Essai de phase Ib/II du Copanlisib, un inhibiteur sélectif

COPAN - ORL06
Essai de phase Ib/II du Copanlisib, un inhibiteur sélectif de PI3K, en association
avec le Cetuximab chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de la
tête et du cou en rechute et/ou métastatique présentant une
mutation/amplification du gène PI3KCA et/ou une perte du gène PTEN
Phase : II
Type d'essai : Interventionnel
Classe d'âge : Adultes
Etat de l'essai : Ouvert
Objectif principal
L’ objectif principal de cette étude est de déterminer la DMT de copanlisib en association avec du cetuximab et la RP2D
dans la phase Ib, et d'évaluer ensuite l'efficacité de l’association dans la phase II. La détermination de la DMT sera
basée sur la manifestation de Toxicités Limitant la Dose (TLD) durant le premier cycle.
Objectifs secondaires
Évaluer l'efficacité de l’association en mesurant le Taux de Réponse Objective (ORR) chez tous les patients traités à
l'aide des critères RECIST 1.1.
Évaluer l'efficacité de l’association en mesurant la Survie Globale (SG) chez tous les patients traités à l'aide des critères
RECIST 1.1.
Évaluer le profil de tolérance de l’association.
Déterminer le profil pharmacocinétique (PK) du copanlisib administré en association avec du cetuximab.
Évaluer les corrélations potentielles entre l'expression de cibles moléculaires et l'efficacité.
Résumé / Schéma de l'étude

Critères d'inclusion
Patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou en rechute et/ou métastatique (oropharynx,
cavité buccale, hypopharynx et larynx) histologiquement ou cytologiquement confirmé qui ne peut être traité par un
traitement curatif de chirurgie et/ou chimiothérapie et/ou radiothérapie (stade III/IV).
1
Homme ou femme adulte ≥ 18 ans.2
Patients présentant un score de performance (PS) ECOG se situant entre 0 et 2 (ECOG : Eastern Cooperative
Oncology Group).
3
Patients atteints d’une tumeur présentant une mutation/amplification du gène PI3K et/ou une perte du gène
PTEN.
4
Patients présentant une progression ou une rechute documentée radiologiquement après un traitement par
cetuximab (les patients peuvent avoir reçu soit le Cetuximab en association avec le platine, soit du cetuximab après
un platine).
5
Patients ayant reçu un traitement préalable à base de platine, sauf contre-indications.6
Patients présentant au moins une lésion mesurable évaluée par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ou
par tomographie informatisée (CT-scan), d'après les critères RECIST 1.1. Les patients doivent présenter une maladie
mesurable documentée cliniquement et/ou radiographiquement. Au moins une lésion de la maladie doit être
mesurable unidimensionnellement, comme suit : CT-scan, examen physique ≥ 10 mm; petit axe des ganglions
lymphatiques ≥ 15 mm. Les mesures tumorales doivent être effectuées dans les 28 jours précédant le début de
traitement.
7
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate s'ils sont
actifs sexuellement. Cette mesure s'applique dès la signature du formulaire de consentement éclairé et jusqu'à 12
mois (pour les femmes) et 6 mois (pour les hommes) après la dernière administration du Copanlisib.
8
Les femmes en âge de procréer ou les femmes sexuellement actives présentant un potentiel reproductif doivent
avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine dans les 7 jours précédant le début de traitement).
9
Patients ayant fourni un consentement éclairé écrit, daté et signé avant toute procédure, prélèvement et analyse
spécifiques à l'étude.
10
Patients couverts par le régime de Sécurité Sociale.11
Patient ayant un GFR ≥ 40 mL/min/1.73 m², calculé selon la formule MDRD simplifiée (dans les 7 jours avant le
début du traitement). Si la valeur est anormale, la mesure doit être répétée une fois après au moins 24 heures soit en
utilisant la formule MDRD simplifiée, soit par un recueil sur 24 heures. Si le nouveau résultat est dans les normes, il
12

