Resynchronisation cardiaque Dossier – Resynchronisation cardiaque mt cardio 2008 ; 4 (1) : 6-16 Resynchronisation cardiaque : les grands essais Xavier Waintraub , Karim Chachoua, Antoine Lepillier, Akli Otmani, Thomas Lavergne, Jean-Yves Le Heuzey Service de cardiologie A et rythmologie, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40 rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15 <[email protected]> Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Résumé. Nous avons décrit au travers des principaux essais cliniques randomisés publiés sur la resynchronisation cardiaque le profil clinique des patients inclus dans ces études. Ces grandes études ont permis d’affirmer le bénéfice de la resynchronisation cardiaque chez les patients insuffisants cardiaques avec une fraction d’éjection du ventricule gauche inférieure à 35 %, en classe III-IV de la NYHA malgré un traitement médical optimal en présence de critères électriques d’asynchronisme (QRS ≥ 120 ms). Ce sont sur ces résultats que reposent les récentes recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, sur les indications de la stimulation cardiaque définitive et de la resynchronisation cardiaque. Les premières études ont permis de montrer le bénéfice de la resynchronisation cardiaque sur des critères fonctionnels : seuil anaérobie à l’épreuve d’effort, pic de VO2max, test de marche de 6 minutes et la classe de la NYHA. Ce sont les études MUSTIC, MIRACLE, PATH CHF I et II. Les études référencées ont établi une diminution des hospitalisations toutes causes ou liées à l’insuffisance cardiaque, puis avec COMPANION et CARE HF, un bénéfice en termes de mortalité. De ces résultats, un grand nombre de questions reste sans réponse : la place du défibrillateur automatique implantable associé à la resynchronisation cardiaque, la resynchronisation cardiaque des patients insuffisants cardiaques à QRS fins, et la prise en charge optimale des patients candidats à une resynchronisation cardiaque en fibrillation atriale. Mots clés : resynchronisation cardiaque, défibrillateur automatique implantable, insuffisance cardiaque Abstract. Cardiac resynchronization therapy: main trials. We reviewed the major randomized clinical trials on cardiac resynchronization therapy (CRT) and describe patient profiles included in those CRT trials. These studies demonstrated the benefits of CRT for patients with systolic heart failure, left ventricular ejection fraction lower than 35%, NYHA class III-IV in spite of optimal medical therapy and QRS ≥ 120 ms. The European Society of Cardiology established guidelines on pacing and resynchronization therapy based on the results of major clinical trials (MUSTIC, MIRACLE and PATH CHF I and II). The clinical improvement with CRT was demonstrated by trials evaluating the anaerobic threshold and peak oxygen consumption during stress tests, 6 min walk test and NYHA functional class. More recently trials found a reduction in the hospitalization rate from all causes and heart failure worsening, and the latest studies COMPANION and CARE HF pointed out improvement in mortality. Despite these well-performed clinical trials, some unanswered questions remain: should we use implantable cardioverter defibrillators with CRT devices? Do patients with narrow QRS benefit from CRT? Should we ablate and pace all the patients despite atrial fibrillation? Key words: cardiac synchronization, implantable cardioverter defibrillation, heart failure L Tirés à part : X. Waintraub 6 mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 vers la littérature. Les résultats des études de prévalence des indications de RC (fraction d’éjection du ventricule gauche [FEVG] ≤ 35 %, QRS ≥ 120 ms, rythme sinusal, classe III ou IV de la NYHA en dépit d’un traitement médical optimal), parmi les patients hospitalisés pour une insuffisance cardiaque, varient qu’il s’agisse de la prise en charge dans un service de médecine non spécialisée, de 1 % pour McAlister et al. [1] à 5,6 % pour Garcia-Pinilla et al. [2], ou qu’il s’agisse du suivi en consultation spécialisée avec des chiffres de l’ordre de 17 %. C’est en 1994 qu’apparaissent les premiers arguments en faveur de la RC avec le premier cas rapporté d’im- doi: 10.1684/mtc.2008.0128 mtc a fin des années 1990 a vu apparaître une alternative prometteuse au traitement médical de l’insuffisance cardiaque systolique symptomatique réfractaire. L’implantation de stimulateurs cardiaques à visée hémodynamique, en permettant une amélioration clinique et une stabilisation de l’insuffisance cardiaque, a renouvelé l’arsenal thérapeutique du cardiologue. La resynchronisation cardiaque (RC) a su convaincre de son intérêt en moins de 10 « grands essais » cliniques randomisés, et ce en l’espace de quinze ans. La proportion de patients insuffisants cardiaques susceptibles de bénéficier d’une RC reste mal définie à tra- Resynchronisation cardiaque Nombre de patients cumulés 4 500 CARE HF 4 000 COMPANION 3 500 PATH CHF 3 000 MIRACLE ICD 2 500 CONTAK CD 2 000 MIRACLE 1 500 MUSTIC AF 1 000 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 500 MUSTIC SR PATH CHF 0 2005 1999 Figure 1. Evolution du nombre de patients inclus dans les études au cours de du temps (d’après Abraham, 2006). plantation d’un stimulateur cardiaque à visée de resynchronisation. L’objectif était d’obtenir une amélioration hémodynamique en associant une meilleure activation mécanique par la resynchronisation de la dépolarisation électrique des ventricules droit et gauche. Depuis cette première expérience, les mécanismes à l’origine du bénéfice de la RC ont été précisés expérimentalement et cliniquement. On explique l’effet favorable hémodynamique de la RC par la conjonction de plusieurs facteurs : – resynchronisation auriculo-ventriculaire se traduisant par une augmentation du temps de remplissage diastolique du ventricule