Resynchronisation cardiaque : les grands essais

Dossier – Resynchronisation cardiaque
Resynchronisation cardiaque :
les grands essais
Xavier Waintraub , Karim Chachoua, Antoine Lepillier, Akli Otmani,
Thomas Lavergne, Jean-Yves Le Heuzey
Service de cardiologie A et rythmologie, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40 rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15
<xavier[email protected]>
Résumé.Nous avons décrit au travers des principaux essais cliniques randomisés publiés sur la resynchronisation cardiaque le profil clinique
des patients inclus dans ces études. Ces grandes études ont permis d’affirmer le bénéfice de la resynchronisation cardiaque chez les patients
insuffisants cardiaques avec une fraction d’éjection du ventricule gauche inférieure à 35 %, en classe III-IV de la NYHA malgré un traitement
médical optimal en présence de critères électriques d’asynchronisme (QRS ≥120 ms). Ce sont sur ces résultats que reposent les récentes
recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, sur les indications de la stimulation cardiaque définitive et de la resynchronisation
cardiaque. Les premières études ont permis de montrer le bénéfice de la resynchronisation cardiaque sur des critères fonctionnels : seuil
anaérobie à l’épreuve d’effort, pic de VO
2
max, test de marche de 6 minutes et la classe de la NYHA. Ce sont les études MUSTIC, MIRACLE,
PATH CHF I et II. Les études référencées ont établi une diminution des hospitalisations toutes causes ou liées à l’insuffisance cardiaque, puis avec
COMPANION et CARE HF, un bénéfice en termes de mortalité. De ces résultats, un grand nombre de questions reste sans réponse : la place du
défibrillateur automatique implantable associé à la resynchronisation cardiaque, la resynchronisation cardiaque des patients insuffisants
cardiaques à QRS fins, et la prise en charge optimale des patients candidats à une resynchronisation cardiaque en fibrillation atriale.
Mots clés : resynchronisation cardiaque, défibrillateur automatique implantable, insuffisance cardiaque
Abstract. Cardiac resynchronization therapy: main trials. We reviewed the major randomized clinical trials on cardiac resynchroni-
zation therapy (CRT) and describe patient profiles included in those CRT trials. These studies demonstrated the benefits of CRT for patients with
systolic heart failure, left ventricular ejection fraction lower than 35%, NYHA class III-IV in spite of optimal medical therapy and QRS ≥120 ms. The
European Society of Cardiology established guidelines on pacing and resynchronization therapy based on the results of major clinical trials
(MUSTIC, MIRACLE and PATH CHF I and II). The clinical improvement with CRT was demonstrated by trials evaluating the anaerobic threshold and
peak oxygen consumption during stress tests, 6 min walk test and NYHA functional class. More recently trials found a reduction in the hospitalization
rate from all causes and heart failure worsening, and the latest studies COMPANION and CARE HF pointed out improvement in mortality. Despite
these well-performed clinical trials, some unanswered questions remain: should we use implantable cardioverter defibrillators with CRT devices? Do
patients with narrow QRS benefit from CRT? Should we ablate and pace all the patients despite atrial fibrillation?
Key words: cardiac synchronization, implantable cardioverter defibrillation, heart failure
La fin des années 1990 a vu appa-
raître une alternative prometteuse
au traitement médical de l’insuffi-
sance cardiaque systolique sympto-
matique réfractaire. L’implantation de
stimulateurs cardiaques à visée hémo-
dynamique, en permettant une amé-
lioration clinique et une stabilisation
de l’insuffisance cardiaque, a renou-
velé l’arsenal thérapeutique du car-
diologue. La resynchronisation car-
diaque (RC) a su convaincre de son
intérêt en moins de 10 « grands es-
sais » cliniques randomisés, et ce en
l’espace de quinze ans.
La proportion de patients insuffi-
sants cardiaques susceptibles de béné-
ficier d’une RC reste mal définie à tra-
vers la littérature. Les résultats des
études de prévalence des indications de
RC (fraction d’éjection du ventricule
gauche [FEVG] ≤35 %, QRS ≥120 ms,
rythme sinusal, classe III ou IV de la
NYHA en dépit d’un traitement médical
optimal), parmi les patients hospitalisés
pour une insuffisance cardiaque, va-
rient qu’il s’agisse de la prise en charge
dans un service de médecine non spé-
cialisée, de 1 % pour McAlister et al.
[1] à 5,6 % pour Garcia-Pinilla et al.
[2], ou qu’il s’agisse du suivi en
consultation spécialisée avec des chif-
fres de l’ordre de 17 %.
