THÈSE DOCTORAT EN MÉDECINE (DIPLÔME D'ÉTAT)

RÉPUBLIQUE DE CÔTE D'IVOIRE
UNION-DISCIPLINE-TRAVAIL
MINISTÈRE DE L'ÉDUCATION NATIONALE
FACULTÉ DE MÉDECINE
N° .......... ,..
Année 1991-1992
THÈSE
Pour le
DOCTORAT EN MÉDECINE
(DIPLÔME D'ÉTAT)
Présentée par
KONÉ SOLTIÉ AMINATA
épouse COULmALY
Née le 25 Juin 1964 à ABIDJAN (Rel)
Soutenue publiquement le 10 Mars 1992
COMPOSITION DU JURY:
Président:
Assesseurs :
Monsieur le Professeur
Monsieur le Professeur
Monsieur le Professeur
Madame le Professeur
ATIIA
Agrégé
Agrégé
Agrégé
Yao
BOGOU Toutou
KOUAKOU N'Zué
TIMITÉ-KONAN
'1
1
î
LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT
DE LA FACULTE DE MEDECINE
1991-1992
~------------------------.-
DOYEN: A.-Th. DJEDJE
ASSESSEURS
A. SANGI,RE • A. DA GO AKRIBI • Chr. WELFFENS·EKRA
PROFESSEURS:
1.- PROFESSEURS TITULAIRES
MM.
ASSI ADOU Jérome
ATTIA Yao Roger
AYE Hippolyte
Hépato-Gastro-Entérologie
Maladies Infectieuses
BEDA Yao Bernard
Médecine Interne
BOHOUSSOII KouadiCl
Gynécologie·Obstétrique
BONDURAND Alain
Anesthésie-Réanimation
COULIBAL y Nagbélé
Pneumo-Phtisiologie
COULIBAL y Ouezzin André
Chirurgie Thoracique
et Cardio-Vasculaire
COWPPLI·BONY Kwassy Philippe
Anatontie·Chirurgie Générale
Radiologie
Traumatologie et Orthopédie
Médecine Sociale
et Santé Publique
DJ EDJE André· Théodore
DJIBO William
GUESSENND I<ouadio Georges
Pédiatrie
KADIO Auguste
Maladies Infectieuses
KEBE Mémel Jean-Baptiste
Anatomie-Urologie
KETEKOU Sié Ferdinand
Biochimie
001 Assamoi Marc
Cardiol~gie
ROUX Constant
SANTINI Jean-Jacques
YAO-DJE Christophe
Chirurgie Infantile
Anatomie· Histo-Embryologie
Urolog e
2- PROFESSEUR ASSOCIE
M.
GIORDANO Christian
Neurologie
4.- MAITRES DE CONFERENCES AGREGES:
MM.
ABBY BLAGUET CLément
Radiologie
AGUEHOUNDE Cosme
Chirurgie Infantile
ANDOH Joseph
ASSA Alou
Pédiatrie
Stomatologie
BA Zézé Vincent
Neuro-Chirurgie
BAMBAMéma
BISSAGNENE Emmanuel
O.RL
Maladies Infectieuses
BOA Yapo Félix
Neurologie
BOGUI Pascal
Physiologie
BOUTROS-TONI Fernand
Biostatistique et In.formatique
Médicale
CAMARA Benon Mathieu
Médecine Interne
Anesthésie-réanimation
COFFI Dick Sylvain
DAGO AKRIBI Augustin
Mme
MM.
Anatomie -Pathologique
DELAFOSSE Roger Charles
Psychiatrie
DIALLO Amadou Demba
Médecine Interne
DJEDJE Mady Alphonse
Urologie
DJEHA Djokouéhi
Dermatologie
Bactériologie -
DOSSO-BRETIN Mireille
ECHIMANE Kouassi Antoine
EHOUMAN Armand
EHOUO Florent
EH UA Somian Francis
EKRA Ajain (Ministre)
FADIGA Dougoutiki
FANY Adama
GADEGBEKU Anani Samuel
GNAGNE Yadou Maurice
GNIONSAHE Dazé Appolinaire
Vi~ologie
Cancérologie
Histologie-EmbryologieCytogénétique
O.R.L.
Chirurgie Générale
Cardiologie
P.P.H.
Ophtalmologie
Stomatologie
Anatomie-Chirurgie Générale
HONDE Michel
Néphrologie
Anatomie Pathologique
Mme
HOUENOU-AGBO Yveline
Pédiatrie Néonatal9
MM.
KAKOU Guikahué Maurice
Cardiologie
KANGA Diékouadio
Pédiatrie
KANGA Jean-Marie
Dermatologie-vénérologie
4.- MAIT RES DE CONFERENCES AGREGES (Suite) :
MM.
