cardiologie Resynchronisation et traitement de la mort subite chez les patients en insuffisance cardiaque Wilfried Mullens1, Philip De Vusser2 1. Cardiologue spécialisé en revalidation – spécialiste de l’insuffisance cardiaque, Ziekenhuis Oost Limburg, Genk; professeur à l’université de Hasselt, Campus Diepenbeek 2. Cardiologue – électrophysiologiste, Ziekenhuis Oost Limburg, Genk Keywords: congestive heart failure – biventricular pacing – cardiac resynchronization therapy – implantable defibrillator V1237F_2009 Introduction De nombreuses grandes études bien conduites, en double aveugle, multicentriques, randomisées et contrôlées ont jeté les bases des traitements pharmaceutiques et instrumentaux actuels destinés aux patients en insuffisance cardiaque. Les résultats globalement positifs des études cliniques relatives à la CRT sans défibrillateur implantable (CRTP – cardiac resynchronisation therapy – pacemaker: stimulateur de resynchronisation cardiaque), à la CRT avec défibrillateur implantable (CRTD – cardiac resynchronisation therapy – defibrillator: défibrillateur de resynchronisation cardiaque) et aux défibrillateurs automatiques implantables (DAI) ont marqué le début d’une nouvelle ère dans le traitement de l’insuffisance cardiaque grave. Contrairement au traitement médical classique, qui peut être administré assez facilement à tous les patients IC, l’efficacité des traitements instrumentaux dépend dans une plus large mesure des compétences techniques et de l’expérience du médecin qui pose l’implant, ainsi que de l’équipe pluridisciplinaire qui suit le patient (électrophysiologiste, spécialiste de l’insuffisance cardiaque, échocardiographiste, cardiochirurgien, personnel infirmier). En outre, une fois l’appareil posé et correctement réglé, le taux de tolérance s’élève à près de 100%. Les coûts liés à ce type d’appareils s’élèvent facilement à 20.000 euros. Les caisses d’assurance maladie fixent dès lors des critères de remboursement rigoureux. Or, étant donné l’augmentation incessante des frais médicaux en général et du possible élargissement des indications relatives aux formes moins sévères d’insuffisance cardiaque, ce problème risque de s’aggraver à court terme. Les traitements instrumentaux ont révolutionné l’éventail des traitements destinés aux patients en insuffisance cardiaque (IC). La thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT – cardiac resynchronization therapy) et les défibrillateurs implantables permettent de prolonger la vie de millions de personnes. Ils s’accompagnent souvent d’une amélioration de la capacité fonctionnelle. Cet article s’intéresse au fonctionnement de la CRT. Il présente les principales études qui ont permis de poser les indications généralement admises. Il décrit par ailleurs la situation belge. A l’issue de la lecture de cet article, le lecteur: - connaîtra les indications actuelles relatives au traitement instrumental des patients IC; - sera en mesure de comprendre les principales études randomisées qui sous-tendent ces indications; - comprendra les mécanismes de fonctionnement potentiels de la CRT; - connaîtra la situation belge en matière de remboursement des traitements instrumentaux. Resynchronisation cardiaque On sait depuis longtemps que les troubles de la conduction électrique aux niveaux auriculo-ventriculaire, interventriculaire et intraventriculaire (surtout à la suite d’un bloc de branche gauche), également appelés dyssynchronie ou asynchronisme, entraînent une mauvaise coordination de la dilatation et de la contraction des ventricules (1, 2). Il y a quelques années, on a émis l’idée qu’implanter un appareil chez certains patients souffrant d’une forme grave d’insuffisance cardiaque pourrait leur être bénéfique. L’appareil stimulerait simultanément les deux ventricules tout en rétablissant la coordination entre la dilatation et la contraction des oreillettes et des ventricules. Cette technique s’appelle CRT ou stimulation biventriculaire. La CRT utilise trois électrodes de stimulation: une dans l’oreillette droite, une dans le ventricule droit et une dans le ventricule gauche (VG). En général, l’électrode du VG est placée par voie 24 Vaisseaux, Coeur, Poumons n Numéro Spécial n 2009 endovasculaire, via le sinus coronaire (veine qui draine le sang veineux du VG vers l’oreillette droite). Il peut également, mais c’est plus rare, être posé directement sur la paroi postéro-latérale du VG, par chirurgie (généralement via minithoracotomie). Là où, auparavant, l’intervention percutanée était techniquement délicate, les nouveaux moyens techniques et les outils de fixation plus efficaces permettent, dans 90% à 95% des cas, une mise en place endovasculaire sous anesthésie locale. De vastes études cliniques ont clairement démontré que la CRT s’accompagnait d’une réduction de la mortalité cardiovasculaire et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. L’American College of Cardiology (ACC), l’American Heart Association (AHA), la Heart Failure Society of America (HFSA) et la European Society of Cardiology (ESC) ont donc élaboré des directives claires définissant le type de stimulateur indiqué pour tel ou tel patient. La pose d’un stimulateur double chambre classique (DDD) est toujours indiquée chez les patients souffrant de bradycardie due à une dysfonction du nœud sinusal ou du nœud auriculo-ventriculaire (AV) sans insuffisance cardiaque sous-jacente (3). Bien que les troubles de la conduction auriculo-ventriculaire soient fréquents en cas d’insuffisance cardiaque, la pose d’un stimulateur de resynchronisation (CRTP) est seulement indiquée chez les patients IC en rythme sinusal, qui présentent une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure ou égale à 35%, une durée de QRS supérieure ou égale à 120ms, qui sont sous traitement médical optimal et qui présentent des symptômes persistants de classe III ou IV, selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) (4, 5). Pour la majorité des patients IC dont la fonction VG est altérée et pour qui le stimulateur classique est indiqué, de nombreux cliniciens préconiseraient plutôt la pose d’un stimulateur de resynchronisation, surtout si le ventricule est appelé à être fréquemment stimulé. Etant donné le manque d’études multicentriques randomisées, cette approche n’est pas encore suffisamment étayée par la science. Dès lors, elle n’est pas reprise en tant qu’indication de classe I dans les directives. Néanmoins, un stimulateur cardiaque classique doit être réglé de manière à favoriser autant que possible la conduction intrinsèque vers les ventricules, en augmentant ainsi les chances de survie et en réduisant le risque d’insuffisance cardiaque (6). Les études COMPANION et CARE-HF sont les deux principales études à avoir permis de poser une indication pour la CRT. La première a évalué l’impact de la resynchronisation cardiaque, associée ou non à la défibrillation (CRTD ou CRTP), en la comparant au traitement médical optimal seul chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (7). Les critères d’inclusion étaient les suivants: 1) symptômes de classe NYHA III ou IV, 2) hospitalisation pour IC au cours des 12 derniers mois, 3) FEVG < 35% et 4) durée de QRS ≥ 120ms. L’étude a été temporairement interrompue en raison d’une réduction significative du critère primaire composite (mortalité ou hospitalisation pour IC) dans les deux groupes soumis à la resynchronisation (réduction de 20% après un an). On a même observé une réduction de 24% de la mortalité dans le groupe CRTP (p = 0,06) et de 36% dans le groupe CRTD (p = 0,003). L’étude CARE-HF a comparé la stimulation de resynchronisation (CRTP) au traitement médical optimal chez les patients souffrant d’IC symptomatique grave, présentant un QRS large et déjà soumis à un traitement médical optimal. Le critère primaire combinait la mortalité et les hospitalisations pour motifs cardiovasculaires. Une fois de plus, il était considérablement moins élevé dans le groupe CRTP (p < 0,001). En outre, on a observé un critère secondaire de mortalité positif dans ce même groupe (p < 0,002). L’étude CARE-HF a donc apporté la preuve irréfutable que, par rapport à un traitement médical optimal seul, la stimulation de resynchronisation s’accompagne d’une réduction de la mortalité. Par ailleurs, elle a révélé d’autres effets. Les avantages de la resynchronisation semblent augmenter avec le temps et être associés à une amélioration des biomarqueurs de l’insuffisance cardiaque (réduction du NT-BNP, lequel est un marqueur de substitution permettant d’évaluer la gravité de l’insuffisance cardiaque). Néanmoins, il importe de souligner que les patients ayant participé à l’étude CARE-HF ont été sélectionnés sur la base de critères d’asynchronisme (QRS > 149ms ou QRS > 120ms + présence de preuves échocardiographiques d’asynchronisme), ce qui a permis de poser une indication de classe I pour la resynchronisation (FEVG ≤ 35%, rythme sinusal, QRS ≥ 120ms, traitement médical optimal et symptômes de classe NYHA III ou IV). Défibrillateurs automatiques implantables La mortalité due à l’insuffisance cardiaque est essentiellement imputable à deux causes: 1) un dysfonctionnement de la pompe et 2) la mort subite (SCD pour «sudden cardiac death» en anglais). La mort subite est la principale cause de mortalité chez les patients de classe HYHA I et II, soit la majorité des personnes en insuffisance cardiaque. Plusieurs études randomisées (AVID, CIDS et CASH) ont clairement démontré le rôle joué par les défibrillateurs automatiques implantables (DAI) dans la prévention secondaire de la mort subite chez les patients atteints de cardiopathies ischémiques, ce qui constitue une indication de classe I pour la pose de ces appareils, en association ou non à une resynchronisation cardiaque. Par ailleurs, d’autres études relatives à la préven- 25 Vaisseaux, Coeur, Poumons