C’est en 1994 qu’apparaissent les
premiers arguments en faveur de la RC
avec le premier cas rapporté d’im-
doi: 10.1684/mtc.2008.0128
m
t
c
Tirés à part : X. Waintraub
mt cardio 2008 ; 4 (1) : 6-16
mt cardio, vol. 4, n° 1, janvier-février 2008
6
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plantation d’un stimulateur cardiaque à visée de resyn-
chronisation. L’objectif était d’obtenir une amélioration
hémodynamique en associant une meilleure activation
mécanique par la resynchronisation de la dépolarisation
électrique des ventricules droit et gauche.
Depuis cette première expérience, les mécanismes à
l’origine du bénéfice de la RC ont été précisés expérimen-
talement et cliniquement. On explique l’effet favorable
hémodynamique de la RC par la conjonction de plusieurs
facteurs :
–resynchronisation auriculo-ventriculaire se traduisant
par une augmentation du temps de remplissage diastoli-
que du ventricule gauche, et une réduction du volume de
l’insuffisance mitrale ;
–resynchronisation inter- et intraventriculaire se tradui-
sant par une diminution de la dyskinésie septale, et donc
une amélioration du volume d’éjection systolique du ven-
tricule gauche (objectivée par dP/dt) et une diminution du
volume télésystolique du ventricule gauche ;
–remodelage inverse (réduction des dimensions cavitai-
res et amélioration de la FEVG).
Les grands essais cliniques randomisés publiés entre
1999 et 2005 (figure 1), de PATH CHF à CARE HF, ont
précisé les avantages attendus après l’implantation des
patients (tableau 1) :
–statut fonctionnel : qualité de vie, test de marche de 6
minutes, VO
2
max ;
–ralentissement de la progression de l’insuffisance cardia-
que : FEVG, dilatation du ventricule gauche, réduction de
l’insuffisance mitrale, réduction de l’activation du système
nerveux sympathique (taux circulant de catécholamines,
BNP, variabilité sinusale) ;
–morbi-mortalité : hospitalisation, mortalité globale et
cardiovasculaire.
Au fil des grands essais, la démonstration des bénéfices
fonctionnels de la CRT s’est affirmée, ouvrant la voie aux
études de morbi-mortalité. Dans le même temps, l’avène-
Liste des abréviations
BNP : peptide natriurétique de type B
DAI : défibrillateur automatique implantable
DAV : délai auriculo-ventriculaire
DTDVG : diamètre télédiastolique ventriculaire gauche
FA : fibrillation auriculaire
FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche
NYHA : New York Heart Association
RC : resynchronisation cardiaque
1999 2005
Nombre de patients cumulés
4 500
4 000
3 500
3 000
2 500
2 000
1 500
1 000
500
0
PATH CHF
MUSTIC SR
MUSTIC AF
MIRACLE
CONTAK CD
MIRACLE ICD
PATH CHF
COMPANION
CARE HF
Figure 1.Evolution du nombre de patients inclus dans les études au cours de du temps (d’après Abraham, 2006).
Tableau 1.Bénéfices démontrés de la resynchronisation
cardiaque, résultats des grands essais cliniques
Critère évalué Valeur
de la réponse
Evaluation fonctionnelle
- Amélioration de la classe fonctionnelle de la NYHA
(% amélioration d’une classe)
62à85
- Score de qualité de vie - 18à-24
- Test de marche de 6 minutes (m) 25 à 46
- Pic de consommation d’oxygène (mL/kg/min) 0,8 à 2
Evaluation de la progression de l’insuffisance
cardiaque
- Fraction d’éjection du ventricule gauche (%) 3 à 7
- Volume télésystolique du ventricule gauche (mL/m
2
) -3à-7
- Diamètre télédiastolique du ventricule gauche (mm/m
2
) -3à-6
Evaluation de la progression de l’insuffisance
cardiaque
- Réduction du risque relatif d’hospitalisation/mortalité lié
à l’insuffisance cardiaque (%)
40à52
- Réduction du risque relatif d’hospitalisation/mortalité
d’origine cardiovasculaire (%)
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ment du défibrillateur automatique implantable (DAI) dans
les essais de prévention secondaire des arythmies ventricu-
laires sévères, puis en prévention primaire de la mort subite
au sein de populations d’insuffisants cardiaques a rappro-
ché ces deux thérapies dans plusieurs essais cliniques [3]
.