KANGA
Mi~ssan
Chirurgie Générale
KEITA Cheikh
Ophtalmologie
KEITA Kader
Radiologie
KONE Orissa
Psychiatrie
KONE Mamourou
Gynécologie-Obstétrique
KONE Nouhou
KONE Safédé
Gynécologie-Obstétrique
Ophtalmologie
I(OUAKOU N'Zué Marcel
Rhumatologie
t:OUAME Konan Joseph
Pédiatrie
KOUASSI Beugré
Neurologie
KOUASSI JeEln-Claude
Chirurgie générale
KOUASSI Ka 19ah
Chirurgie Thoracique
et Cardio-Vasculaire
KOUASSI KOrlan Bertin
O.R.L.
KOUASSI Manassé
Stomatologie et Chirurgie
Maxillo-faciale
LAMBIN Yves
Traumatologie et Orthopédie
LOKROU Lohourignon Adrien
Endocrinologie
MAN LAN Kassi Léopold Eloi (Doyen) Hépato-gastro-Entérologie
MAN7.AN Konan
Urologie
MIGNONSIN David
Anesthésie-Réanimation
Chirurgie Infantile
MOBlOT Mandou Léonard
N'DORI Raymond François
Cardiologie
N'DRI Koffi Dominique
Anesthésie Réanimation
N'GUESSAN Henri-Alexandre
Chirurgie générale
N'GUESSAN Konan Gabriel
Anatomie-Urologie
NIAMKEY Ezani Kodjo Emmanuel
Médecine Interne
ODEHOURI Koudou Paul
Maladies Infectieuses
OUEGNIN Georges Armand
Urologie
OULAI Soumahoro
SJ\NGARE Amadou
Pédiatrie
Hématologie
SI\NGARE Ibrahima Séga
Urologie
SEKA Assi Rémi
Radiologie
SOMBO Mambo François
Immunologie
4.- MAITRES DE CONFERENCES AGREGES (srlite) :
.Mme
M.
Mme
MM.
Mme
MM.
TAGLIANTE SARACINO-CHAPMAN
TEA DAIGNEKPO Norbert
TIMITE-KONAN Adjoua Marguerite
Santé Publique
Immuno ·Hématologie
Pédiatrie
TOUTOU Toussaint·
TURQUIN-TRAORE Henri
TOURE-COULIBALy Karidiata
TOURE Stanislas André
Médecine Interne
Chirurgie Générale
Gynécologie-Obstétrique
Chirurgie Orthopédique
et Traumatologique
Trauma.tologie et Orthopédie
Traumatologie et Orti1opédie
VARANGO Guy Gaston
Mme
WAOTA Coulibaly Alexandre
WELFFENS-EKRA Christiane
M.
YAPI Achy
Gynécologie-Obstétrique
P.P.H.
5.- MAITRE DE CONFERENCES - PRATICIEN HOSPITALIER:
Mme
MONTFORT Marie France
Biochimia
6.- MAITRES-ASSISTANTS - CHEFS DE TRAVAUX
MM.
ASSOUMOU Aka.
KPLE-FAGET Paul
Parasitologie
Immunologie et Hématologie
OUHON Jean
SESS Essiagne Daniel
Parasitologie
Biochimie
7.- MAITRES-ASSISTANTS MONO-APP.ARTENANTS :
Mme
DOSSO Yolande
M.
PALOMBO Robert
Physiologie et Exploration
Fonctionnelle
Biophysique
8.- ASSISTANTS DE FACULTE - CHEFS pE CLINIQUE pES HOPITAUX :
Mme
M.
t.8"e
MM.
Mie
M.
Mie
MM.
Mme
MM.
Mie
MM.
Médecine Interne
ADINGRA-GROGA-BADA Nicole
Gynécologie-Obstétrique
ADJOBI Ello René
ADJORLOLO-SANOGO A. Christiane Ophtalmologie
O.R.L.
ADJOUA Rith Pascal
Cardiologie
ADOH Adoh
Médecine
ADOM Ahoussi Hilaire
Chirurgie
AGOH Serge Antoine Biansoit y
Chirurgie
AHNOUX Ahnsanou Antoine
Dermatologie
AKA Boussou Romain
Neurologie
AKANI Aye François
Cardiologie Pédiatrique
AIŒ Evelyne Léonore
AMANI N'Goran
AMON Tanoh Flore
AMON KOU Akpo Antoine
ANOMA Ano mathieu
ANONGBA Oanho Simplice
AOUSSI Eba François Blaise
ASSE N'Ori Henri
BAMBAlnsa
BANA Abdoulaye
BANKOLE-SANNI Roumanatou
Psychiatrie
Pédiatrie
Anestésie-Réanimation
Gynécologie-Obstétriq ue
Gynécologie-Obstétrique
Maladies Infectieuses
Traumatologie Orthopédie
BASSIT Assad
BENIE Tha Michel
BINLIN-DADIE Ayakan Renée H.