gauche, et une réduction du volume de l’insuffisance mitrale ; – resynchronisation inter- et intraventriculaire se traduisant par une diminution de la dyskinésie septale, et donc une amélioration du volume d’éjection systolique du ventricule gauche (objectivée par dP/dt) et une diminution du volume télésystolique du ventricule gauche ; – remodelage inverse (réduction des dimensions cavitaires et amélioration de la FEVG). Les grands essais cliniques randomisés publiés entre 1999 et 2005 (figure 1), de PATH CHF à CARE HF, ont Liste des abréviations BNP : peptide natriurétique de type B DAI : défibrillateur automatique implantable DAV : délai auriculo-ventriculaire DTDVG : diamètre télédiastolique ventriculaire gauche FA : fibrillation auriculaire FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche NYHA : New York Heart Association RC : resynchronisation cardiaque précisé les avantages attendus après l’implantation des patients (tableau 1) : – statut fonctionnel : qualité de vie, test de marche de 6 minutes, VO2max ; – ralentissement de la progression de l’insuffisance cardiaque : FEVG, dilatation du ventricule gauche, réduction de l’insuffisance mitrale, réduction de l’activation du système nerveux sympathique (taux circulant de catécholamines, BNP, variabilité sinusale) ; – morbi-mortalité : hospitalisation, mortalité globale et cardiovasculaire. Au fil des grands essais, la démonstration des bénéfices fonctionnels de la CRT s’est affirmée, ouvrant la voie aux études de morbi-mortalité. Dans le même temps, l’avèneTableau 1. Bénéfices démontrés de la resynchronisation cardiaque, résultats des grands essais cliniques Critère évalué Evaluation fonctionnelle - Amélioration de la classe fonctionnelle de la NYHA (% amélioration d’une classe) - Score de qualité de vie - Test de marche de 6 minutes (m) - Pic de consommation d’oxygène (mL/kg/min) Evaluation de la progression de l’insuffisance cardiaque - Fraction d’éjection du ventricule gauche (%) - Volume télésystolique du ventricule gauche (mL/m2) - Diamètre télédiastolique du ventricule gauche (mm/m2) Evaluation de la progression de l’insuffisance cardiaque - Réduction du risque relatif d’hospitalisation/mortalité lié à l’insuffisance cardiaque (%) - Réduction du risque relatif d’hospitalisation/mortalité d’origine cardiovasculaire (%) mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 Valeur de la réponse 62 à 85 - 18 à - 24 25 à 46 0,8 à 2 3à7 - 3 à -7 -3à-6 40 à 52 36 7 Resynchronisation cardiaque Resynchronisation cardiaque : les grands essais ment du défibrillateur automatique implantable (DAI) dans les essais de prévention secondaire des arythmies ventriculaires sévères, puis en prévention primaire de la mort subite au sein de populations d’insuffisants cardiaques a rapproché ces deux thérapies dans plusieurs essais cliniques [3]. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Bénéfice fonctionnel de la resynchronisation cardiaque dans les grands essais randomisés Multisite Stimulation In Cardiomyopathy Study (MUSTIC) MUSTIC [4] est le premier essai clinique évaluant à long terme l’efficacité d’une stimulation multisite à visée de RC (tableaux 2 et 3). L’étude s’est déroulée dans 15 centres européens à l’initiative de rythmologues français, l’inclusion des patients ayant débuté dès 1998 pour s’achever 1 an après. L’essai s’est déroulé en simple aveugle, randomisé, en cross-over où chaque patient était son propre témoin. Les stimulateurs étaient mis en place par voie endocavitaire avec 92 % de succès de positionnement de la sonde gauche, les sites préférentiels étaient les veines latérales (80 % des sondes) ou postérieures (figure 2). Les investigateurs s’assuraient de la stabilité clinique des patients pendant un 1 mois après l’inclusion, puis procédaient à l’implantation, suivie 2 semaines après par la randomisation. Cette dernière répartissait séquentiellement les patients en 2 groupes (stimulation biventriculaire ou absence de stimulation) sur 2 périodes de 3 mois. Les patients inclus (n = 67) présentaient : une insuffisance cardiaque en stade III de la NYHA, une FEVG ≤ 35 %, un diamètre télédiastolique du ventricule gauche ≥ 60 mm, un QRS > 150 ms, un rythme sinu- Tableau 2. Principaux essais de resynchronisation cardiaque, critères d’inclusions (d’après les recommandations de l’ESC 2007). Etudes MUSTIC SR MIRACLE MUSTIC AF PATH CHF MIRACLE ICD CONTAK CD COMPANION CARE HF Nombre de patients Classe NYHA FEVG (%) DTDVG (mm) Rythme sinusal ou FA Durée du QRS (ms) 58 453 43 41 369 227 1520 814 III III, IV III III, IV III, IV II, IV III, IV III, IV ≤ 35 ≤ 35 ≤ 35 ≤ 35 ≤ 35 ≤ 35 ≤ 35 ≤ 35 ≥ 60 ≥ 55 ≥ 60 NC ≥ 55 NC NC ≥ 30 (indexé au poids) RS RS FA RS RS RS RS RS ≥ 150 ≥ 130 ≥ 200 ≥ 120 ≥ 130 ≥ 120 ≥ 120 ≥ 120 Défibrillateur automatique implantable Non Non Non Non Oui Oui Oui/Non Non FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; DTDVG : diamètre télédiastolique du ventricule gauche ; RS : rythme sinusal ; FA : fibrillation auriculaire ; NC : données non connues. Tableau 3. Principaux essais cliniques de resynchronisation cardiaque, dessin et résultats (d’après les recommandations de l’ESC 2007). Etude MUSTIC SR Critère de jugement T6MM, QoL, VO2max, Hospit. MIRACLE MUSTIC AF NYHA, QoL, VO2max T6MM, QoL, VO2max, Hospit. PATH CHF T6MM, VO2max. MIRACLE ICD CONTAK CD T6MM, QoL, Hospit. Mortalité+Hospit IVG+arythmie Ventriculaire, VO2max, T6MM, NYHA, QoL, DTDVG+FEVG 1. Mortalité de toutes causes + Hospit. 