Bénéfice fonctionnel
de la resynchronisation cardiaque
dans les grands essais randomisés
Multisite Stimulation In Cardiomyopathy
Study (MUSTIC )
MUSTIC [4] est le premier essai clinique évaluant à
long terme l’efficacité d’une stimulation multisite à visée
de RC (tableaux 2 et 3). L’étude s’est déroulée dans 15
centres européens à l’initiative de rythmologues français,
l’inclusion des patients ayant débuté dès 1998 pour
s’achever 1 an après. L’essai s’est déroulé en simple aveu-
gle, randomisé, en cross-over où chaque patient était son
propre témoin. Les stimulateurs étaient mis en place par
voie endocavitaire avec 92 % de succès de positionnement
de la sonde gauche, les sites préférentiels étaient les veines
latérales (80 % des sondes) ou postérieures (figure 2)
. Les
investigateurs s’assuraient de la stabilité clinique des pa-
tients pendant un 1 mois après l’inclusion, puis procé-
daient à l’implantation, suivie 2 semaines après par la
randomisation. Cette dernière répartissait séquentielle-
ment les patients en 2 groupes (stimulation biventriculaire
ou absence de stimulation) sur 2 périodes de 3 mois.
Les patients inclus (n = 67) présentaient : une
insuffisance cardiaque en stade III de la NYHA,
une FEVG ≤35 %, un diamètre télédiastolique du ventri-
cule gauche ≥60 mm, un QRS > 150 ms, un rythme sinu-
Tableau 2.Principaux essais de resynchronisation cardiaque, critères d’inclusions (d’après les recommandations de l’ESC 2007).
Etudes Nombre de
patients
Classe NYHA FEVG
(%)
DTDVG
(mm)
Rythme
sinusal ou FA
Durée du QRS
(ms)
Défibrillateur
automatique
implantable
MUSTIC SR 58 III ≤35 ≥60 RS ≥150 Non
MIRACLE 453 III, IV ≤35 ≥55 RS ≥130 Non
MUSTIC AF 43 III ≤35 ≥60 FA ≥200 Non
PATH CHF 41 III, IV ≤35 NC RS ≥120 Non
MIRACLE ICD 369 III, IV ≤35 ≥55 RS ≥130 Oui
CONTAK CD 227 II, IV ≤35 NC RS ≥120 Oui
COMPANION 1520 III, IV ≤35 NC RS ≥120 Oui/Non
CARE HF 814 III, IV ≤35 ≥30
(indexé au poids)
RS ≥120 Non
FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; DTDVG : diamètre télédiastolique du ventricule gauche ; RS : rythme sinusal ; FA : fibrillation auriculaire ; NC : données non
connues.
Tableau 3.Principaux essais cliniques de resynchronisation cardiaque, dessin et résultats
(d’après les recommandations de l’ESC 2007).
Etude Critère de jugement Dessin de l’étude Résultats principaux
MUSTIC SR T6MM, QoL, VO
2
max, Hospit. Simple aveugle, contrôlée, cross-over sur 6
mois
RC améliore : T6MM, QoL, VO
2
max, réduit
les hospitalisations
MIRACLE NYHA, QoL, VO
2
max Double aveugle, contrôlée, sur 6 mois RC améliore : T6MM, NYHA, VO
2
max
MUSTIC AF T6MM, QoL, VO
2
max, Hospit. Simple aveugle, contrôlée, cross-over
sur 6 mois
RC améliore tous les critères, réduit
les Hospit.
PATH CHF T6MM, VO
2
max. Simple aveugle, contrôlée, cross-over
sur 12 mois
RC améliore : T6MM, VO
2
max
MIRACLE ICD T6MM, QoL, Hospit. Double aveugle, DAI vs
DAI+RC6mois RC améliore tous les critères, pas le DAI
CONTAK CD Mortalité+Hospit IVG+arythmie
Ventriculaire, VO
2
max, T6MM, NYHA,
QoL, DTDVG+FEVG
Double aveugle, DAI vs DAI +RC 6 mois RC améliore : T6MM, VO
2
max ;
réduit DTDVG et augmente la FEVG
COMPANION 1. Mortalité de toutes causes + Hospit.
2. Mortalité de toutes causes
Double aveugle, contrôlée, traitement
médical, RC, DAI + RC, sur 15 mois
DAI+RC et RC réduisent 1
DAI+RC réduit 2
CARE HF 1. Mortalité de toutes causes + Hospit.
pour un événement cardiaque majeur
2. Mortalité de toutes causes
Double aveugle, contrôlée, traitement
médical, RC, DAI+RC, sur 15 mois
RC réduit 1 et 2
T6MM : test de marche de 6 minutes ; QoL : qualité de vie ; Hospit. : hospitalisations ; NYHA : classe fonctionnelle de la NYHA ; RC : resynchronisation cardiaque ; DAI :
défibrillateur automatique implantable.
