etude comparative des traitements en premiere intention de l`acces

ETUDE COMPARATIVE DES TRAITEMENTS
EN PREMIERE INTENTION DE L'ACCES PALUSTRE
PAR LA SULFADOXINE-PYRIMETHAMNINE-MEFLOQUINE (FANSIMEF®)
ET LE BICHLORHYDRATE DE QUININE 1
A. SAME EKOBO*, L.K. NJIKAM**, J. SOLLE*, J.P. GNASSOUNOU***
RESUME
Cette étude ouverte inclut 50 patients atteints d'accès
palustre franc, répartis en 2 groupes de 25 personnes. Le
premier groupe est soumis au Fansimef® et le second à
la quinine-bichlorhydrate (Quinimax®) oral. L'efficacité
et la tolérance de chaque médicament sont appréciées
pendant 7 jours. Le taux de guérison est de 92 % pour le
Fansimef et 80 % pour la quinine-bichlorhydrate. La
normalisation de l'hématocrite est meilleure avec
Fansimef tandis que le délai d'apyrexie est plus court
avec la quinine-bichlorhydrate. Sur le plan de la
tolérance clinique, 56 % des patients ont présenté des
e ffets indésirables sous quinine, contre 28 % sous
Fansimef avec pour corollaire des taux d'acceptabilité
des produits de 78 % pour le Fansimef et 48 % pour la
quinine -bichlorhydrate.
Mots-clés : Paludisme, traitement, quinine-bichlorhydrate, Fansimef, Cameroun
SUMMARY
50 acute malarian patients were divided into 2 groups of
25 persons. Patients of group one were submitted to the
sulfadoxine-Pyrimethamine-Mefloquine combination
(Fansimef®) and those of the second group to oral
Q u i n i n e - B i c h l o rhydrate (Quinimax®). Efficacy and
tolerability of these drugs were followed up within
7 days. 92 % of the subjects treated with Fansimef were
c u red, versus 80 % of those patients treated with
quinine-bichlorhydrate. The normalisation of hematocrite rate was better with Fansimef whereas the delay
of fever was shorter with quinine-bichlor h y d r a t e .
Concerning drug tolerability, 56 % of patients suffered
of side effects with quinine-bichlorhydrate, and 26 %
with Fansimef. Consequently, the acceptability of
Fansimef was higher (78 %) than the one of quininebichlorhydrate (42 %).
Key-words : Malaria, treatment, Quinine-bichlorhydrate, Fansimef, Cameroun.
1 - INTRODUCTION
La fréquence croissante de souches de P. Falciparum
résistantes aux antimalariques classiques et l'utilisation
prudente des médicaments récents expliquent les difficultés
auxquelles se heurtent de nombreux schémas thérapeutiques
actuels. Devant la baisse de sensibilité de P. Falciparum à la
quinine (Brasseur et al. 1987 ; Simon et al. 1987) et
l'efficacité relativement constante du Fansimef (Rey et al.
1988 ; Botero et al. 1988) il devient effectivement intéressant
de faire le point sur ces deux médicaments dans l'indication
de traitement de première intention en zone d'endémie.
2 - MATERIEL ET METHODES
Cette étude en ouvert, est réalisée à Yaoundé, foyer de
pharmacorésistance élevée aux amino-4-quinoléines
(Hengy et al. 1988 ; Sepde-Oumarou, 1989) situé en zone
forestière de transmission continue du paludisme. Elle
inclut 50 patient âgés de plus de 4 ans, sur les critères
cliniques (accès palustres patents) et biologiques (parasitémies égales ou supérieures à 1 000 trophozoïtes et/ou
schizontes/mm3). Ont été exclus, les sujets de moins de
4 ans et ceux soumis à des co-prescriptions susceptibles
d'agir sur la quinine et la sulfadoxine-pyriméthamineméfloquine, les femmes enceintes ou allaitantes, les accès
pernicieux et les sujets allergiques à la quinine ou aux
sulfamides. Les patients ainsi sélectionnés sont répartis en
deux groupes de 25 personnes (tableau 1) soumises au
traitement par voie orale comme suit :
Groupe 1 : Quinine = 24 mg QB*/kg/jour pendant 4 jours.