n Numéro Spécial n 2009 tion primaire de la mort subite ont été menées (et publiées) sur des patients présentant une IC consécutive à une cardiopathie ischémique. L’étude MADIT I s’est intéressée aux patients présentant une FEVG ≤ 35%, un infarctus du myocarde ancien, des épisodes avérés de tachycardie ventriculaire non soutenue (TV) et chez qui l’exploration électrophysiologique (EP) déclenchait une TV soutenue. L’étude a révélé une réduction significative de la mortalité dans le groupe DAI (HR 0,46, p = 0,009). L’étude MUSTT incluait des patients présentant une TV inductible et une FEVG ≤ 40%. Elle a comparé le DAI au traitement classique (sans médication antiarythmique). Elle a également révélé une réduction de la mortalité dans le groupe DAI (25 contre 32%). MADIT II est l’une des principales études relatives à la prévention primaire. Elle s’est intéressée aux patients présentant une FEVG ≤ 30% et des antécédents d’infarctus du myocarde datant de plus d’un mois. Ces sujets ont été répartis en deux groupes (DAI ou traitement médical classique) par randomisation. Les patients des deux groupes étaient sous bêtabloquants et inhibiteurs de l’ECA, administrés à fortes doses. Près de 30% étaient classés NYHA III ou IV. L’étude a révélé une réduction significative de 30% de la mortalité dans le groupe DAI. DINAMIT est la seule étude consacrée à la prévention primaire à n’avoir pas démontré les bénéfices du DAI. Les patients ont été pris en charge très tôt après un infarctus du myocarde (6 à 40 jours). Ils présentaient une FEVG ≤ 35% et le holter révélait une dysautonomie. La sélection des patients souffrant de cardiopathie non ischémique et traités par DAI en prévention primaire est moins évidente et l’exploration EP vraisemblablement peu utile dans ce groupe. Ce dernier a tout de même fait l’objet d’études importantes. L’étude DEFINITE a réparti les patients souffrant de cardiomyopathie non ischémique par randomisation en deux groupes: traitement médical optimal associé ou non à un DAI (9). La pose d’un DAI s’est accompagnée d’une simple tendance à la baisse de la mortalité (8,1 contre 13%, p = 0,06), mais d’une réduction significative de la mortalité consécutive à une arythmie (13 contre 33%, p = 0,01). L’étude la plus vaste et la plus importante consacrée au DAI en prévention primaire reste l’étude SCD-HeFT pilotée par le National Institute of Health. Elle a inclus des patients de classe NYHA II/III présentant une FEVG ≤ 35%, répartis par randomisation en trois groupes: DAI, traitement médical classique cardiologie et traitement par amiodarone (10). Le DAI avait été réglé en mode VVI à 34 battements/minute, ce qui signifie que les stimulations du ventricule droit étaient rares. L’étude a inclus un nombre identique de patients souffrant de cardiopathie ischémique et non ischémique et présentant une FEVG moyenne de 25%. Elle a révélé une réduction significative de la mortalité dans le groupe DAI (réduction de 23%, HR: 0,77). Elle a prouvé que le traitement empirique par amiodarone avait beau être sûr, il ne s’accompagnait pas d’une réduction de la mortalité. En outre, elle a clairement démontré que l’implantation d’un DAI shock only seul entraînait une réduction de la mortalité chez les patients en IC ischémique et non ischémique, ce qui est venu corroborer les conclusions des études MAIT II et DEFINITE. A l’échelle mondiale, l’étude s’est soldée par un élargissement considérable des indications de l’implantation d’un DAI. Des millions de patients répondent à présent aux critères d’inclusion pour l’implantation d’un DAI prophylactique. Indications de classe I La CRT est indiquée pour les patients de classe NYHA III et IV, qui restent symptomatiques malgré un traitement médical optimal et qui répondent à des critères spécifiques en termes de remodelage VG et de QRS. Les DAI sont indiqués chez les patients ayant échappé à une mort subite. Ils sont indiqués en prévention primaire chez les patients souffrant d’une cardiopathie ischémique et présentant une FEVG < 35% ainsi que des symptômes de classe NYHA II ou III, à condition que l’appareil soit implanté au moins 40 jours après un infarctus du myocarde. Il en va de même pour les patients présentant une FEVG< 40% et des symptômes de classe NYHA I ou en cas de TV non soutenue mais de TV/FV soutenue inductible au cours de l’exploration électrophysiologique. Les DAI sont indiqués en prévention primaire chez les patients souffrant de cardiopathie non ischémique et présentant une FEVG ≤ 35% ainsi que des symptômes de classe NYHA II ou III. Situation belge En Belgique, l’implantation de DAI est réservée à un nombre limité de centres agréés et présentant des compétences spécifiques en matière d’électrophysiologie. Par ailleurs, l’article 16 de la convention stipule que, dans chaque centre, le pourcentage d’implantations pour des indications en prévention primaire ne peut pas dépasser 40%. Etant