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sal, et étaient sous traitement médical optimal (le début de
l’inclusion correspondait aux premières études de valida-
tion des bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque).
Les critères restaient des critères cliniques d’améliora-
tion fonctionnelle reposant sur : le test de marche de
6 minutes, le score de qualité de vie du Minnesota, les
résultats de l’épreuve d’effort (VO
2
max, seuil anaérobie),
stade NYHA et l’ECG 12 dérivations. Au décours de la
période de stimulation biventriculaire, on constatait une
amélioration, statistiquement significative, du test de mar-
che de 23 %, de la qualité de vie de 32 %, de la VO
2
max
de 8 %. Le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardia-
que diminuait de moitié après initiation de la stimulation,
mais l’étude n’était pas statistiquement assez puissante
pour démontrer un bénéfice sur ce critère secondaire.
La préférence des patients allait pour 85 % d’entre eux
vers la période de stimulation, pour 4 % vers la période de
non stimulation, et 10 % étaient sans opinion.
MUSTIC est le premier essai à avoir établi l’améliora-
tion fonctionnelle obtenue par la stimulation biventricu-
laire chez l’insuffisant cardiaque avec un recul de 6 mois.
Pacing Therapies in Congestive Heart Failure
(PATH CHF
)
PATH CHF [5] est chronologiquement le premier essai
randomisé initié sur la RC. L’inclusion a débuté en 1995
pour finir 3 ans après avec un effectif de 42 patients.
L’objectif était d’évaluer l’apport à long terme d’une opti-
misation hémodynamique de la RC effectuée à l’implan-
tation des stimulateurs.
Les patients inclus étaient tous porteurs d’une cardio-
pathie dilatée (d’origine ischémique pour 29 % et cardio-
myopathie idiopathique pour 71 %), en stade III ou IV de
la NYHA depuis au moins 6 mois en dépit d’un traitement
médical optimal (diurétiques de l’anse, inhibiteurs de
l’enzyme de conversion, vasodilatateurs, dérivés nitrés,
A
BD
C
Figure 2.Positionnement des sondes ventriculaires gauches. A) Sonde gauche dans une veine latérale, cliché de face. B) Même patient cliché
en oblique antérieur gauche (OAG) 40 °. C) Sonde gauche dans une veine postéro-latérale, cliché de face. D) Même patient en OAG 40 °.
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bêtabloquants, digitaliques), en rythme sinusal (≥55 bpm)
avec un QRS large (≥150 ms) et un PR ≥150 ms.
La valeur de la FEVG ne faisait pas partie des critères
d’inclusion, mais sa valeur moyenne dans la population
était de 21±7%.
Il s’agissait d’une étude multicentrique, européenne, ran-
domisée en simple aveugle avec activation de la stimulation
en cross-over
. Les patients étaient dans un premier temps
appareillés de 2 stimulateurs double chambre : un premier
stimulateur endocardique stimulant les cavités droites
(oreillette droite et apex du ventricule droit), un deuxième
relié à une sonde endocardique auriculaire droite et à une
sonde épicardique ventriculaire gauche mise en place par
mini-thoracotomie. L’évaluation hémodynamique était
pratiquée avant l’implantation de manière à déterminer le
site optimal d’implantation de la sonde ventriculaire gau-
che, ainsi que le réglage du délai auriculo-ventriculaire
(DAV). Ensuite, avait lieu la randomisation en 1 pour 1
entre stimulation uni- et biventriculaire.
Le protocole de traitement en cross-over se déroulait
de la façon suivante : une première période de stimulation
uni- ou biventriculaire de 4 semaines, 4 semaines sans
stimulation, puis une deuxième période de 4 semaines de
stimulation en inversant uni- et biventriculaire. Au terme
de cette dernière période, le type de stimulation était laissé
à l’appréciation du clinicien pour la fin du suivi en fonc-
tion de la meilleure amélioration constatée.
Les résultats ne montraient pas de différence entre la
réponse aiguë et chronique que les patients soient stimulés
en uni- ou en biventriculaire. Le mode de stimulation opti-
mal après l’étude hémodynamique était ventriculaire droit
pour 4 patients, et ventriculaire gauche pour 36 patients.