Groupe 2 : Sulfadoxine-Pyriméthamine-Méfloquine** (Fansimef®), en dose unique, variable selon le poids des malades :
5-10 kg
11-20 kg
21-30 kg
31 kg et plus
:
:
:
:
1/2 comprimé
1 comprimé
1 1/2 comprimé
2 comprimés
* Laboratoire de Parasitologie, CHU Yaoundé (Cameroun)
** Département de Pharmacologie, CUSS Yaoundé (Cameroun)
*** F. Hoffman-La Roche S.A., Bureau Scientifique Régional, BP 719
Abidjan 06, Côte d'Ivoire
1 - Quinimax®
Médecine d'Afrique Noire : 1990, 37 (9)
A. SAME-EKOBO, L.K. NJIKAM, J. SOLLE, J.P. GNASSOUNOU
2
QB* : Quinine-Base. Chaque comprimé de 100 mg de
Quinine-bichlorhydrate est dosé à 61,7 mg d'alcaloïdesbase dont 59,30 mg de Quinine-Base.
** : Chaque comprimé de Fansimef contient 250 mg de
Méfloquine, 500 mg de Sulfadoxine et 25 mg de Pyriméthamine.
FIGURE 1
Evolution du taux de guérison
en fonction du médicament
TABLEAU 1 : Répartition des sujets traités avec la
quinine-bichlorhydrate et avec le Fansimef®
AGE
Groupe 1 (Q)
Groupe 2 (F)
4
9
12
25
7
6
12
25
52 %
48 %
60 %
40 %
5-9 ans
10-14 ans
15 ans et plus
Total
Sexe
M
F
L'efficacité de chaque médicament a été appréciée pendant
7 jours à J1, J2, J3 et J7 selon les valeurs de 6 paramètres :
taux de guérison, taux de réduction de la charge parasitaire
initiale, clairances parasitaires et thermiques (traduisant les
temps de disparition de la parasitémie et de la fièvre),
variations de l'hématocrite, de la splénomégalie et de
l'hépatomégalie. La tolérance clinique des produits est
jugée pendant les mêmes intervalles de temps sur la nature
et la fréquence des effets secondaires et sur l'acceptabilité
des médicaments.
FIGURE 2 - Répartition du taux de guérison de J2 à J7
en fonction du traitement
3 - RESULTATS
3.1 - Efficacité
3.1.1 - Taux de guérison
Sur les 25 patients de chaque groupe, le taux global J7 de
sujets asymptomatiques dont les frottis sanguins et gouttes
épaisses ne montrent plus de parasites (Trophozoïtes et/ou
Schizontes) s'élève à 80 % pour la quinine-bichlorhydrate
et 92 % pour le Fansimef ; mais cette différence n'est pas
statistiquement significative (X2 = 1,5 pour ddl = 1, à 0,5 p 0,10).
TABLEAU 2 : Répartition du taux de guérison entre le
premier et le septième jour, en fonction du médicament
J1
J2
J3
J4
Sulf. Pyr. Méfloquine
A
Bichlorhydrate de Quinine
B
0%
32 %
64 %
92 %
0%
44 %
60 %
80 %
Médecine d'Afrique Noire : 1990, 37 (9)
a : Sujets traités avec le Fansimef - b : Sujets traités avec la quininebichlorhydrate
% Taux de guérison
96
92
A
B
64
A
B
32
B
A
Jours
0
J0
J2
J3
J7
A : Sujets traités avec le Fansimef - B : Sujets traités avec la quininebichlorhydrate
ETUDE COMPARATIVE DES TRAITEMENTS EN PREMIERE INTENTION DE L'ACCES PALUSTRE
PAR LA SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE-MEFLOQUINE (FANSIMEF®)
ET LE BICHLORHYDRATE DE QUININE 1
3
3.1.2 - Taux de réduction des charges parasitaires
Après l'administration des médicaments, les charges parasitaires initiales exprimées en nombre de trophozoïtes/mm3
(tableau 3) régressent rapidement, passant de 292 295 à
59 299 entre J0 et J1 avec Fansimef et de 324 329 à 105 601
avec la quinine-bichlorhydrate ; ce qui correspond à des taux
de réduction respectifs de 79,72 % et 67,44 %. Cette réduction se poursuit de façon régulière les jours suivants (fig. 3).