BOGUIFO Joseph Evariste D.
BONI Ehouman Serge Auguste
BONNY Jean Sylvain
BROUH Yapo
COU LI BALY Adama
COULIBALY Gaoussou
COU LI BALY Makan
CREZOIT Grébéret Emmal'1'Jel
Chirurgie
Gynécologie-Obstétrique
Anesthésie-Réanimation
O.R.L
Gynécologie-Obstétriq ue
Médecine du Travail
Anesthésie-Réanimation
Urgences Chirurgicales
P.P.H.
Maladies Infectieuses
Stomatologie
Chirurgie
Chirurgie Orthopédique
Chirurgie Pédiatrique
B.- A~SISTANTS pE FACULTE - CHEFS PE CL! ~IQUE DES HOPITAUX (suite) :
Mmes OANGUY-WANGAH Elisabeth
P.P.H.
DA SILVA -ANOMA Sylvia Héléna L.
Chirurgie 1nfantile
OECHAMBENOIT Gilbert Marcel A.
Ne\Jrologie
DICK Kobinan Rufin .
Chirurgie Générale
DJANHAN Yao
Gynécologie-Obstétrique
DJE Koffi
Chirurgie
DO REGO Anicet Fructueux H.
Pédiatrie
Mie
ORESSEN Alice Julienne
Anesthésie-Réanimation
Mme
EHUA-AMANGOUA Evelyne Sylvia
Pédiatrie
M.
ELOIFUN Sanga
Anesthésie-Fréanimation
Mme
ETTE-AKE Evelyne Elié
O.R.L.
MM.
ETI Edmond
Rhumatologie
Mie
FAL Arame
Chirurgie Gunérale
Mme
FERRON BOGUI Anne
Cardiologie Médicale
MM.
GBAZI Gogoua Casimir
Radiologie
GBERY IIdevert Patrice
Dermato-Vénérologie
GNEBEI Oyao Roger Benjamin
Gynécologie-Obstétrique
GUEOEGBE Félix Séraphin
Traumatologie et Orthopédie
KACOUCHIA Niamke Béfiazan
O.RL
KAKOU Aka Rigobert
Mala.dies Infectieuses
KAOIO Richard Michel
Chirurgie Générale
KASSANYOU Salami
Anatomie-Chirurgie Générale
KATA Kéké Joseph
Urologie
KEU Elie
Chirurgie générale et digestive
KOKOUA Alexandre
Anatomie-Chirurgie Générale
KODJO Richard
Gynécologie
KOFFI Eric Martin Alain S.
Chirurgie Générale
KOFFI Kouakou
Anesthésie-Réanimation
KOFFI Kouamé
Médecine Sociale
et Santé Publique
KONAN Yao Lucien Magloire
Chirurgie Générale
KONE Brahima
Chirurgie Orthopédique
MM.
8.- ASSISTANTS DE FACULTE - CHEFS DE CLINIQUE DES HOPITAUX (Suite) :
KOUAKOU Firmin
Gynécologie-Obstétrique
KOUAKOU Koffi Jules
Urologie
KOUAME Kouassi René
Anatomie
KOUAME Yao Julien
Chirurgie
Mie
LOHOUES Marie Jeanne D'Arc
Médecine Interne
MM.
MALEOMBHO Jean-Pierre Nazaire
Chirurgie Générale
MENSAH William Narcisse
Cardiologie
Mme
NAMA-DIARRA Alimata Jeanne
Médecine Sociale
et Santé Publique
Mies
NANDJUI Mansé Béatrice
Rééducation
MM.
N'DHATZ-EBAGNITCHIE Méliane M. P.P.H.
N'DRI Kouadio
Radiologie
N'DRI N'Guessan
Médecine Interne
Mme
N'DRI-YOMAN Aya Thérèse
Gastro-Entérologie
M.
N'GBESSO Roger Daniel
Radiologie
MM.
Mmes NIANGUE-BEUGRE N'DRI Martine
Pédiatrie
NIOUPIN-BEUGRE Bouadoua Emma Anesthésie-Réanimation
MM.
OUATTARA Dilai Noël
Radiologie-Biophysique
OUATTARA Doignan
Médecine Interne
Mme
OUEDRAOGO-YANGNI-ANGATE Y.