Au décours des 4 premières semaines de stimulation, les
investigateurs notaient une amélioration de tous les critères
d’évaluation fonctionnels (test de marche de 6 minutes, pic
de VO
2
max, seuil anaérobie, qualité de vie, classe NYHA),
amélioration qui régressait au terme de la période de non
stimulation. Les bénéfices observés à 12 mois étaient com-
parables à ceux des 3 premiers mois. A un an, la VO
2
max
augmentait de 12,6 à 15,6 mL/kg/min, le seuil anaérobie de
9,9 à 11,4 mL/kg/min, la distance du test de marche de 357
à 466 m, et le score de qualité de vie diminuait de 48,6 à 20.
Vingt-et-un patients des 29 suivis jusqu’à 12 mois étaient
passés du stade III ou IV de la NYHA au stade I ou II, et les
hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont diminué de
72 à 31 % dans l’année précédant l’implantation.
Les auteurs concluaient à une équivalence de la stimu-
lation uni- et biventriculaire, optimisée par l’étude hémo-
dynamique, quant à l’amélioration fonctionnelle des pa-
tients. Il faut souligner le faible effectif de l’étude et
l’absence de puissance statistique nécessaire pour monter
une différence entre les deux modes de stimulation.
Ce premier PATH CHF a ouvert la voix à PATH CHF II.
L’essai incluait des patients en stades II à IV de la NYHA,
porteurs de cardiopathie dilatée, une FEVG ≤30 %, une
VO
2
max < 18 mL/kg/min, en rythme sinusal, sous traite-
ment médical optimal, avec 50 % de patients à QRS
« larges » (> 150 ms) et 50 % à QRS « fins » (120 à
150 ms). L’étude était randomisée selon le même schéma
en cross-over alternant 3 mois de stimulation univentricu-
laire gauche avec 3 mois de non-stimulation. Là encore,
les patients avaient une évaluation hémodynamique ini-
tiale permettant de définir le meilleur site de stimulation
gauche ou droit en cas de bloc de branche droit, ainsi que
le DAV. Quatre-vingt-neufs patients ont été suivis sur
6 mois, sur des critères cliniques (test de marche de 6
minutes, pic de VO
2
max, seuil anaérobie, qualité de vie
sur le questionnaire du Minnesota de l’insuffisance cardia-
que, classe NYHA) et divisés pour l’analyse en deux
groupes de QRS « larges » ou « fins ».
A l’implantation, le meilleur site de stimulation gauche
se trouvait être une veine latérale ou postérieure, le meilleur
DAV était de 119 ± 32 ms. Dans cet essai, les patients
candidats à un DAI n’étaient pas exclus, on dénombrait
34 DAI pour 52 systèmes de resynchronisation. Malheureu-
sement, 69 patients n’ont pas achevé le suivi du protocole,
seuls 35 patients ont mené à terme les évaluations. Les
résultats sont une amélioration de la VO
2
max de
1,37 mL/kg/min, du seuil anaérobie de 0,87 mL/kg/min, du
test de marche de 26 m, du score de qualité de vie de
4,7 points et de la classe NYHA de 0,25 en moyenne lors de
la période de stimulation. Les bénéfices sont plus marqués
dans le groupe QRS « larges » avec respectivement
+ 2,42 mL/kg/min pour la VO
2
max, + 1,55 mL/kg/min pour
le seuil anaérobie, + 47 m pour le test de marche et
- 8,1 points pour le score de qualité de vie. Les investiga-
teurs ne constataient aucune de ces améliorations fonction-
nelles pour le groupe QRS « fins ».
L’apport de PATH CHF II est d’avoir établi pour la
première fois l’importance de la durée du QRS pour
prédire la réponse à la RC.
The Multicenter InSync Randomized Clinical
Evaluation (MIRACLE
)
MIRACLE [6] est le seul essai nord-américain, rando-
misé en double aveugle, d’évaluation de la RC chez
l’insuffisant cardiaque à n’avoir utilisé que des stimula-
teurs biventriculaires sans DAI. Cette étude regroupait le
plus important effectif de patients dans une étude de RC
jusqu’à CARE HF.
L’inclusion des patients entre novembre 1998 et dé-
cembre 2000 en a retenu 571, répartis sur 45 centres, sur
les critères suivants : stade NYHA III-IV, FEVG ≤35 %,
diamètre télédiastolique du ventricule gauche ≥55 mm,
QRS ≥130 ms, test de marche de 6 minutes ≤450 m,
traitement médical optimal, patient stable depuis 1 mois.
Quarante-sept patients étaient exclus, dont 43 suite à
un échec de mise en place endocavitaire de la sonde
gauche, 2 devant une indication à la stimulation cardia-
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