Les clairances thermiques moyennes (CTm) calculées de la
même façon (tableau 5) à partir des délais d'apyrexie
s'élèvent à 32,12 heures pour la quinine-bichlorhydrate
contre 44,11 heures pour le Fansimef. Il est à noter une
plus forte régression de la fièvre sous l'effet de la quininebichlorhydrate les deux premiers jours (fig. 4). Cependant,
dès le troisième jour, les malades des deux groupes se
retrouvent pratiquement tous apyrétiques.
3.1.3. - Clairances parasitaires et thermiques
Déterminées à partir du temps de disparition de la parasitémie chez chaque malade et des durées globales et moyennes des parasitémies dans chaque groupe (tableau 4), les
clairances parasitaires moyennes (CPm) du Fansimef et de
la quinine-bichlorhydrate, calculée en heures sont de 53,02
h pour ce dernier, et 56,83 heures pour le Fansimef ; cette
différence est non significative (t = 0,315 à dll = 8).
3.1.4 - Variations de l'hématocrite
Entre J0 et J7 les variations de la moyenne du taux
d'hématocrite parmi les malades correctement traités dans
chaque groupe apparaissent nettement plus importantes
avec le Fansimef (de 33,44 % à 42 %) qu'avec la quininebichlorhydrate (de 35,93 % à 41,80 %) ; soit une amélioration du taux de l'hémoglobine de 8,56 g dans le premier
cas, contre 5,87 g dans le second (tableau 6).
TABLEAU 3
Evolution de la parasitémie et du taux de réduction de la charge parasitaire en fonction du médicament absorbé
Jour de référence
J0
Médicament
F
Parasitémie
J1
Q
292 295 324 329
Taux de réduction
-
-
J2
% taux de réduction
J7
F
Q
F
Q
F
Q
F
Q
59 299
105 601
13 032
26 504
3 016
8 191
887
1 525
99,6 %
99,5 %
79,72 % 67,44 %
FIGURE 3 : Taux de réduction des charges parasitaires
entre J0 et J7
0
J3
A : Fansimef
A : Fansimef
B : Quinine-bichlorhydrate
B : Quinimax
91,82 % 98,96 %
97,47 % 97,47 %
FIGURE 4 : Courbes des moyennes thermiques pendant et
après le traitement
F : Fansimef - Q : Quinine-bichlorhydrate
50
75
95
J1
J2
J3
J7
1 - Quinimax®
Médecine d'Afrique Noire : 1990, 37 (9)
A. SAME-EKOBO, L.K. NJIKAM, J. SOLLE, J.P. GNASSOUNOU
4
TABLEAU 4
Clairances parasitaires du Fansimef® et de la quinine-bichlorhydrate entre J0 et J7
Jour de référence
J0
Médicament
Durée globale
de la parasitémie (DGP)
Effectif
Durée moyenne
de la parasitémie (DMP)
Clairance
parasitaire (CP)
CP = DMP cumulée
J1
J2
J3
J7
F
Q
F
Q
F
Q
F
Q
F
Q
600
25
504
21
600
25
504
21
408
25
240
21
216
25
144
21
48
25
24
21
24
24
24
24
16,32
11,43
8,64
6,85
1,92
1,14
24
24
48
48
64,32
59,43
72,96
66,28
74,88
67,42
Clairance parasitaire moyenne (CPM)
CPM - F = 284,16 = 56,83 heures
CPM = ∑ CP
5
CPM - Q = 265,13 = 53,02 heures
Jn
5
TABLEAU 5
Clairances de la fièvre du Fansimef® et de la quinine-bichlorhydrate entre J0 et J7
Jour de référence
J0
Médicament
Durée globale
de la fièvre (DGF)
Effectif
Durée moyenne
de la fièvre (DMF)
Clairance de la
température (CT)
J1
J2
J3
J7
F
Q
F
Q
F
Q
F
Q
F
Q
600
25
504
21
432
25
204
21
182
25
36
21
96
25
0
21
48
25
0
21
24
24
17,28
9,71
7,28
1,71
3,84
0
1,92
0
24
24
41,28
33,71
48,56
35,42
52,4
35,42
54,32
Clairance thermique moyenne (CTM)
CTM - F = 220,56 = 44,11 heures
CTM = ∑ CT
5
CTM - Q = 128,55 = 32,12 heures
Jn
4
3.1.5 - Variations de la Splénomégalie et de l'hépatomégalie
Sous l'effet du traitement, tous les cas d'hépatomégalie
constatés au départ chez les malades des deux groupes ont
régressé complètement au septième jour (tableau 7).