Médecine Interne
MM.
PLO Kouié Jeanne t
Pédiatrie
PRINCE Agbodjan John Ajete
Pédiatrie
QUENUM Guillaume David C.
Gynécologie
SISSOKO Souleymane Jacques A.
Anesthésie-Réanimation
Mie
SON AN Affoundah Thérèse A.
Neurologie
M.
TANAUH Yves Raymond
Chirurgie Thoracique
Mie
TANOH Amenan H. Laure
Gynécologie-Obstétrique
M.
TOTO Amani
Médecine Interne
Mie
TOURE Managbè ,
Pédiatrie
M.
VARLET Guy Gervais Aka
Chirurgie Générale
Mie
VILASCO Brigitte Emma
Anesthésie-Réanimation
M.
YANGNI-ANGATE Koffi Hervé
Chirurgie cardiaque
Mie
YAPI Chia Paulette
Neurologie
Mme
YAPO-KOUASSI Florence
Cardiologie-Médicale
M.
YAPOBI Yves René
Anesthésie- Réanimation
Mmes YOBOUET-YAO P"luline
YOFFOU-LAMBIN Liliane
Dermatologie
Ophtalmologie
8.· ASS,STAt;4TS DE FACULTE· CHEFS DE CLINIQUE DES HOPITAUX (suite) :
MM.
ACHY O!;sey Bertin
Biophysique Radiologie
ABISSE Agba
Immunologie et Hématologie
Mmes AOO-AOO-MENSAH Marie Isabelle
BASSIMBIE-DANHO Jeannette
MM.
D'HORPOCK Ahoua
Histologie
Immunologie et Hématologie
Anatomie Pathologique
DAH Cyrille Serges
Physiologie
DIE Kacou Henri Maxime
Pharmacologie Clinique
DIOMANDE Isidore
Anatomie pathologique
DJESSOU Sosse Prosper
Biochimie
EDOH Vincent
Bactériologie- Virologie
Mmes ETIE-DIENt:3 Elisabeth
Anatomie Pathologique
FAYE Yaobla Hortense
Bactériologie-Virologie
MEITE Mori
Immunologie et Hématologie
SAKHO Sicli Samba
Histologie-EmbryologieCytogénétique
SANOGO Ibrahima
Immunologie et Hématologie
SEKA Séka Joseph
Immunologie et Hématologie
Mme
SYLLA-KOKO Fatoumata Djim
Bactériologie- Virologie
MM.
TUO Nalourgo
Physiologie
YAO Toutoukpo
Immunologie et Hématologie
YAO Jean Claude.
Pharmacologie
MM.
9.- ASSISTANTS MONO-APPARTENANTS :
M.
N'KO Marcel
Biochimie
10.-QlARGES DE ÇOURS
MM
I30GUI Vincent
I<OFFI Philippe
Physique
RANCUREL René
Mathématiques
Chimie
.J E
IIEIIIE
I:ETTE
TIIE5E
III
A
MON
PERE
(In Mémorium)
KONE
Mana
Je ne sais par où commencer
Je ne sais que te dire
Alors,
je ne dirai rien.
Le silence exprimera mieux ma pensée
Ailleurs,
je promets de continuer auprès
de mes jeunes frères et soeurs, l'oeuvre que
tu as entamée.
Je sollicite ta bénédiction pour le chemin qui
me reste à parcourir.
Que Dieu, le Tout Puissant, le Miséricordieux,
t'accorde le repos et la paix mérités.
IV
A
MA
MERE
TRAORE
Bintou
Merci pour tant de conseils, d'affection
et de sacrifices.
Daigne accepter ce trvail en témoignage de
mon amour, de ma reconnaissance et de ma
gratitude.
Que ALLAH, dans son immense bonté te garde
en vie encore longtemps pour voir enfin
fleurir tous les grains que vous avez semés
et entretenus avec tant d'amour et de
patien~e,
Papa et Toi.
Désormais seule, il te faudra beaucoup de
courage.
Je serai
Je t'aime maman.
à tes côtés pour t'épauler.
v
A
MON
EPOUX
COULIBALY Souleymane
Au soir de ma vie estudiantine,
Je marque une pause,
Juste le temps de te dire,
Combien j'ai été Heureuse
D'être à tes côtés.
Auprès de toi,
J'ai trouvé la paix, l'amour
La douceur et la consolation
Pendant mes moments difficiles.
Tu m'a été
d'un inestimable soutien
Tout au long de mes études.
Merci pour ta tolérance,
Ta compréhension et ta bonté de coeur.
Amour et Fidélité Eternels.
VI
A
MA
FILLE
CARINE-AICHA
En récompense de toutes ces heures
Que je t'ai volées.