2. Mortalité de toutes causes 1. Mortalité de toutes causes + Hospit. pour un événement cardiaque majeur 2. Mortalité de toutes causes COMPANION CARE HF Dessin de l’étude Simple aveugle, contrôlée, cross-over sur 6 mois Double aveugle, contrôlée, sur 6 mois Simple aveugle, contrôlée, cross-over sur 6 mois Simple aveugle, contrôlée, cross-over sur 12 mois Double aveugle, DAI vs DAI + RC 6 mois Double aveugle, DAI vs DAI +RC 6 mois Résultats principaux RC améliore : T6MM, QoL, VO2max, réduit les hospitalisations RC améliore : T6MM, NYHA, VO2max RC améliore tous les critères, réduit les Hospit. RC améliore : T6MM, VO2max Double aveugle, contrôlée, traitement médical, RC, DAI + RC, sur 15 mois Double aveugle, contrôlée, traitement médical, RC, DAI+RC, sur 15 mois DAI+RC et RC réduisent 1 DAI+RC réduit 2 RC réduit 1 et 2 RC améliore tous les critères, pas le DAI RC améliore : T6MM, VO2max ; réduit DTDVG et augmente la FEVG T6MM : test de marche de 6 minutes ; QoL : qualité de vie ; Hospit. : hospitalisations ; NYHA : classe fonctionnelle de la NYHA ; RC : resynchronisation cardiaque ; DAI : défibrillateur automatique implantable. 8 mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. C B D Resynchronisation cardiaque A Figure 2. Positionnement des sondes ventriculaires gauches. A) Sonde gauche dans une veine latérale, cliché de face. B) Même patient cliché en oblique antérieur gauche (OAG) 40 °. C) Sonde gauche dans une veine postéro-latérale, cliché de face. D) Même patient en OAG 40 °. sal, et étaient sous traitement médical optimal (le début de l’inclusion correspondait aux premières études de validation des bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque). MUSTIC est le premier essai à avoir établi l’amélioration fonctionnelle obtenue par la stimulation biventriculaire chez l’insuffisant cardiaque avec un recul de 6 mois. Les critères restaient des critères cliniques d’amélioration fonctionnelle reposant sur : le test de marche de 6 minutes, le score de qualité de vie du Minnesota, les résultats de l’épreuve d’effort (VO2max, seuil anaérobie), stade NYHA et l’ECG 12 dérivations. Au décours de la période de stimulation biventriculaire, on constatait une amélioration, statistiquement significative, du test de marche de 23 %, de la qualité de vie de 32 %, de la VO2max de 8 %. Le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque diminuait de moitié après initiation de la stimulation, mais l’étude n’était pas statistiquement assez puissante pour démontrer un bénéfice sur ce critère secondaire. La préférence des patients allait pour 85 % d’entre eux vers la période de stimulation, pour 4 % vers la période de non stimulation, et 10 % étaient sans opinion. Pacing Therapies in Congestive Heart Failure (PATH CHF) PATH CHF [5] est chronologiquement le premier essai randomisé initié sur la RC. L’inclusion a débuté en 1995 pour finir 3 ans après avec un effectif de 42 patients. L’objectif était d’évaluer l’apport à long terme d’une optimisation hémodynamique de la RC effectuée à l’implantation des stimulateurs. Les patients inclus étaient tous porteurs d’une cardiopathie dilatée (d’origine ischémique pour 29 % et cardiomyopathie idiopathique pour 71 %), en stade III ou IV de la NYHA depuis au moins 6 mois en dépit d’un traitement médical optimal (diurétiques de l’anse, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, vasodilatateurs, dérivés nitrés, mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 9 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Resynchronisation cardiaque Resynchronisation cardiaque : les grands essais bêtabloquants, digitaliques), en rythme sinusal (≥ 55 bpm) avec un QRS large (≥ 150 ms) et un PR ≥ 150 ms. La valeur de la FEVG ne faisait pas partie des critères d’inclusion, mais sa valeur moyenne dans la population était de 21 ± 7 %. Il s’agissait d’une étude multicentrique, européenne, randomisée en simple aveugle avec activation de la stimulation en cross-over. Les patients étaient dans un premier temps appareillés de 2 stimulateurs double chambre : un premier stimulateur endocardique stimulant les cavités droites (oreillette droite et apex du ventricule droit), un deuxième relié à une sonde endocardique auriculaire droite et à une sonde épicardique ventriculaire gauche mise en place par mini-thoracotomie. L’évaluation hémodynamique était pratiquée avant l’implantation de manière à déterminer le site optimal d’implantation de la sonde ventriculaire gauche, ainsi que le réglage du délai auriculo-ventriculaire (DAV). Ensuite, avait lieu la randomisation en 1 pour 1 entre stimulation uni- et biventriculaire. Le protocole de traitement en cross-over se déroulait de la façon suivante : une première période de stimulation uni- ou biventriculaire de 4 semaines, 4 semaines sans stimulation, puis une deuxième période de 4 semaines de stimulation en inversant uni- et biventriculaire. Au terme de cette dernière période, le type de stimulation était laissé à l’appréciation du clinicien pour la fin du suivi en fonction de la meilleure amélioration constatée. Les résultats ne montraient pas de différence entre la réponse aiguë et chronique que les patients soient stimulés en uni- ou en biventriculaire. Le mode de stimulation optimal après l’étude hémodynamique était ventriculaire droit pour 4 patients, et ventriculaire gauche pour 36 patients. Au décours des 4 premières semaines de stimulation, les investigateurs notaient une amélioration de tous les critères d’évaluation fonctionnels (test de marche de 6 minutes, pic de VO2max, seuil anaérobie, qualité de vie, classe NYHA), amélioration qui régressait au terme de la période de non stimulation. Les bénéfices observés à 12 mois étaient comparables à ceux des 3 premiers mois. A un an, la VO2max augmentait de 12,6 à 15,6 mL/kg/min, le seuil anaérobie de 9,9 à 11,4 mL/kg/min, la distance du test de marche de 357 à 466 m, et le score de qualité de vie diminuait de 48,6 à 20. Vingt-et-un patients des 29 suivis jusqu’à 12 mois étaient passés du stade III ou IV de la NYHA au stade I ou II, et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont diminué de 72 à 31 % dans l’année précédant l’implantation. Les auteurs concluaient à une équivalence de la stimulation uni- et