Rappel oncogénèse et prédispositions au cancer
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De la prédisposition aux cancers au traitement personnalisé Exemple des inhibiteurs de PARP 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 1 Les prédispositions génétiques aux cancers 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 2 La part de l’inné et de l’acquis : • Inné / Acquis • Génétique constitutionnelle / Génétique somatique – Une anomalie génétique constitutionnelle est présente dans toutes les cellules de l’individu. Elle a pu être héritée d’un des deux parents ; elle peut être le fait d’une néomutation survenue dans les gamètes de l’un des deux parents ou lors des premières divisions cellulaires. – Une anomalie génétique somatique est présente dans certain tissus (tumeur) ; elle peut être constitutionnelle ou acquise. 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 3 Les cancers : maladies génétiques de la cellule • Les cancers sont liés à l’accumulation de mutations génétiques (ou modifications épigénétiques) conférant un avantage sélectif à la cellule via une augmentation de la survie ou une perte de différenciation. • Les mutations dans les systèmes de réparation des altérations de l’ADN confèrent un avantage sélectif indirect du fait du nombre de mutations générées. Garland et al, Science 2007 ; Vogelstein et al, Science, 2013 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 4 Le modèle de Knudson-Comings Pas de prédisposition Mutation 1 : acquise Mutation 2 : acquise Prédisposition Mutation 1 : constitutionnelle 20/05/2015 Mutation 2: acquise Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 5 Les mécanismes de réparation des lésions de l’ADN : BER : Base excision repair HR : Homologous recombination NHEJ : Non-homologous end joining NER :Nucleotide excision repair MMR : Mismatch repair Christopher J. Lord et all ; Nature ; 2012 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 6 5 à 10 % des cancers surviennent sur un terrain de prédisposition héréditaire 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 7 Caractéristiques des cancers héréditaires • Histoire familiale • Age au diagnostic plus précoce • Multifocalité & bilatéralité • Multiplicité des organes atteints 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 8 Les principaux syndromes de prédisposition aux cancers • Rétinoblastome (RB1) • Syndrome seins-ovaires (BRCA1, BRCA2, ...) • Syndrome de Lynch (MSH2, MLH1, PMS2, MSH6) • Polyposes (APC, MUTYH, STK11, SMAD4, ...) • Cancer du pancréas familial (BRCA2, CDKN2A, STK11 et PALB2) • Cancer de l’estomac (CDH1) • Neurofibromatoses (NF1, NF2) • Neoplasie endocrinienne multiple (CDKN2A, RET,...) • CMT (RET) • Rein (VHL) • ... 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 9 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire 89 yrs 89 yrs Leukemia, 65yrs Breast T, 59 yrs 55 yrs Ovarian T, 43 yrs Breast T, 44 yrs Breast T, 48 yrs Prostate T, 59 yrs 30 yrs Breast T, 38 yrs 34 yrs OvarianT, 40 yrs 24 yrs 3 2 Breast T, 31 yrs 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 10 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire : Les gènes BRCA1 et BRCA2 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 11 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire : Risques cumulés de cancers du sein et de l’ovaire chez les femmes prédisposées BRCA1/2 Breast Ovary Antoniou, 2003 Chen, 2007 Antoniou, 2003 Chen, 2007 BRCA1 BRCA2 65% (CI: 44-78%) 57% (CI : 47-66%) 45% (CI : 31-56%) 49% (CI : 40-57%) 39% (CI : 18-54%) 40% (CI : 35-46%) 11% (CI : 2,4-19%) 18% (CI : 13-23%) Antoniou et al, 2003; Chen & Parmigiani, 2007 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 12 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire : Une maladie génétique fréquente • Fréquence des personnes porteuses d’une mutation BRCA1/2 dans la population générale GB (données de mutation) : 1/420 • Fréquence des personnes porteuses d’une mutation BRCA1/2 dans la population Ashkenaze : 1/50 • Fréquence des personnes porteuses de la mutation BRCA2 999del5 dans la population islandaise : 1/166 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 13 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire : Autres gènes prédisposant aux cancers du sein et de l’ovaire Distribution des mutations « délétères » (SNV/indels (PTC, Splice), n = 238) MRE11A 2% BRIP1 2% PMS2 1% CDH1 1% NBN RAD51D 1% 1% MSH6 BARD1 1% 1% 1% RAD50 0% PMS1 2% BRCA1 27% MSH2 2% D’autre gènes que BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire RAD51B 1% XRCC3 MLH3 3% RAD51C 4% CHEK2 6% TP53 7% ATM 7% BRCA2 24% PALB2 8% Castéra et al, EJHG 2014 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 14 De la prédisposition héréditaire au cancer au traitement personnalisé des cancers de l’ovaire Les inhibiteurs de PARP 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 