Accepte ce cadeau que je te fais.
Puisse ce travil,
Te servir d'exemple
Tout le long de ta vie.
VII
A
MES
FRERES
ET
SOEURS
- TITIORE ASSETOU
DJOUPOUEMA SANATA
NOFIEMA FATOUMATA
FISSAMIE AWA
- SAHANOU KARIDJA
GNANGOUAN KARIM
MASSIEKE ABDRAMANE
- TASSIE ADAMA
BANEKO MARIAM
MAIKOBA AISSATA
- SAHOUMA MOUSSA
Mes sincères remerciements à tous pour votre soutien.
Etant votre ainée,
j'ai essayé à chaque instant, dans
la mesure du possible de vous donner le meilleur exemple.
La tâche n'était pas aisée pour moi, mais je crois
avoir rempli mon devoir.
A vous, je souhaite bon courage car rien n'est facile
dans la vie. Le succès se trouve au bout de l'effort.
Ne ternissez surtout pas l'image de marque de notre
défunt père. Il ne le mérite pas.
Je vous adore tous.
VIII
A MON FRERE ET A MA SOEUR (In Mémorium)
- KARAMOKO
- ABIBATA
Très jeunes, vous nous avez quittés.
Il a plu à ALLAH de vous rappeler à lui,
il a ses raisons.
Qu'il vous accorde une place de choix dans
son Royaune.
A
MA
BELLE
FAMILLE
Vous m'avez adopté sans
difficulté aucune.
Veuillez recevoir à travers ce travail,
l'expression de ma reconnaissance.
Affectueusement.
IX
A MES ONCLES
ET
TANTES
Que Dieu vous garde longtemps auprès de nous.
Merci pour tout.
Pour une famille plus unie.
A MES COUSINS ET COUSINES
Les mots me manquent pour vous signifier
toute ma gratitude.
Affectueusement.
IN MEMORIUM
A TANTE KARIDJA
Plus qu'une tante, tu étais pour moi, une amie.
J'aurais tellement aimé te voir à mes côtés à
ces instants précis mais hélas ....
Repose en Paix.
A TANTE BINTA
A peine nous venions de faire ta connaissance
que tu nous quittais à jamais.
En ce jour, ma pensée va vers toi
Que la terre te soit légère.
x
A MON GRAND PERE
TRAORE KARAMOKO dit "GRAND CAIMAN"
Que ALLAH te garde encore longtemps parmi nous.
A Melle
MOREAU
Tous mes remerciements pour ce trésor inestimable
que tu m'as offert (inconsciemment).
A MESSIEURS OUATTARA SOMA ET KOUADIO KOUASSI MARTIN (IRMA)
C'est avec beaucoup de plaisir que vous avez
accepté de m'aider dans ma tâche malgré vos
nombreuses occupations.
Merci pour votre gentillesse, votre disponibilité
et votre courage.
XI
AUX
DOCTEURS
ELIA AXA François
YAVO Jean-Claude
Merci pour votre accueil et votre collaboration.
Ce travail vous revient.
A GINETTE RUTIL
En arrivant au Service de Pharmacologie,
j'ai été impresionnée par ton accueil chaleureux.
C'est avec beaucoup de joie que tu as accepté
"l'enregistrement"
de ce travail malgré
état de santé.
Merci pour" l'amitié que tu m'as offerte,
pour tes conseils et tes encouragements.
Paix et amour dans ton foyer.
~on
XII
- KODJO ALISSI
- KOFFI ISRAEL
- SOHOU ROGER
Merci pour l'ambiance formidable que vous avez
su entretenir dès mon arrivée dans le service ;
Ce qui nous permettait d'oublier momentanément
nos soucis de "l'après thèse".
Chers "Parents", il faut toujours espérer des
lendemains meilleurs.
Pour l'instant, trouvez-ici, l'expression de ma
profonde gratitude.
Que le Tout Puissant, nous assiste et nous bénisse
toujours.
A
MES
AMIS
- de l'E.P.P. PARIS-BOUAKE
- du Lycée de JEUNES FILLES DE BOUAKE
- de la Promotion
FELIX HOUPHOUET BOIGNY
Soyez tous
88-89.
remerciés.
AU PERSONNEL DU SERVICE MEDICAL DES FONCTIONNAIRES DU PLATEAU
Infinie gratitude.
XIII
A TOUS CEUX QUE J'AI OMIS INVOLONTAIREMENT DE CITER
Mes sincères remerciements.
A TOUS MES AMIS
- DE LA FACULTE DE MEDECINE
- DES DIFFERENTS SERVICES HOSPITALIERS
Merci pour tout.