biventriculaire, optimisée par l’étude hémodynamique, quant à l’amélioration fonctionnelle des patients. Il faut souligner le faible effectif de l’étude et l’absence de puissance statistique nécessaire pour monter une différence entre les deux modes de stimulation. Ce premier PATH CHF a ouvert la voix à PATH CHF II. L’essai incluait des patients en stades II à IV de la NYHA, porteurs de cardiopathie dilatée, une FEVG ≤ 30 %, une 10 VO2max < 18 mL/kg/min, en rythme sinusal, sous traitement médical optimal, avec 50 % de patients à QRS « larges » (> 150 ms) et 50 % à QRS « fins » (120 à 150 ms). L’étude était randomisée selon le même schéma en cross-over alternant 3 mois de stimulation univentriculaire gauche avec 3 mois de non-stimulation. Là encore, les patients avaient une évaluation hémodynamique initiale permettant de définir le meilleur site de stimulation gauche ou droit en cas de bloc de branche droit, ainsi que le DAV. Quatre-vingt-neufs patients ont été suivis sur 6 mois, sur des critères cliniques (test de marche de 6 minutes, pic de VO2max, seuil anaérobie, qualité de vie sur le questionnaire du Minnesota de l’insuffisance cardiaque, classe NYHA) et divisés pour l’analyse en deux groupes de QRS « larges » ou « fins ». A l’implantation, le meilleur site de stimulation gauche se trouvait être une veine latérale ou postérieure, le meilleur DAV était de 119 ± 32 ms. Dans cet essai, les patients candidats à un DAI n’étaient pas exclus, on dénombrait 34 DAI pour 52 systèmes de resynchronisation. Malheureusement, 69 patients n’ont pas achevé le suivi du protocole, seuls 35 patients ont mené à terme les évaluations. Les résultats sont une amélioration de la VO2max de 1,37 mL/kg/min, du seuil anaérobie de 0,87 mL/kg/min, du test de marche de 26 m, du score de qualité de vie de 4,7 points et de la classe NYHA de 0,25 en moyenne lors de la période de stimulation. Les bénéfices sont plus marqués dans le groupe QRS « larges » avec respectivement + 2,42 mL/kg/min pour la VO2max, + 1,55 mL/kg/min pour le seuil anaérobie, + 47 m pour le test de marche et - 8,1 points pour le score de qualité de vie. Les investigateurs ne constataient aucune de ces améliorations fonctionnelles pour le groupe QRS « fins ». L’apport de PATH CHF II est d’avoir établi pour la première fois l’importance de la durée du QRS pour prédire la réponse à la RC. The Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE) MIRACLE [6] est le seul essai nord-américain, randomisé en double aveugle, d’évaluation de la RC chez l’insuffisant cardiaque à n’avoir utilisé que des stimulateurs biventriculaires sans DAI. Cette étude regroupait le plus important effectif de patients dans une étude de RC jusqu’à CARE HF. L’inclusion des patients entre novembre 1998 et décembre 2000 en a retenu 571, répartis sur 45 centres, sur les critères suivants : stade NYHA III-IV, FEVG ≤ 35 %, diamètre télédiastolique du ventricule gauche ≥ 55 mm, QRS ≥ 130 ms, test de marche de 6 minutes ≤ 450 m, traitement médical optimal, patient stable depuis 1 mois. Quarante-sept patients étaient exclus, dont 43 suite à un échec de mise en place endocavitaire de la sonde gauche, 2 devant une indication à la stimulation cardia- mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Gain en morbi-mortalité de la resynchronisation cardiaque dans les grands essais Comparaison of medical therapy, Pacing, and Defibrillation on Heart Failure Study (COMPANION) COMPANION [7] est le seul et unique essai nordaméricain statistiquement assez puissant pour mesurer l’impact de la RC sur la mortalité et les hospitalisations, mais pas assez puissant pour comparer la RC seule ou associée à un DAI. La population intéressée se définissait par un stade NYHA III-IV, une cardiopathie dilatée d’origine ischémique ou idiopathique, une FEVG ≤ 35 %, un QRS ≥ 120 ms, un PR > 150 ms, un rythme sinusal, une absence d’indication à une stimulation cardiaque définitive ou à un DAI, et une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédents. La population de COMPANION incluait 1 520 patients inclus entre janvier 2000 et novembre 2002. En décembre 2002, le comité de surveillance a décidé d’interrompre l’essai après avoir atteint les objectifs définis par le protocole. Le design de cette étude mettait en parallèle 3 bras : traitement médical optimal (n = 308), traitement médical optimal et RC (n = 617), traitement médical optimal et RC avec DAI (n = 595). La randomisation se faisait sur un mode 1/2/2. L’implantation des prothèses et des sondes par voie endocavitaire était optimale pour 87 % des systèmes de RC, et 91 % des DAI avec RC. Les auteurs déploraient 5 décès compliquant la procédure dans le groupe RC et 3 dans le groupe DAI. Le critère de jugement principal était un critère composite associant décès et hospitalisations toutes causes. Soixante-huit pour cent des patients du groupe témoin répondaient à ce critère à 1 an, 56 % dans le groupe RC et dans le groupe DAI. La réduction des événements correspondant au critère majeur était de 20 % avec les systèmes implantés RC et DAI par rapport au groupe témoin. Les critères secondaires de jugement montraient les résultats suivants à 1 an : – toutes causes de mortalité, réduction de 36 % dans le groupe avec DAI (p < 0,003) et 24 % dans le groupe RC (p = 0,06) par rapport au traitement médical seul ; – hospitalisation pour poussée d’insuffisance cardiaque : 60 % des patients témoins, avec une réduction de 25 % (p = 0,002) dans le groupe RC, et de 28 % dans le groupe avec DAI (p < 0,001) ; – décès par insuffisance cardiaque : 45 % dans le groupe traitement médical seul, risque réduit de 34 % (p = 0,002) dans le groupe RC et de 40 % dans le groupe avec DAI. L’étude des courbes de survie a mis en évidence une différence dès le premier mois entre le groupe traitement médical et défibrillateur, alors qu’il faut attendre 6 mois