Par contre, il n'a pas été observé une disparition de porteurs
de splénomégalie ; qui passent de 12 à 3 avec la quininebichlorhydrate, et de 11 à 7 seulement avec le Fansimef. Il
y a une diminution importante de la taille des rates hypertrophiées comme l'indique l'évolution de l'indice RMH (Rate
Moyenne Hypertrophique) qui aboutit à la valeur 1 dès le
troisième jour dans les deux groupes de patients (tableau 7).
Médecine d'Afrique Noire : 1990, 37 (9)
3.2 Tolérance clinique
3.2.1 - Effets secondaires
Dans le groupe de sujets traités avec le Fansimef, les
principaux effets indésirables relevés sont la nausée, les
vomissements et les vertiges ; de plus un cas de douleurs
abdominales a été noté (tableau 8 ; fig. 5).
Ces troubles survenus chez 7 malades (28 %) étaient
précoces (aucun effet indésirable n'a été observé au-delà de
J1), modérés, généralement de courte durée, et prédominant
chez les sujets jeunes âgés de moins de 10 ans.
Aucune sortie d'étude n'a été relevée. Avec la quinine-
ETUDE COMPARATIVE DES TRAITEMENTS EN PREMIERE INTENTION DE L'ACCES PALUSTRE
PAR LA SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE-MEFLOQUINE (FANSIMEF®)
ET LE BICHLORHYDRATE DE QUININE 1
bichlorhydrate, ont été relevés : la nausée, les vomissements, les vertiges et le cinchonisme. Ces manifestations
sont signalées chez 14 malades (56 %) ; elles ont été précoces et tardives jusqu'à J3, relativement intenses (4 sujets
ont été exclus de l'étude) et prolongées ; elles affectent avec
prédilection les sujets âgés de plus de 10 ans (tableau 9 ;
fig. 5).
5
3.2.2 - Acceptabilité des médicaments
Exprimée par chaque patient, l'acceptabilité des médicaments a été appréciée d'après le nombre et le pourcentage
des personnes ayant jugé favorablement le médicament et
disposées à le reprendre en cas d'un nouvel accès palustre.
Elle s'élève à 72 % (18 malades) pour le Fansimef, contre
48 % (12 malades) pour la quinine-bichlorhydrate.
TABLEAU 6 - Variations du taux d'hématocrite avant et après traitement
Sulf.-Pyr-Méfloquine
Bichlorhydrate de quinine
33,44 %
42 %
35,93 %
41,80 %
J0
J7
TABLEAU 7 - Cas d'hépatomégalie et de splénomégalie en fonction du médicament de J0 à J7
Jour de référence
J0
J1
J2
J3
J7
Médicament
F
Q
F
Q
F
Q
F
Q
F
Q
Effectif
Hépatomégalie
25
13
21
10
25
5
21
9
25
1
21
3
25
1
21
2
25
0
21
0
11
44
3
7
1
0
1,82
12
57
6
5
1
0
1,58
11
44
5
6
0
0
1,54
10
47,6
6
3
1
0
1,3
9
36
7
2
0
0
1,22
6
28,6
5
0
0
0
0,83
9
36
9
0
0
0
1
4
19
4
0
0
0
1
7
28
7
0
0
0
1
3
14,3
3
0
0
0
1
Splénomégalie
n
Indice splénique
Hackett 1
Hackett 2
Hackett 3
Hackett 4
RMH
TABLEAU 8
Cas d'effets indésirables du Fansimef® dans les différentes classes d'âge - (DE* = douleurs épigastriques)
Jour de référence
J0
J1
J2, J3, J7
Nausées
Vomissements
Autres
5-9 ans
10-14 ans
15 ans +
5-9 ans
10-14 ans
15 ans +
5-9 ans
10-14 ans
15 ans +
2
1
0
0
1
0
1
1
0
3
1
0
1
0
0
3
1
0
1
0
0
DE*1
0
0
TABLEAU 9
Cas d'effets indésirables de la quinine-bichlorhydrate dans les différentes tranches d'âge - (C** = cinchonisme)
Jour de référence
J0
J1
J2
J3
J7
Nausées
Vomissements
Autres
5-9 ans
10-14 ans
15 ans +
5-9 ans
10-14 ans
15 ans +
5-9 ans
10-14 ans
15 ans +
0
0
0
0
0
0
1
0
1
0
1
1
0
1
0
0
0
0
0
0
2
0
0
1
0
0
4
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3
4
0
0
0
1 - Quinimax®
Médecine d'Afrique Noire : 1990, 37 (9)
A. SAME-EKOBO, L.K. NJIKAM, J. SOLLE, J.P. GNASSOUNOU
6
FIGURE 5 - Diagrammes des effets secondaires au cours du traitement
FIGURE 6 - Acceptabilité des médicaments
%
F
72 %
Q
48 %
F : Fansimef - Q : Quinine-bichlorhydrate
Médecine d'Afrique Noire : 1990, 37 (9)
4 - COMMENTAIRES