XIV
AU DOCTEUR
- DIE-KACOU
HENRI
DÈs LES PREMIÈRES ANNÉES DE NOTRE FORMATION, NOUS AVONS ÉTÉ
IMPRESSIONNÉS PAR LA QUALITÉ DE VOTRE ENSEIGNEMENT LORS DES
ENSEIGNEMENTS DIRIGÉS (E.D.) QUE VOUS NOUS AVEZ DISPENSÉS.
VOTRE RIGUEUR AU TRAVAIL ET VOTRE COMPÉTENCE FONT DE VOUS UN
GRAND HOMME DE LA SCIENCE MÉDICALE ET NOUS INSPIRE À VOTRE
ÉGARD RESPECT ET ADMIRATION.
VOTRE DISPONIBILITÉ, VOTRE SIMPLICITE ET VOTRE AMOUR POUR LE
TRAVAIL BIEN FAIT, RESTE POUR NOUS, UN MODÈLE QUE NOUS NOUS
EFFORCERONS DE SUIVRE.
PAR VOTRE AIDE SYMPATIQUE, VOTRE SAGE AVIS ET VOTRE CONTRIBUTION PATIENTE,
VOUS AVEZ ÉTÉ UN GUIDE PRÉCIEUX TOUT AU LONG DE CETTE THÈSE.
Nous vous DÉDIONS CE TRAVAIL EN TÉMOIGNAGE DE NOTRE GRATITUDE
ET DE NOTRE PROFONDE ADMIRATION.
xv
A NOS EMINENTS PROFESSEURS,
NOS HONORABLES MAITRES
QUI
ONT
ACCEPTE
DE
JUGER
CE
TRAVAIL
NOUS SOLLICITONS VOTRE INDULGENCE
A NOTRE
ftAITRE
ET
PRESIDENT
DU JURY
- PROFESSEUR
ATTIA YAO
- CHEF DE SERVICE DE MÉDECINE INTERNE AU CHU DE CoCODY
- COMMANDEUR DE L'ORDRE DE L'EDUCATION NATIONALE DE CÔTE D'IvOIRE
- COMANDEUR DE L'ORDRE DE LA SANT~ PUBLIQUE DE CÔTE D'IvOIRE
-~~~~~~
- "EMBRE DU CONSEIL ECONOMIQUE ET SOCIAL DE CÔTE D'IvOIRE
- OFFICIER DE L'ORDRE DU ~RITE SPORTIF
- OFFICIER DES PALMES ACAD~MIQUES
- PR~SIDENT DES H~PATO-6ASTRO-ENT~ROL06UES D'AFRIQUE FRANCOPHQSE
Nous N'AVONS PAS EU D'APPRtHENSION QUAND NOUS VOUS AVONS
PROPOSt DE PRtSIDER NOTRE JURY.
EN EFFET, VOUS AVEZ EXPRIMt UNE FOIS DE PLUS, LA SPONTANtlTt
QUI VOUS CARACTtRISE.
DURANT NOS tTUDES, NOUS AVONS PU APPRtCIER LA QUALITt DE
VOTRE
ENSEIGNEMENT ET VOS INESTIMABLES QUALITtS PROFESSIONNEL-
LES.
C'EST UN GRAND HONNEUR QUE VOUS NOUS FAITES EN ACCEPTANT
DE PRtSIDER CE TRAVAIL ET NOUS VOUS EN REMERCIONS INFINIMENT.
XVII
A NOTRE M lIRE
ET
JUGE
MoNSIEUR LE PROFESSEUR A6R~6~
KOUAKOU
N'Zu~
- Professeur Agrégé de Rhumatologie
- Président de la Société Ivoirienne de Rhumatologie
De passage dans votre service en 1989, nous avons
apprécié votre humanisme, votre gentillesse et votre
disponibilité.
Vous avez été le premier Professeur à qui nous avons,
à maintes reprises sollicité
un sujet de thèse.
Malheureusement, vous n'aviez pas de thèmes disponibles.
Vous nous faites l'honneur de siéger au Jury de
notre Thèse.
Nous exprimons notre sincère reconnaissance et aussi
notre fierté de vous compter parmi nous ce soir.
XVIII
A NOTRE KAITRE ET JUGE
MADAME LE PROFESSEUR AGR~G~
TIKITE-KONAN
MARGUERITTE
- Professeur Agrégé de Pédiatrie.
Cher Maitre,
Nous n'avons pas été surprise par la spontanéité avec
laquelle vous avez accepté de juger notre travail,
tant nous connaissons vos qualités humaines.