pour observer une divergence des courbes entre RC et traitement médical. Ceci a été expliqué par l’existence d’une protection immédiate conférée par le DAI, alors qu’il fallait attendre 6 mois pour voir apparaître l’effet de la RC. Les données de sous-études de COMPANION [8] estiment le taux de thérapies appropriées délivrées par le DAI au cours du suivi à 15 % des patients, il faut traiter 25 patients pour éviter une mort subite. Si on raisonne sur le critère primaire de COMPANION, il faut alors traiter 9 patients pour prévenir un événement que ce soit dans le groupe DAI et RC ou RC seul. The Cardiac Resynchronization Heart failure Study (CARE HF) CARE HF [9] est le plus grand essai européen d’évaluation de la resynchronisation cardiaque, incluant 813 patients sur 82 centres entre janvier 2001 et mars 2003. L’importance de cet essai réside dans le choix de son principal critère (composite) de jugement : mortalité ou hospitalisation de cause cardiovasculaire ; et dans la présence de critères d’asynchronisme échographique requis à l’inclusion pour les patients ayant un QRS « fin » (120 à 149 ms). Les paramètres échocardiographiques étaient : – délai de pré-éjection aortique ≥ 140 ms ; mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 11 Resynchronisation cardiaque que définitive, et 2 instables sur le plan de l’insuffisance cardiaque. La mesure des critères d’évaluation se faisait avant l’implantation, puis aux 3e et au 6e mois après la randomisation, entre les groupes stimulés ou non. La période d’observation s’achevait à la fin du 6e mois. On notait, pour les critères de jugement primaires (test de marche de 6 minutes + 39 m, score de qualité de vie du Minnesota - 18, classe NYHA améliorée de plus de 2 classes pour 16 % et d’une classe pour 52 % des patients), une amélioration statistiquement significative dès le premier mois et se prolongeant tout au long du suivi. Le bénéfice se traduisait également sur les critères secondaires statistiquement significatifs avec une amélioration de la VO2max (médiane de + 1,1 mL/kg/min [0,6 ; 1,7]), de la durée du test d’effort (médiane + 81 s [62 ; 119], de la FEVG (médiane + 4,6 % [3,2 ,6,4], du diamètre télédiastolique du ventricule gauche DTDVG (médiane - 3,5mm [- 6 ; - 1]), et une réduction du rayon de la PISA de l’insuffisance mitrale (médiane - 2,7 cm2 [- 4 ; - 2,1]). La récupération de la fonction ventriculaire gauche (FEVG, DTDVG) est plus marquée pour les cardiopathies dilatées à coronaires saines. Le risque de survenue d’un événement clinique majeur (hospitalisation pour insuffisance cardiaque, décès) était diminué de 40 %, mais l’étude n’était pas assez puissante pour montrer une différence statistique en termes de morbidité. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Resynchronisation cardiaque Resynchronisation cardiaque : les grands essais – délai mécanique interventriculaire > 40 ms ; – délai d’activation de la paroi postéro-latérale du ventricule gauche. Les patients sélectionnés pour être inclus présentaient une insuffisance cardiaque depuis plus de 6 semaines, une classe NYHA III-IV en dépit du traitement médical optimal, une FEVG ≤ 35 %, un DTDVG ≥ 30 mm (indexé au poids), et un QRS ≥ 120 ms avec pour les patients ayant un QRS compris entre 120 et 149 ms la présence requise d’au moins 2 des 3 indices échocardiographiques d’asynchronisme. Le suivi minimum était de 18 mois, l’étude s’arrêtant 18 mois après l’inclusion du dernier patient. Les patients étaient randomisés entre le groupe témoin sans stimulateur (n = 404) et le groupe appareillé d’un pacemaker biventriculaire (n = 409). Les stimulateurs étaient reliés à des sondes endocavitaires, le positionnement de la sonde gauche privilégiait les veines latérales ou postéro-latérales avec un contrôle radiographique. Le suivi moyen était de 29,4 mois. L’objectif primaire, décès de toutes causes et hospitalisations non planifiées pour raison cardiologique, était atteint pour 39 % des patients du groupe RC contre 55 % des patients traités médicalement (hazard ratio de 0,63). En termes de mortalité globale, on relevait 20 % de décès dans le groupe RC contre 30 % dans le groupe témoin, soit une réduction du risque relatif de 36 % avec une différence statistiquement significative. Le gain de mortalité se faisait essentiellement aux dépens des décès par insuffisance cardiaque. Le taux de mortalité subite dans le groupe resynchronisation reste comparable à celui du groupe témoin, 7 contre 9 %. Les critères secondaires mettaient en évidence une moindre aggravation de l’insuffisance cardiaque, une diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, une meilleure qualité de vie à 90 jours, et une amélioration de la classe NYHA. L’évaluation échocardiographique et biologique (à 3 et à 18 mois) suivait l’amélioration clinique avec un gain de FEVG, une diminution du DTDVG, une réduction de l’insuffisance mitrale et du délai interventriculaire mécanique. Le taux de pro-BNP mesuré dans le groupe RC était plus bas que dans le groupe témoin. CARE HF est le seul essai à avoir montré un bénéfice sur la survie de la resynchronisation cardiaque. Ces résultats sont similaires à ceux de COMPANION dans le groupe DAI et RC. Méta-analyse de Rivero-Ayerza Cette méta-analyse [10] s’est intéressée à la mortalité et aux causes de décès des patients insuffisants cardiaques dans les études de RC, en excluant les patients porteurs d’un DAI. Elle a recensé 2 371 patients sur 5 essais. La réduction de la mortalité globale est de 29 % par rapport au traitement médical seul, pour la mortalité liée à la progression de l’insuffisance cardiaque la réduction du risque relatif est de 38 %. 