Atteinte cardiaque - Service d`immunologie et allergie
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Syndrome de Churg-Strauss Camillo Ribi Médecin hospitalier Service d’immunologie et allergie 11/10/2012 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Historique Définition: Syndrome caractérisé par vasculite nécrosante des petits vaisseaux touchant le poumon et d’autres organes, des granulomes vasculaires ou extra-vasculaires, une éosinophilie périphérique et tissulaire chez des individus souffrant d’asthme et de rhinosinusite chronique Description princeps en 1951 par deux pathologues américains Jacob Churg Lotte Strauss après revue de 10 cas d’autopsie classés périartérite noueuse dont avec atteinte cardiaque: 7/10 Infiltration du myocarde par éosinophiles 6/10 granulomes (épicarde > myocarde) 4/10 vasculite active artères coronariennes 2011: nouvelle nomenclature : eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Critères de classification CRITÈRES DE L’AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY (1990) Chez un sujet atteint de vasculite, la présence de 4 des 6 critères suivants permet le classement comme syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 99,7%. • Asthme • Eosinophilie sanguine > 10% • Mono- ou polyneuropathie • Infiltrats pulmonaires labiles • Douleur ou opacité sinusienne • Présence d’éosinophiles extravasculaires à la biopsie n.b. il s’agit de critères de classification et non de diagnostique Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Epidémiologie PRÉDILECTION 15-70 ans (moyenne 48 ans) hommes = femmes INCIDENCE ESTIMÉE ~1-2 cas/million/année population générale Chez asthmatiques traités: ~ 60 cas/million Incidence en augmentation ? PRÉVALENCE ESTIMÉE ~7-13:100’000 habitants n.b. maladie de Wegener 5 x plus fréquente Pronostic Traitement Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Evolution naturelle de la maladie INFLAMMATION DES VOIES RESPIRATOIRES Asthme persistant modéré à sévère Rhinosinusite chronique PHASE PREVASCULITIQUE Eosinophilie tissulaire et périphérique Infiltrats pulmonaires et manifestations cutanées PHASE VASCULITIQUE Symptômes généraux Atteinte d’organes Traitement Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Caractéristiques cliniques Pagnoux C et al. Curr Opin Rheumatol 2007;19:25-32 Traitement Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Caractéristiques cliniques Pagnoux C et al. Curr Opin Rheumatol 2007;19:25-32 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Caractéristiques biologiques Pagnoux C et al. Curr Opin Rheumatol 2007;19:25-32 Traitement Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Rendement biopsies Ribi C et al. Arthritis Rheum 2008:58:586-94 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Diagnostic différentiel MALADIES AVEC INFILTRATS PULMONAIRES ET EOSINOPHILIE • Asthme persistant sévère, en particulier sensible à l’aspirine • Pneumonie chronique à éosinophiles (Carrington) • Infections bactériennes, fongiques, mycobactériennes, parasitaires • Réactions médicamenteuses • Aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) • Syndrome hypereosinophilique • Maladie de Wegener et autres vasculites • Pneumonie aiguë à éosinophiles • Néoplasies • Histiocytose X Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Diagnostic différentiel entre vasculites Organe atteint Bronches (asthme) ORL (sinus) Parenchyme pulmonaire Nerf périphérique (mononévrite) Tube digestif Cœur Rein (Glomérulonéphrite) Rein (HTA) Œil Articulations Manifestatons biologiques p-ANCA c-ANCA Hyperéosinophilie Churg-Strauss ++++ ++ +++ +++ +++ ++ + +/+ ++ Wegener +++ +++ + +/+ +++ + ++ ++ Micro-PAN + ++ ++ ++ + ++++ ++ ++ ++ PAN ++++ +++ + +++ + ++ ++ +/++++ + ++++ +/- +++ + - +/+/- Adapté de Lhote F ,et al. dans Guillevin L, Traité des Maladies Systémiques 2008 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Atteinte cutanée (>50%) Fréquente (>50%) Polymorphe Bon rendement biopsique Purpura palpable Kawakami T et al. Arch Dermatol 2005:141:873-838 Ulcère au coude Up-to-date Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Atteinte cardiaque (30%) Facteur de mauvais pronostic: 1ère cause de mortalité spécifique Cause de morbidité importante Prédilection: péricarde > myocarde > endocarde Agard C et al. Semin Arthritis Rheum 2007;36:386-391 Histologiquement: -Inflitrat inflammatoire interstitiel à éosinophiles -Lésions ischémiques sur vasculite coronarienne -Granulomes dans l’épicarde N.b. mauvais rendement des biopsies endomyocardiques Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Atteinte du myocarde Histologie montrant infiltrat éosinophilique et nécroses myocytaires Baccouche H et al. Circulation 2008;1117:1745-1749 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Présentation clinique Manifestations cliniques: -Péricardite -Insuffisance cardiaque -Infarctus de myocarde cliniquement symptomatique (rare) Moyens d’investigations: ECG Troubles diffus de la répolarisation fréquents Echocardiographie Hypocinésie segmentaire ou diffuse Baisse de la FE Dilatation VG Coronarographie Anomalies artériographiques rares (atteinte de vaisseaux de petit calibre) Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement IRM cardiaque Baccouche H et al. Circulation 2008;1117:1745-1749 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Images tardives après gadolinium IRM cardiaque: Réhaussement pathologique après gadolinium paroi du ventricule gauche cas d’un jeune homme de 20 ans Traitement Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Nécroses myocardiques Corrélation entre IRM et autopsie: Zones de réhaussement pathologique et zone d’infiltrat éosinophilique avec nécrose hémorragique correspondent Baccouche H et al. Circulation 2008;1117:1745-1749 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Place de l’IRM dans le suivi Réhaussement après Gadolinium dans la reconstruction IRM à 17 segments recommandé par l’American Heart Association/American College of Cardiology Baccouche H et al. Circulation 2008;1117:1745-1749 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Facteurs déclenchants rapportés Cas rapportés en association avec: • Inhalation des poussières • Infections bactériennes et parasitaires • Vaccinations • Médicaments – anti-leucotriènes – autres traitements à visée d’épargne stéroïdienne – macrolides – omalizumab (anti-IgE) Traitement Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Anti-leukotriènes et Churg-Strauss > 100 cas de SCS sur dernière décennie en association avec antileukotriènes - cas rapportés dans la littérature - cas recensés par systèmes de surveillance post-marketing Implication des 3 types de leukotriènes commercialisés - montelukast - zafirlukast - pranlukast Les opinions divergent: - phase vasculitique déclenchée par anti-leukotriènes - phase vasculitique sur réduction des corticostéroïdes systémiques ? Peu d’études sur le sujet et conclusion divergentes: Hauser T, et al. Thorax 2008;63:677-82: utilisation accrue de tout traitements anti-asthmatique avant le développement du SCS: Bibby S, et al.Thorax 2011; 65:132–138: le recours au ALT avant SCS n’apparait pas associé à une réduction des corticostéroïdes Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Anti-leukotriènes et Churg-Strauss Hauser T, et al. Thorax 2008;63:677-82 Traitement Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Modèle pathogénique syndrome de Churg-Strauss Antigens Ly B = APC ? Adapté de Vaglio A, et al. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:24-30. Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement L’éosinophile dans le Sy de Churg-Strauss IL-5 = essentielle pour la Concentration d’IL-5 dans sérum et LBA corrèle avec activité SCS - maturation - activation et - survie Libération d’enzyme cytotoxiques - major basic protein - eosinophilic cationic protein - eosinophil-derived neurotoxin - eosinophil peroxidase -> Destruction tissulaire -> Stress oxidatif (peroxidase) -> Effets prothrombotiques (?) Implication d’autres cytokines de profil Th2 dans activation des éosinophiles Activation des éosinophiles lors Eotaxin-3 (CCL26) de poussées de SCS CCL17 (expression d’antigènes de surface CD25 and CD69 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Types de vaisseaux touchés Jennette JC et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-92 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Vasculite nécrosante Artère de petit calibre nécrose fibrinoïde Up-to-date éosinophiles en abondance infiltrat histiocytaire Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement ANCA et lésions de l’endothélium Xiao H et al. Am J Pathol 2007:170:52-64 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles Auto-anticorps dirigés contre contenu des granules cytoplasmiques de neutrophile neutrophiles et monocytes 2 méthodes de détection: 1) Immunofluorescence indirecte Incubation du sérum du patient sur plaques avec neutrophiles fixés à l’éthanol et au formol Marquage des anticorps liés par antisérum fluorescent Lecture sous le microscope Indication en titre de dilution 2) Immunochemiluminescence / ELISA avec antigènes - protéinase 3 (PR3) et - myélopéroxidase (MPO) Pattern typique dans le Churg-Strauss: - P-ANCA >> c-ANCA/atypique - spécificité MPO >> PR-3/autre sérum patient Anti-IgG marqués Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement ANCA et manifestations cliniques Sinico RA et al. Arthritis Rheum 2005;52:2926-2935 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement ANCA et manifestations cliniques Sablé-Fourtassou R et al. Ann Intern Med 2005;143:632-638 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement ANCA et manifestations cliniques Sinico et al. Sablé-Fourtassou et al. ANCA + ANCA + •Atteinte rénale •Atteinte rénale •Mononévrite multiplex •Neuropathie périphérique •Purpura •Vasculite à la biopsie •Hémorragie pulmonaire ANCA – ANCA – •Atteinte cardiaque •Atteinte cardiaque •Atteinte pulmonaire •Fièvre = 2 sous-types de Churg-Strauss avec pathomécanismes distincts ? Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Five factor score (FFS) 5 éléments prédictifs de mauvais pronostic vital établis sur la base d’une analyse de 342 patients avec PAN, MPA et Churg-Strauss: – protéinurie > 1g – créatinine sérique > 140 μmol – atteinte myocarde – atteinte du tube digestif – atteinte du système nerveux central Guillevin L et al. Medicine 1996;75:17-28 FFS > 0 = indication à immunosuppresseur (~ 50%) Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Pronostic Corticostéroïdes ont nettement amélioré le pronostic vital Etude prospective de 72 patients avec FFS=0 traités par Prednisone seule: Ribi C et al. Arthritis Rheum 2008:58:586-94 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Pronostic Rechutes fréquentes, surtout en fin de première année (sevrage stéroïdes) Recours aux immunosuppesseurs chez 35% Evènements: echecs et rechutes Ribi C et al. Arthritis Rheum 2008:58:586-94 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Traitement Corticostéroïdes systémiques pilier du traitement - Methylprednisolone 15mg/kg/jour x 3 jours si maladie sévère - Prednisone 1mg/kg/jour initialement mais: -majorité des patients sous CS au long cours pour contrôler asthme/sinusite -effets secondaires importants Immunosuppresseurs à visée d’épargne stéroïdienne (et réduction rechutes) - Azathioprine en évaluation dans la phase de mise en rémission - Methotrexate semble moins efficace dans la prévention de rechutes Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Traitement groupe mauvais pronostic (FFS>0) Induction de rémission - Methylprednisolone pulsée – Prednisone et - Immunosuppresseur* *Cyclophosphamide le mieux étudié Pulses i/v toutes les 2 semaines x 1 mois puis toutes les 3 semaines Moins toxique que cyclophosphamide p/os Maintien en rémission - switch cyclophosphamide – azathioprine ou MMF à 3-6 mois n.b. dans les autres vasculites à ANCA, le mycophenolate comparé à l’azathioprine s’est avéré moins efficace dans la réduction du taux de rechutes (non étudié dans le SCS) . [IMPROVE] Hiemstra TF et al. JAMA 2010;304:2381-8 Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Alternatives thérapeutiques Traitement initial: - mycophénolate mofétil - plasmaphérèses Cas réfractaires: - IVIg 2g/kg/mois - rituximab (anti-CD20) moins toxique que CYC en cas d’hémorragie alvéolaire, insuffisance rénale sévère contre-indication CYC/MMF (p.ex grossesse) devrait être efficace si ANCA +, impact sur hypereosinophilie ? Etudes RAVE et RITUXVAS ont exclu SCS CAVE: 2 cas de bronchospasme sévère à l’administration Bouldouyre MA et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:606. - interferon-α efficace à fortes doses, effet suspenseur, mal toléré - hydroxyurée cas décrit d’efficacité (épargne stéroïdienne) Introduction Caractéristiques Atteinte cardiaque Pathophysiologie Pronostic Traitement Mepolizumab (en cours d’évaluation) Anticorps monoclonal humanisé contre l’IL-5 Etude ouverte chez 10 patients avec SCS réfractaire ou en rechute 9 perfusions de mepolizumab (750 mg x mois) et corticostéroïdes, suivi de traitement de maintien en rémission de methotrexate (suivi moyen 10 mois) Résultats: - 8 patients en rémission (BVAS = 0) et sous Prednisone < 7.5 mg/j. - 5 rechutes après arrêt du traitement et passage au methotrexate Moosig F, et al. Ann Intern Med 2011;155:341. Etude ouverte chez 7 patients avec SCS sous corticostéroïdes 4 perfusions mensuelles de mepolizumab Résultats: - à 3 mois: diminution des corticostéroïdes de 60% - à 20 semaines de l’arrêt du traitement: recrudescence de l’éosinophilie et de l’asthme. nécessitant reprise des corticostéroïdes au doses habituelles Kim S, et al. JACI 2010; 125:1336. Etude randomisée projetée Points clés Vasculite rare, pouvant toucher des patients de tout âge Pratiquement exclusivement chez asthmatiques Phase pré-vasculitique caractérisée par hyperéosinophilie et infiltrats Taux d’éosinophiles sanguins peut être normal si déjà sous corticostéroïdes Négativité des ANCA n’exclut pas la maladie (absents dans moitié des cas) Deux phénotypes distincts selon présence/absence d’ANCA Atteinte cardiaque spécifique, surtout si ANCA négatifs (-> troponine) IRM cardiaque outil diagnostique prometteur Facteurs de mauvais pronostic: - Atteinte cardiaque (myosite et vasculite) - Atteinte rénale (glomérulonéphrite) - Atteinte digestive (vasculite intestinale) - Atteinte du SNC Un ou plusieurs de ces facteurs: corticostéroïdes plus immunosuppresseur