Nous vous remercions sincèrement de l'honneur que
vous nous faites.
nx
A NOTRE KAITRE ET DIRECTEUR DE THESE
PROFESSEUR AGR~G~
TOUTOU TOUSSAINT
- Professeur Agrégé de Médecine Interne
Nous vous remercions pour l'intérêt que vous avez
manifesté au cours de l'élaboration de ce travail
en le dirigeant.
Externe dans votre service, nous avons été surtout
frappée par votre abord facile, votre amabilité, votre
disponibilité et votre dévouement.
Qu'il nous soit permis ici de vous exprimer,
Cher Maître, notre profonde gratitude.
xx
SOM
MAI
R
E
P
INTRODUCTION .
CHAPITRE 1
1-1 -
1
•
1
•••••••••••••••
f
•
t
2
•••••••••••••••••••••••••••
PROBLEMATIQUE
6
L' EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME
••
,
••••••••••
1
6
•
1-1-1- Dans le monde
1-1-2 - En Afrique
1-1-3 - En Côte d'Ivoire
1- 2 -
LA CHIMIORESISTANCE •....
1
••••••••••••••••••
t
•
1 •
•
•
9
1-2-1 - L'historique
1-2-2 - Les mécanismes
1-2-2-1 - La mutation du parasite
1-2-2-2 - La diffusion des souches
chimiorésistantes.
1-2-2-3 - La pression médicamenteuse
1-3 -
A 6 E S
LES ANTIPALUDEENS .......... ,., .•.••... ,.,........
1-3-1 - Les antipaludéens classiques
1-3-1-1 - La quinine
1-3-1-2 - Les Amino-4-Quinoléines
1-3-1-3 - Le Fansidar
1-3-2 - Les antipaludéens récents
1-3-2-1 - La Méfloquine
1-3-2-2 - L'halofantrine.
13
XXI
PA
6
1-4 - L'INTRODUCTION DES NOUVEAUX MEDICAMENTS EN COTE
Dt IVOIRE •• , ••••••..•.••••••••••••••••.•.
t.............
27
1-4-1 - La Commission d'enregistrement
1-4-2 - Les conditions d'enregistrement
1-4-3 - L'introduction de l'Halfan et du Fansimef en
Côte d'Ivoire.
1-5 -
L'OR~ISATION
DE LA PHARMACOVIGILANCE
•••
1
••••
,
•••
•
•
•
•
1
•
1
35
1-5-1 - Dans les pays développés
1-5-2 - En Côte d'Ivoire
CHAPITRE II -
11-1 -
LA METHODOL<><iIE
.MATERIEL
••••••••.••...
.......••...•.•.
t
1
••••
1.
"
••••••••••••••••••
••••
1
1
•
1
•
1
1
••••
•••
1
•
40
lIO
11-1-1 - Le cadre de l'étude
11-1-2 - Les patients
11-1-3 - Le questionnaire.
II - 2 - METHODE
1
1
••••••••••
1
•••
1
••••••••••••
1
1
••••
1
1
1
1
•••
1
lI2
11-2-1 - Méthode d'interrogatoire
11-2-2 - Méthode de recueil des effets indésirables
II-2-3 -
Mé~hode
d'imputabilité
CHAPITRE III - LES RESULTATS ••• , .•
1 ••••••• , ••••••••••••• 1 •••• 1...
49
ES
XXII
PA 6 E S
LES COMMENTAIRES
CHAPITRE IY
IY-l
IY-2
IY-3
CONCLUSION
COMMENTAIRES GENERAUX
La méthodologie
IV-l-2
la revue de la littérature
COMMENTAIRES SPECIFIQUES
IV-2-l
Fansimef
IV-2-2
Halfan
PROPOSITIONS
1 •
..........................
IV-l-l
.......... " .......... .
••••••••••••••••
11
•••••••••••••••••••
............................... ......................
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
••••••••••••••••••••••••••••
...................................................
••••••••
11
••••••••••••••••••••••••••
11
•••••••••••••••••••
77
77
78
89
92
95
102
XXIII
LISTE DES ABREVIATIONS
ALAT (-SGPT)
Alanine AminoTransferase
ASAT (SGOT)
Aspartate Amino Transferdse
TP
Taux de Prothrombine
OGT
Gamma Glutamyl 'l'ransferase
HIV
Human Irnrnuno-Déficiency Virus
Ag
Antigène
Ac
Anticorps
AMM
Autorisation de Mise sur le Marché
SKF
Smith Kline et French
c
:
Cinchona
2
Le paludisme est une parasitose due à un hématozoaire
du genre PLASMODIUM, transmis par des moustiques femelles
du genre ANOPHELE.