Les données obtenues sur l'efficacité et la tolérance
clinique des deux médicaments corroborent les résultats
obtenus depuis 2 ans sur leurs actions. En effet SAMEEKOBO et al (1988) trouvent des taux de réduction correspondant à une clairance parasitaire moyenne de la quinine
injectable de 31,10 heures ; mais BRYSKIER et coll
(1988) estiment que la pharmacocinétique de la quinine est
très différente suivant la voie d'administration et les sels ;
la clairance parasitaire serait plus faible par la voie injectable que par voie orale sous forme de bichlorhydrate de
quinine. Quant à ses effets indésirables, cinchonisme, vertiges, nausées, intolérance gastrique, rappelés par WARREL
(1988), leurs fréquences sont bien répertoriées depuis
longtemps (MORETTI et MANDOUL, 1966). Concernant
le Fansimef, HARINASUTA et al (1987) obtiennent la
ETUDE COMPARATIVE DES TRAITEMENTS EN PREMIERE INTENTION DE L'ACCES PALUSTRE
PAR LA SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE-MEFLOQUINE (FANSIMEF®)
ET LE BICHLORHYDRATE DE QUININE 1
clairance parasitaire de 48,9 heures chez les sujets âgés de
25 ans ayant reçu 2 comprimés de ce médicament et un
pourcentage de manifestations secondaires de 45 % dans la
même population. En 1988, BOTERO et al ont estimé à
28 % le taux d'effets indésirables. Nos résultats permettent
par ailleurs de dégager quatre ordres de faits majeurs :
1 - Lorsque les règles de prescription sont respectées,
l'association sulfadoxine-pyriméthamine-méfloquine et la
quinine orale sont des médicaments d'efficacité comparable
et élevée sur les accès palustres francs en zone de résistance aux amino-4-quinoléines. En effet, les différences
observées sur leurs taux de guérison (95,23 % et 80 %) ne
sont pas statistiquement significatives.
L'observance du traitement par FANSIMEF compte-tenu
de sa posologie unique apparaît comme un avantage
majeur. L'efficacité de ces deux médicaments reste cependant comparable quant à leurs clairances parasitaires
moyennes (53,02 h pour la quinine et 56,83 h pour la
sulfadoxine-pyriméthamine-méfloquine), lesquelles ne
présentent pas de différence statistiquement significative.
2 - La normalisation du taux d'hématocrite est plus
importante sous l'action du Fansimef qu'avec la quininebichlorhydrate.Cela pourrait s'expliquer par la pharmacocinétique des composantes du Fansimef (BRYSKIER et al
1988 ; SARIKABHUTI et al 1988) qui, après la prise
unique de la dose thérapeutique et leurs effets "rapitard",
maintiennent le taux sanguin du produit relativement plus
élevé et plus durable qu'avec la quinine orale administrée
de façon discontinue. Les prises fractionnées et parfois trop
espacées (notamment la nuit) de la quinine orale apparaissent ici comme l'un des "handicaps majeurs de ce médi-
7
cament" (WARREL, 1988).
3 - Le FANSIMEF et la quinine-bichlorhydrate ont une
double activité anti-parasitaire et antipyrétique. L'apparente
différence observée quant aux écarts d'apyrexie des sujets
correctement traités par la Quinine (32,13 heures) ou par la
sulfadoxine-pyriméthamine-méfloquine (44,11 heures) peut
s'expliquer par la répétition quotidienne des doses de quininebichlorhydrate pour 1 posologie unique de FANSIMEF à J0.
4 - Aux doses thérapeutiques les effets indésirables
observés avec la quinine-bichlorhydrate sont plus fréquents, variés, intenses et plus tardifs qu'avec le Fansimef,
provoquant l'exclusion de 4 patients de l'étude. Il en ressort
pour corollaire que l'acceptabilité des médicaments par les
sujets traités est excellente pour le Fansimef (78 %) par
rapport à la quinine-bichlorhydrate (42 %).