peut être utilisé pour valider le critère d’inclusion.
Critères de non-inclusion
Patients précédemment traités par des inhibiteurs de la PI3K et/ou mTOR.1
Patients ayant reçu un traitement anticancéreux (radiothérapie, immunothérapie, chimiothérapie, etc.) dans les 28
jours ou un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, sauf en cas de
progression depuis le dernier traitement.
2
Patients recevant actuellement d'autres agents antinéoplasiques approuvés ou expérimentaux.3
Patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical optimal, une
insuffisance cardiaque congestive de classe 2 (New York Heart Association (NYHA)), un angor instable (symptômes
de l'angine qui se manifestent au repos) ou un angor d'apparition récente (déclarée au cours des 3 derniers mois).
Patients ayant souffert d'un infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du traitement à l'étude. Aucune
maladie cardiaque active incluant les particularités suivantes : fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) <
50%, telle que déterminée par test MUGA ou échocardiogramme (ECHO), et intervalle QTc > 470 ms sur l'ECG
réalisé dans les 14 jours avant le début de traitement.
4
Patients souffrant d'un diabète sucré non contrôlé (Les patients souffrant d’un diabète sucré contrôlé de type I ou
II seront incluables seulement dans la phase II de l’étude et uniquement si l’hémoglobine glyquée à jeun est ≤ 8.5%
au screening).
5
Patients présentant des antécédents d'infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), au virus de
l'hépatite B (VHB) ou au virus de l'hépatite C (VHC). Tous les patients doivent se soumettre à un test de dépistage
du Cytomégalovirus (CMV) (test PCR), du VIH, du VHB et du VHC, réalisé selon la procédure habituelle de recherche
de virus en laboratoire, dans les 28 jours avant l'administration de la première dose. Les patients ayant obtenu des
résultats positifs pour l'antigène HBs ou l'anticorps anti-Hbc seront éligibles s'ils obtiennent des résultats négatifs
pour l'ADN du VHB. Les patients ayant obtenu des résultats positifs pour l'anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils
obtiennent des résultats négatifs pour l'ARN du VHC. Les patients présentant un résultat positif au CMV à la baseline
ne sont pas éligibles.
6
Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) actives non contrôlées ou
symptomatiques. Les patients sont éligibles si leur maladie est contrôlée par corticostéroïdes pendant au moins 30
jours avant de débuter le traitement.
7
Patients ayant subi une intervention chirurgicale lourde dans les 28 jours, ou une biopsie chirurgicale dans les 7
jours, précédant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires majeurs
dus à l'intervention chirurgicale.
8
Patients recevant des médicaments ou substances agissant en tant qu'inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sont
inéligibles. Le Copanlisib est en premier lieu métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs forts du CYP3A4 (par exemple : ketoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir,
nelfinavir et saquinavir) et d’inducteurs du CYP3A (par exemple rifampin, phenytoïne, carbamazepine, phenobarbital,
millepertuis) n’est pas autorisée 14 jours avant le cycle 1 et jusqu’à la première visite de suivi.
9
Patients présentant une altération de la fonction hématopoïétique ou organique, telle qu'indiquée par les critères
suivants (évaluée dans les 7 jours précédant l'administration de la première dose) :
10
1. Nombre absolu des granulocytes < 1.0 x 10 /L.
9
2. Plaquettes < 75 x 10 /L.
9
3. ALAT/ASAT > 2,5 x LSN en absence de métastases hépatiques ou > 5 x LSN en présence de métastases
hépatiques.
4. Bilirubine > 1,5 x LSN (à l'exception du syndrome de Gilbert : < 3,0 mg/dL).
5. Clairance de la créatinine < 60 mL/min (mesurée ou calculée avec la formule de Cockcroft & Gault) ou
créatinine sérique > 1,0 x LSN.
6. Lipase > 1.5 x LSN.
7. INR et TP > 1.5 x LSN.
Patients présentant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres anticorps monoclonaux ou aux excipients actifs
ou inactifs du médicament à l'étude.
11
Dépendance connue à la drogue ou à l'alcool.12
Pathologie médicale connue ou sous-jacente qui, selon l'investigateur, rendrait l'administration du médicament à13

l'étude dangereuse pour le patient ou obscurcirait l'interprétation de la toxicité ou des événements indésirables.
Antécédents de crises non maîtrisées, de troubles épileptiques nécessitant un traitement, de troubles du
système nerveux central ou de trouble psychiatrique jugés cliniquement significatifs par l'investigateur, empêchant
tout consentement éclairé ou interférant avec l'observance d'un traitement médicamenteux par voie orale.
14
Refus de donner un consentement éclairé écrit, refus de participer ou incapacité à se conformer au protocole pour
la durée de l'étude.
15
Les individus privés de liberté ou placés sous l'autorité d'un tuteur.16
Patient présentant ou ayant présenté des tumeurs dans les 5 ans avant le début des traitements de l’étude, sauf
si traitées de façon curative : cancer du col de l’utérus in situ, cancer de la peau non-mélanome, cancer superficiel
de la vessie (Ta [tumeur non-invasive], Tsi [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria]), cancer
de la prostate localisé.
17
Patient présentant ou ayant présenté une diathèse hémorragique ou ayant eu un saignement ou hémorragie ≥
Grade 3 dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
18
Protéinurie ≥ Grade 3, évaluée sur une quantification des protéines urinaires sur 24h ou estimée selon le ratio
Protéines urinaires/créatinine > 3.5 sur un échantillon urinaire aléatoire.
19
Patient présentant ou ayant présenté une maladie interstitielle pulmonaire quelle que soit la gravité et/ou une
fonction pulmonaire sévèrement détériorée (comme jugé par l’investigateur).
20
Patient présentant un phéochromocytome.21
Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse sanguin, au
maximum 7 jours avant le début du traitement et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement.
22
Toxicité non résolue de grade supérieur à 1 selon les CTCAE due à un traitement/procédure antérieur, excepté
l’alopécie.
23
Thérapie immunosuppressive en cours.24
Transfusion de sang ou plaquettes dans les 7 jours avant le début du traitement.25
Patients traités par des facteurs de croissance myéloïdes dans les 14 jours précédant le début du traitement.26
Thérapie continue et systémique de corticoïdes à une dose journalière de plus de 15 mg de prednisone (60 mg
Solupred) ou équivalent n’est pas permise. Une corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose
permise, 7 jours avant le Scan/IRM de screening et à nouveau avant le début de la première administration du
traitement. Si le patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être diminués à la dose maximale
autorisée, après que le patient ait signé le consentement éclairé. Le patient peut utiliser des corticoïdes en
application ou inhalés.
27
Patients ayant bénéficié d’une transplantation de moëlle osseuse allogénique ou une transplantation d’organe.28
Patients traités par une thérapie anti-arythmique (les béta-bloquants et digoxine sont permis).29
Calendrier prévisionnel
Lancement de l'étude : Juin 2016
Fin estimée des inclusions : Décembre 2017
Nombre de patients à inclure : 32
Etablissement(s) participant(s)
> Centre Antoine Lacassagne (CAL)
(06) ALPES-MARITIMES
Dr. Esma SAADA- BOUZID
Investigateur principal

Dernière mise à jour le 21 avril 2017
Coordonnateur(s)
Dr. Christophe LE TOURNEAU
Institut Curie - CLCC Paris
Téléphone : 01 44 32 46 75
Email : [e-mail]
Promoteur(s)
UNICANCER
Mme Jessy DELAYE
Chef de Projet
Téléphone : 01 44 23 55 77
Email : [e-mail]
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