12 Pour le risque de mort subite, aucun effet n’est observé avec des taux voisins dans les deux groupes de 6,4 % pour la RC et 5,7 % pour le traitement médical. Les principales causes de décès sont l’insuffisance cardiaque et la mort subite. La RC permettant d’améliorer la classe fonctionnelle des patients, passant de NYHA III à II pour une grande part, elle augmenterait le risque relatif de décès de mort subite selon les données de SCD HeFT [11]. Ce raisonnement implique la question de l’implantation d’un DAI associé à la RC chez les patients ayant une espérance de vie de plus de 1 an. Méta-analyse de Lam Le travail de Lam et al. [12] s’est attaché à déterminer à partir de 12 études associant RC seule, DAI seul ou en association quel était le type de prothèse le plus adapté à l’insuffisant cardiaque avec dysfonction ventriculaire gauche sévère. La méta-analyse comprenait 8 307 patients et 1 636 événements. La conclusion des auteurs était que l’association RC et DAI permettait de diminuer d’un tiers la mortalité par rapport au traitement médical seul, mais que les données restaient insuffisantes pour montrer une supériorité sur la RC ou le DAI seul. Fibrillation atriale dans les grands essais de resynchronisation cardiaque La prévalence de la fibrillation atriale (FA) chez l’insuffisant cardiaque varie de 6 à 40 % selon la sévérité de la cardiopathie [13]. La survenue ou la présence d’une fibrillation atriale était classiquement considérée comme un obstacle à la RC car elle ne permet pas de délivrer une stimulation biventriculaire permanente nécessaire à l’obtention des bénéfices. C’est pour cette raison que l’existence d’une FA était un des critères d’exclusion de la plupart des essais cliniques de RC. Multisite Stimulation in Cardiomyopathy Studies Atrial Fibrillation (MUSTIC AF) Suivant le même protocole que MUSTIC [14], les investigateurs ont évalué les bénéfices de la resynchronisation chez des patients insuffisants cardiaques en FA permanente stimulés pour une brady-arythmie (stade NYHA III, FEVG ≤ 35 %, diamètre télédiastolique du ventricule gauche ≥ 60 mm, QRS stimulé > 200 ms, test de marche de 6 minutes < 450 m, traitement médical optimal, patient stable depuis 1 mois). Le dessin comprenait une phase de cross-over en simple aveugle de 6 mois, 3 mois de stimulation univentriculaire droite et 3 mois de stimulation biventriculaire, pour certains patients (27 patients, soit 63 % de la population finale de l’étude) une ablation de la jonction auriculo-ventriculaire était effectuée après l’inclusion. Les investigateurs laissaient un intervalle libre de 6 à 12 semaines avant le cross-over. mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. « Ablate and pace » Gasparini et al. [15] se sont intéressés au devenir des patients porteurs d’un appareil de RC et en FA permanente. L’étude prospective portait sur deux centres européens regroupant 162 patients correspondant aux critères d’inclusion : FEVG ≤ 35 %, QRS ≥ 120 ms, classe NYHA ≥ II en dépit d’un traitement médical optimal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans les 12 mois qui précédaient l’inclusion. Après deux mois de stimulation biventriculaire les investigateurs décidaient si le pourcentage effectif de stimulation biventriculaire était inférieur à 85 % (choix arbitraire des investigateurs) d’effectuer une ablation du nœud auriculo-ventriculaire. L’ablation concernait 112 de ces patients chez lesquels les molécules dromotropes négatives à visée de contrôle de la fréquence ont pu être arrêtées (amiodarone, digoxine). A la fin du suivi, seul le groupe de patients en FA ayant bénéficié de l’ablation du nœud auriculo-ventriculaire avait une amélioration significative de la FEVG (p < 0,001), du diamètre télésystolique du ventricule gauche (p < 0,001), et de la capacité à l’effort (p < 0,001). Le bénéfice après ablation de la jonction auriculo-ventriculaire était comparable à celui des patients en rythme sinusal tout au long des 4 ans de suivi de l’étude. La mortalité à 4 ans des patients ablatés étant statistiquement moindre que celle des patients non ablatés. Défibrillateur automatique implantable dans les grands essais de resynchronisation cardiaque Les similitudes du profil clinique des patients candidats au défibrillateur automatique implantable de celui des candidats à la resynchronisation cardiaque rendent leurs indications communes complexes. En effet, comme nous l’avons vu avec la méta-analyse de Lam, les bénéfices combinés de la défibrillation et de la resynchronisation restent difficiles à établir. MUSTIC, PATH CHF, MIRACLE et CARE HF ont exclu volontairement les patients concernés par une indication de défibrillation. A l’opposé, les essais PATH CHF II, COMPANION, CONTAK CD et MIRACLE CD comprenaient des patients porteurs de défibrillateurs ou incluaient dans leur dessin l’implantation d’un DAI. On peut regretter que l’étude COMPANION n’ait pas été assez puissante pour comparer les deux thérapies en termes de mortalité, de même CONTAK CD analysait la mortalité mais sans comparaison entre RC et DAI. CONTAK CD [16] Les patients justifiant d’une indication de DAI en classe II à IV de la NYHA, avec une FEVG ≤ 35 %, en rythme sinusal avec des QRS > 120 ms étaient randomisés entre implantation d’un DAI avec RC ou un DAI simple. Le dessin de l’étude initialement prévu en cross-over de deux fois 3 mois a été modifié en cours d’étude pour un schéma en parallèle de 6 mois entre les deux groupes sur la demande de la Food and Drugs Administration. L’autre modification du protocole concernait le critère majeur de jugement devenu composite pour associer les événements liés à la progression de l’insuffisance cardiaque (mortalité toutes causes, hospitalisation liée à l’insuffisance cardiaque, aggravation de l’insuffisance cardiaque, survenue d’une tachycardie/fibrillation ventriculaire nécessitant un traitement) à la place de la mesure de la VO2max. L’inclusion a permis de retenir 581 patients entre février 1998 et décembre 2000, répartis sur 47 centres nord-américains. Sur les 581 patients, 