donné que la prévalence des patients correspondant aux indications en prévention primaire est considérablement plus élevée que celle des patients correspondant aux indications en prévention secondaire, il est évidemment impossible, dans la situation belge, d’implanter un DAI chez tous les patients correspondant aux indications en prévention primaire tels que visés par l’AHA, l’ACC, la HFSA et l’ESC. Controverses La question qui soulève actuellement la controverse est de savoir si les troubles de la conduction AV, intraventriculaire et interventriculaire chez les patients présentant une dysfonction systolique sont la cause de la dysfonction systolique ou plutôt la conséquence de la cardiomyopathie elle-même. Dans ce contexte, suffit-il de détecter la présence d’un complexe QRS large à l’électrocardiogramme pour justifier une resynchronisation ou faut-il avoir recours à des techniques complexes d’imagerie médicale préimplantatoire? Cette question fait actuellement l’objet de nombreux projets de recherche de grande envergure. CRT: le plus tôt est le mieux? La littérature recèle des études essentiellement unicentriques qui suggèrent qu’un complexe QRS large pourrait accélérer la progression de la dysfonction VG. La question est de savoir si les patients atteints doivent se faire implanter un appareil de resynchronisation à un stade précoce de la maladie. La première étude multicentrique randomisée (REVERSE) révèle que l’implantation précoce d’un appareil de resynchronisation améliore la fonction VG chez les patients IC paucisymptomatiques à large complexe QRS et sous traitement médical (11). Est-il nécessaire d’avoir recours à une stimulation biventriculaire? Une stimulation VG simple ou éventuellement multisite ne serait-elle pas suffisante, voire plus efficace? Pourquoi n’y a-t-il aucun remodelage positif ni aucune amélioration chez 30% des patients traités par resynchronisation? Comme l’a récemment démontré une vaste étude observationnelle, il s’agit plus que probablement d’un problème de définition de la réponse puisqu’il ne 26 Vaisseaux, Coeur, Poumons n Numéro Spécial n 2009 faut pas oublier que la CRT garantit seulement une resynchronisation du cœur (et souvent des effets hémodynamiques favorables), y compris chez la plupart des «non-répondeurs» (12). Outre l’asynchronisme de base, d’autres facteurs entrent également en ligne de compte: sélection des patients, réserve contractile, position des électrodes VG, réglage de l’appareil, présence d’arythmies, traitement médical suboptimal, etc. A tous les égards, une approche pluridisciplinaire de ce type de patients semble toutefois aller de pair avec une amélioration de la réponse et du pronostic (13). Le dilemme viendra donc du coût économique, que la société espère supporter grâce à un élargissement continu des indications de la CRT et des DAI. Références 1. Linde C, Leclercq Ch, Rex S, et al. Long-term benefits of biventricular pacing in congestive heart failure : results from the MUltisite STImulation in Cardiomyopathy (MUSTIC) study. J Am Coll Cardiol 2002;3;40 :111-8. 2. Leclercq C, Kass DA. Retiming the failing heart : principles and current clinical status of cardiac resynchronization. J Am Coll Cardiol 2002;39 :194-201. 3. Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities : a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/ AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices) developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2008;51 :e1-62. 4. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001;344 :873-80. 5. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346 :1845-53. 6. Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, et al. Long-term followup of patients from a randomised trial of atrial versus ventricular pacing for sick-sinus syndrome. Lancet 1997;350 :1210-6. 7. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350 :2140-50. 8. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352 :1539-49. 9. Kadish A, Dyer A, Daubert JP, et al; on behalf of the Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation (DEFINITE) Investigators. Prophylactic defibrillator implantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2004;350 :2151-8. 10. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al; Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005;352 :225-37 11. Linde C, Abraham WT, Gold MR, et al; REVERSE (REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction) Study Group. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008;52 :1834-43. 12. Mullens W, Verga T, Grimm RA, et al. Persistent hemodynamic benefits of cardiac resynchronization therapy with disease progression in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;53 :600-7. 13. Mullens W, Grimm RA, Verga T, et al. Insights from a cardiac resynchronization optimization clinic as part of a heart failure disease management program. J Am Coll Cardiol 2009;53 :765-73.