5 - CONCLUSION
Cette étude comparative a permis de constater que par voie
orale, le FANSIMEF à la posologie unique de comprimés
en une seule prise et la quinine-bichlorhydrate à posologie
quotidienne correcte pendant 4 jours, sont des médicaments d'efficacité élevée et comparable en zone d'endémie,
sur les accès palustres patents. La normalisation de l'hématocrite est meilleure avec le Fansimef, tandis que le temps
de disparition de la fièvre semble plus court avec la
quinine-bichlorhydrate. Par ailleurs, les effets indésirables
sont plus importants chez les malades traités à la quininebichlorhydrate, avec pour corollaire une acceptabilité du
médicament excellente en faveur du Fansimef. Enfin, la
dose unique de FANSIMEF contribue à l'observance du
traitement anti-paludéen.
BIBLIOGRAPHIE
1 - BOTERO D., RESTREPO M. ZAPATA B. OROZOO S.
Universidades de Antioquia y Pontificia Bolivarna. Medellin-Colombia.
P. Falciparum supressive effects of Mefloquine plus pyrimethamine sulfadoxine and
of pyrimethamine sulfadoxine in Colombia. XIIth Internat . Cong. for Trop. Med.
and Malaria. Amsterdam 18-23 Sept. 1988.
2 - BRASSEUR A., BRANDICOURT O., KOUAMOUO J., DIOUF F., DRUICHE
(1987) - Plasmodium falciparum résistance to Quinine in Africa. 31ème Conf. Internat.
sur le paludisme et les Babesioses. Annecy 1983.
3 - BRYSKIER A., LABRO (1988)
Paludisme et médicaments. Edit. Arnette. 2, rue Casimir-Delavigne-Paris.
4 - HARINASUTA T., BUNANG D., VANIJANONT S., WERNSDORFER W.H. 1987 Mefloquine-Sulfadoxine and Pyrimethamine in treatment of symptomatic
falciparum malaria : a double-blind trial for determining the most effective dose, 3rd
Internat. Conf. on Malaria and Babesiosis. Annecy 1987.
5 - HENGY C., JAMBOU R., KOUKA-BEMBA, LE BRAS J., GARRIGUE G.
(1988) - Surveillance de la chimiorésistance de P. falciparum à Yaoundé. Conf.
Internat. sur les stratégies de lutte contre les paludismes. Bobo-Dioulasso 1988.
6 - MORETTI G., MANDOUL R. (1966) - Traitement et prophylaxie du paludisme.
Encyclop. Med. Chir. Tome IV 8089 a 50.
7 - REY J.L., SORO B., COULIBALY A., HOUDIER R., HALLER L. (1988)
Evaluation de l'efficacité et de la tolérance du Fansimef sur les paludismes au Sud de
la Côte-d'Ivoire. Méd. et Mal. inf. 12. 881-882.
8 - SAME-EKOBO A., MONNY-LOBE M. (1987)
Tolérance et efficacité du formiate de quinine (Quinoforme) chez les sujets atteints
d'accès palustre patent à Yaoundé. Méd. d'Afr. Noire. N°4 1987.
9 - SARIKABHUTI B., WEIDEKAMM E., KOLLE E.U., WERNSDORFER W . ,
KESCHARUS N. (1988) - Plasma concentrations and pharmacolokinetics of
pyrimethamine in Thai subjects after administration of Fansimef tablets. XIIth Internat.
Congress for Trop. Med. and malaria. Amsterdam, 1988.
10 - SEPDE-OUMAROU (1989) - Paludisme à P. Falciparum en zone de résistance
chez les jeunes enfants. Thèse Méd. CUSS. Yaoundé.
11 - SIMON F., LE BRAS J., COULAUD J.P. 1987
Sensibilité des souches africaines de P. falciparum importées en France en 1985 et
1986. 31ème Conf. Internat. sur le Paludisme et les Babesioses. Annecy 1987.
12 - WARREL D.A. (1988) - Les anti-paludéens, indications et posologies. Assises
Internat. Afri. sur le paludisme. Yaoundé, 1988.
1 - Quinimax®
Médecine d'Afrique Noire : 1990, 37 (9)