66 n’ont pu être implantés d’une sonde de stimulation ventriculaire gauche endocavitaire et ont donc été appareillés d’un DAI simple. Sur les 53 premiers patients, les sondes gauches étaient épicardiques, puis pour les 448 suivantes, elles étaient endocavitaires (52 % dans une veine latérale, 32 % dans une veine antérieure, 13 % dans une veine postérieure). Les investigateurs déploraient 19 décès en période postopératoire. Les résultats sur le critère majeur ne sont pas statistiquement significatifs avec une réduction du risque relatif de 15 % (p = 0,10) pour les patients ayant une RC. En dépit de cela, on observe une réduction de tous les éléments de ce critère composite avec la RC : diminution de 23 % de la mortalité toutes causes confondues, 13 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, 26 % de baisse de la progression de l’insuffisance cardiaque et 9 % de diminution des épisodes de tachycardie/fibrillation ventriculaire. Les critères secondaires étaient eux significativement améliorés par la RC pour les patients en stade NYHA III-IV : VO2max, test de marche de 6 minutes, questionnaire de qualité de vie de l’insuffisant cardiaque du Minnesota, classe fonctionnelle de la NYHA. Les paramètres échocardiographiques de la fonction ventriculaire mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 13 Resynchronisation cardiaque Un tiers des patients inclus a dû abandonner le protocole avant cette période, seuls 41 patients ont achevé le protocole dans sa totalité. Au décours de la phase de cross-over on notait une amélioration du test de marche de 6 minutes (+ 9,3 %, p = 0,05) et du pic de VO2max (+ 13 %, p = 0,05) dans le groupe stimulé en biventriculaire versus le groupe de stimulation en univentriculaire droit, mais sans atteindre le seuil de significativité statistique. Les hospitalisations pour décompensation cardiaque étaient moins fréquentes lors des phases de stimulation biventriculaire (3 patients) qu’univentriculaire (10 patients). A la fin de l’étude, 84,6 % des patients donnaient leur préférence à la période de resynchronisation cardiaque. Resynchronisation cardiaque Resynchronisation cardiaque : les grands essais Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. gauche (FEVG, diamètre télédiastolique du ventricule gauche) traduisaient un effet favorable de la RC. The Muticenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) MIRACLE ICD présumait que les patients insuffisants cardiaques, avec un asynchronisme, ayant fait un événement rythmique ventriculaire grave pouvaient bénéficier de la RC pour traiter leurs symptômes. La population de l’étude comprenant des patients candidats à l’implantation du DAI en prévention secondaire ou après stimulation ventriculaire positive, en stade III ou IV de la NYHA, avec une FEVG ≤ 35 %, un QRS ≥ 130 ms, un DTDVG ≥ 55 mm et sous traitement médical optimal stable depuis 1 mois [17]. L’étude a inclus 639 patients entre octobre 1999 et août 2001 parmi lesquels seulement 369 ont été randomisés. Il s’agissait d’un essai randomisé en double aveugle avec deux groupes en parallèle. Les 369 patients ont tous été appareillés d’un DAI biventriculaire (avec des sondes endocavitaires), puis randomisés en deux groupes, un premier constitué de 182 patients avec la RC et la stimulation programmée pour ne fonctionner qu’en cas de bradycardie < 35 bpm, et le second groupe de 187 patients pour lequel la stimulation était programmée en permanence. Au cours de l’étude, la RC a été activée pour 14 patients du groupe témoin, et la RC était « off » pour 2 patients ayant un déplacement de la sonde gauche, 2 autres ayant une stimulation diaphragmatique et 6 par erreur de programmation. Les critères de jugement primaires témoignaient de l’amélioration de l’état fonctionnel des patients du groupe RC par rapport aux témoins avec, au 6e mois, une diminution du score de qualité de vie du Minnesota (p = 0,02), une diminution de la classe fonctionnelle de la NYHA avec 90 % des patients en classe III à la randomisation et 63 % en classe I ou II à 6 mois (p = 0,007), un allongement de la distance de marche. Les critères de jugement secondaires montraient dans le groupe RC une amélioration de la durée d’exercice par rapport au groupe témoin (p < 0,001), de la VO2max (p = 0,04) et une diminution lors des échocardiographies des diamètres diastolique et systolique du ventricule gauche (p = 0,06). Les investigateurs n’observaient pas de différences statistiquement significatives dans la survenue d’arythmies ventriculaires, de chocs appropriés ou inappropriés. La mortalité n’était pas différente avec 15 patients décédés dans le groupe DAI et 14 dans le groupe DAI + RC, de même que les taux d’hospitalisations toutes causes confondues ou liés à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Cet essai a permis de confirmer le bénéfice attendu de la RC dans une population d’insuffisants cardiaques identique à celle de MIRACLE, mais appareillés d’un DAI en prévention secondaire. On retrouve l’effet sur l’état fonc- 14 tionnel des patients de la RC, mais on ne constate pas d’effet sur la mortalité, les hospitalisations ou la survenue d’arythmie. L’absence d’effet antiarythmique ou proarythmogène a été investiguée par McSwain et al. [18] grâce aux données de CONTAK CD et MIRACLE ICD. Les auteurs constataient une incidence comparable de tachycardie ventriculaire polymorphe ou monomorphe entre les deux groupes. Futurs grands essais La communication des grands essais de RC a provoqué un réel engouement de la communauté cardiologique. Au fur et à mesure des résultats, nombre de questions en attente de réponses sont apparues. Les essais pour répondre à une partie d’entre elles sont en cours et promettent d’alimenter les controverses. Comment améliorer la prise en charge des non-répondeurs ? Quelle est la place de l’échocardiographie ? Le