15 Concept de létalité synthétique 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 16 Mécanismes de réparation des lésions de l’ADN BER : Base excision repair HR : Homologous recombination NHEJ : Non-homologous end joining NER :Nucleotide excision repair MMR : Mismatch repair Christopher J. Lord et all ; Nature ; 2012 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 17 Létalité synthétique et inhibiteurs de PARP 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 18 Mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 et Olaparib (PARPinh) 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 19 AMM de l’Olaparib 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 20 Mutations somatiques des gènes BRCA1/2 dans les cancers de l’ovaire Fréquence des mutations constitutionnelles et somatiques de BRCA1/2 dans les cancers de l’ovaire de haut grade • • • Cancer Genome Atlas Research Network study 489 consecutive high grade ovarian carcinoma studied for mRNA expression, microRNA expression, promoter methylation, DNA copy number 316 of these tumours: exome ; 23% germline or somatic BRCA1/2 mutations In addition ~ 10% BRCA1 promoter methylation 75% of BRCA1/2 mutations are germline and thus 25% somatic Hennessy, J Clin Oncol 2010; LevineCancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2011 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 21 Recherche de mutations somatiques dans les gènes BRCA1 et BRCA2 des cancers de l’ovaire : Un nouveau test théranostique le statut muté BRCA guide la chimiothérapie L’arrivée des inhibiteurs de PARP, qui s’adressent à des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé et porteuses d’une mutation BRCA, impose aux cliniciens et oncogénéticiens d’obtenir le statut BRCA en respectant un délai compatible avec leur prise en charge thérapeutique Consultation d’oncogénétique simplifiée à visée théranostique Analyse génétique constitutionnelle et somatique ne rapportant que les mutations délétères validées 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 22 PAOLA-1 PAOLA1: Platine, Avastin and OLAparib in 1st line of advanced high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer STRATIFICATION: • First line treatment outcome at screening as defined below: No Evidence of Disease(*) with complete macroscopic resection at initial debulking surgery No Evidence of Disease/ Complete response (*) with complete macroscopic resection at interval surgery No Evidence of Disease(*) / Complete Response at screening, in patient who had either incomplete resection or no debulking surgery (**) Partial Response • tBRCA status on tumor tissue: yes or no 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 23 Ciblage thérapeutique Augmentation des biomarqueurs Evolution des techniques 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 24 Personnalisation du traitement 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 25 Le séquençage de nouvelle génération Next Generation Sequencing (NGS) 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 26 1977 1953 James Dewey Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins et Rosalind Franklin Frederick Sanger 1989- 2003 1 Tb Séquençage du génome humain (3 milliards de bases nucléotidiques, env. 3 milliards de dollars) 1977 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 2008 2015 27 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 28 Plateforme Sésame NextSeq Read length Run Time Output 2 × 150 bp 29 hours 100-120 Gb Bioinformatique MiSeq Capacités de séquençage : 40 génomes humains/jours Capacités de séquençage : >1 génome humain /24 heures Read Length Run Time Output 2 × 150 bp 20.7-24.0 hours 3.7-4.6 Gb Des délais compatibles avec la prise en charge clinique Extraction ADN Enrichissement 2 jours 3 jours 20/05/2015 1 à 2 jours Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 7 jours 29 Panels théranostiques (Diagnostiques) 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 30 Panels théranostiques (Recherche) Panels de plusieurs centaines de gènes Exomes 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 31 Personnalisation du traitement : Changement de paradigme •Multiplicité des cibles thérapeutiques et des thérapies ciblées •Altérations génétiques communes à différentes tumeurs •Nouvelles technologies de séquençages de plus en plus répandues 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 32 Perspectives • Groupe de réflexion sur les structures de gestion de données à prévoir dans un futur proche (5 à 10 ans) : – Pour 400 000 tumeurs par an en France – Whole genome ou Full exome somatique – Whole transcriptome – Whole genome ou Full exome constitutionnel 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 33 Mais il restera à interpréter les résultats... 20/05/2015 Centre François Baclesse - U1079 - Plateforme SéSAME 34