constat d’absence d’amélioration par la RC d’une partie de la population des essais cliniques, jusqu’à un tiers des malades [19], a donné naissance au concept de non-répondeurs. Plusieurs explications ont été avancées : la mauvaise position de la sonde gauche, l’absence d’asynchronisme électrique ou mécanique en dépit de QRS larges, l’absence d’optimisation des réglages du stimulateur après l’implantation. L’une des réponses proposées est la meilleure sélection des patients par la recherche des paramètres échocardiographiques d’asynchronisme et par le réglage de la stimulation sous contrôle échocardiographique. L’étude PROSPECT (Predictors of response to CRT) [20] a été présentée à l’ESC en 2007 à Vienne. Cette étude multicentrique avait pour objectif d’évaluer les différents critères échocardiographiques d’asynchronisme prédictifs de la réponse à la stimulation multisite. Les auteurs soulignent qu’en dépit du dessin rigoureux, l’acquisition des données échocardiographiques est soumise à une grande variabilité interobservateur. Ces variations oscillent entre 6,5 et 72,1 % selon les critères analysés, certains d’entre eux n’ont pas pu être recueillis de façon fiable selon les centres. Le taux de répondeurs cliniques et échocardiographiques dans PROSPECT est similaire à celui des essais randomisés, et l’emploi de l’échocardiographie a permis après implantation d’améliorer ce taux de répondeurs. En conséquence, les auteurs concluent qu’aucun de ces critères d’asynchronisme mécanique seul ne permet d’améliorer la sélection des patients candidats à la stimulation multisite. La largeur du QRS restant le critère électif d’asynchronisme. QRS fins : peut-on resynchroniser ? La place de la RC chez les patients insuffisants cardiaques en classe III ou IV de la NYHA et à QRS fins est au mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Remodelage inverse ? La notion de remodelage inverse se caractérise par une diminution des volumes ventriculaires et une augmentation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Il n’est observé que pour une faible proportion de patients. Il découle des études sur l’indication de la RC chez l’insuffisant cardiaque modérément symptomatique (classes I et II de la NYHA) pour prévenir la survenue d’une insuffisance cardiaque sévère par le remodelage inverse. Cette stratégie préventive a montré des effets bénéfiques dans l’étude MIRACLE ICD II [24] chez des patients implantés d’un défibrillateur automatique implantable avec FEVG < 35 % et en classe I-II de la NYHA, ainsi que les travaux de Bleeker [25]. Plusieurs essais en cours (REVERSE [26], MIRACLE ICD II) pourraient faire progresser nos connaissances sur le remodelage inverse chez les patients ayant une dysfonction systolique avec FEVG < 30-35 % et en stade I-II de la NYHA, les résultats de l’essai REVERSE étant attendus pour 2008. Stimulation triple site ? Une approche complémentaire a pu être proposée afin de réduire le nombre de patients non répondeurs consistant à l’adjonction d’une sonde de stimulation gauche supplémentaire. Dans leur série de 27 patients, Lenarcyk et al. [27] mettent en avant, sur un suivi de 3 mois, une amélioration plus importante avec une RC triple que double, le taux de répondeurs étant de 96,3 contre 62,9 %. De même, les critères fonctionnels sont significativement meilleurs dans le groupe triple RC que double, sur les valeurs de la VO2max, du test de marche de 6 minutes et de la classe NYHA. Conclusion Les grands essais cliniques ont fait la preuve du bénéfice de la resynchronisation cardiaque chez les patients insuffisants cardiaques avec une dysfonction systolique sévère symptomatique. En l’espace d’une décennie la RC s’est imposée comme un standard de soins reconnu dans les recommandations internationales [30]. Ces essais ont confirmé par la médecine fondée sur les preuves l’impression clinique des premières publications : les patients appareillés sont moins symptomatiques, moins souvent hospitalisés et vivent plus longtemps. Cependant, de nombreuses questions restent en suspens et attendent leur réponse : comment optimiser le taux de répondeurs ? Quelle est la place des critères échocardiographiques ? Faut-il resynchroniser les patients à QRS fins ? Quand faut-il associer un défibrillateur automatique implantable ? Références 1. McAlister FA, Tu JV, Newman A, et al. How many patients with heart failure are eligible for cardiac resynchronization? Insights from two prospective cohorts. Eur Heart J 2006 ; 27 : 323-9. 2. García-Pinilla JM, Jiménez-Navarro MF, Anguita-Sánchez M, Martínez-Martínez A, Torres-Calvo F. Investigadores del registro RAIC. How many patients admitted for heart failure are eligible for cardiac resynchronization therapy? Analysis of the Andalusian Heart Failure Registry (RAIC) study. Rev Esp Cardiol 2007 ; 60 : 38-44. 3. Cazeau S, Ritter P, Bakdach S, et al. Four Chamber Pacing in Dilated Cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol 1994 ; 17 : 1974-9. 4. 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Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators.Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005 ; 352 : 225-37. 12. Lam SK, Owen A. Combined resynchronisation and implantable defibrillator therapy in left ventricular dysfunction : Bayesian network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2007 ; 335 : 925. 13. Stevenson WG, Tedrow U. Management of atrial fibrillation in patients with heart failure. Heart Rhythm 2007 ; 4 : S28-S30. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 14. Leclercq C, Walker S, Linde C, et al. Comparative effects of permanent biventricular and right-univentricular pacing in heart failure patients with chronic atrial fibrillation. Eur Heart J 2002 ; 23 : 1780-7. 15. Gasparini M, Auricchio A, Regoli F, et al. 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