Il existe quatre espèces de Plasmodium : Falciparum,
vivax, ovale et malariae. Le cycle évolutif de l'espèce plasmodiale se déroule en une phase sexuée chez l'anophèle femelle et une
phase asexuée chez l'homme, subdivisée en phases hépatique et
sanguine.
Cette affection est responsable d'accès fébriles
cycliques dépendant de l'espèce plasmodiale en cause. Le
paludisme à plasmodium falciparum en
évolution. il
est
responsable
constitue le grand drame
fébrile aiguë.
de
plus
l'accès
de
cette
pernicieux
qui
en réalisant une encéphalite
On estime aujourd'hui à deux milliards,
le nombre de sujets exposés au paludisme et à plus d'un million
par an, le nombre de décès dans le monde.
~es
enfants sont
les principales victimes de ce fléau.
On a
longtemps eu recours à la lutte
antivectorielle qui s'avère être un échec aujourd'hui, et
à la chimiothérapie basée surtout sur les Amino-4-Quinoléines.
Cependant, depuis les années 1960, ces médicaments sont
confrontés à un problème de résistance.
3
Il existait donc un besoin urgent de médicaments
nouveaux qui soient efficaces sur ces souches chimiorésistantes.
C'est dans ce contexte que l'Balofantrine et la Méfloquine
ont été développées et sont un relais important dans la
lutte antimalariale.
En fait, la stratégie actuelle de lutte contre
ce phénomène de la chimiorésitance est d'une part, le développement de nouveaux antipaludéens et d'autre part
les associations
médicamenteuses. Dans la littérature on s'accorde à reconnaître
à ces antipaludéens récemment commercialisés une bonnne
tolérance. Nous rappelons qu'il en avait été de même lors
de la découverte de la
Flavoquine en 1944 jusqu'à ce
qu'en 1986, on lui découvre des effets indésirables graves,
telles que l'Hépatite et l'agranulocytose; ce qui engendra
la modification du schéma thérapeutique.
Dans l'optique de la mise en place d'un système
de surveillance (des effets indésirables) des nouveaux
médicaments en Côte d'Ivoire, nous est-il paru intéressant
de faire une enquête sur les effets indésirables dus aux
antipaludéens récemment commercialisés, en l'occurence,
l'Balfan et le Fansimef.
4
Les objectifs sont :
- Le recueil des effets indésirables,
- L'analyse des effets indésirables,
- L'établissement des imputablités
- La classification des effets indésirables,
- Le calcul des incidences des effets indésirables.
Notre
étude s'établit selon le plan suivant
l
Problématique
II
Méthodologie
III
Résultats
IV
Commentaires.
CHAPITRE
1
6
1-1 - EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME
1-1-1
Dans le monde
L'origine du paludisme est controversée.
Il semblerait qu'il ait une origine asiatique,
le Continent
Africain étant touché tardivement. Pour d'autres,
l'Afrique Tropicale serait le berceau du paludisme.
Actuellement la malaria (maladie endémique) sévit
dans près de cent pays
la
population
dans
mondiale
le monde et environ
sont
exposés
au
55
%
de
risque
d'infestation.
En zone tropicale, le paludisme demeure une maladie
d'actualité en cette fin du xxè siècle et il est l'une des
causes principales
de mortalité et de morbidité.
En effet,
en 1987, on a recensé officiellement plus d'un million de
décès secondaires au paludisme dans le monde contre seulement
trois cent mille, dix ans plus tôt (4).
1-1-2
En Afrique :
On ignore presque totalement le niveau de mortalité
imputable au paludisme dans la plupart des zones d'endémie.
Plusieurs études ménées en Afrique ont fait état de variations
7
importantes, et une étude en Gambie en 1987 a révélé qu'environ
25 % de décès de jeunes enfants (entre l et 4 ans) pouvaient
être attribués au
paludisme~
Au Nord du Sahara, le nombre total de cas de paludisme signalé est passé de 453 en 1983 à 1467 en 1987.
Au Sud du
Sahara, par extrapolation des cas
fébriles et des enquêtes parasitologiques, on estime qu'environ
88 millions de cas de paludisme clinique se produiraient
chaque année et que la prévalence de l'infestation pourrait.
être de l'ordre de 249 millions de porteurs de parasites.
En Afrique, l'endémie atteint les niveaux les
plus élevés enregistrés dans le monde et ce, à cause du
caractère quasi cyclique des fortes pluies.
Bien que les études portant sur la mortalité due
à cette affection en Afrique soient peu nombreuses, il est
évident que dans les zones à forte endémicité, cette mortalité
est concentrée dans les groupes d'âge les plus jeunes. En
effet, en 1983, des données provenant du Kenya et du Nigéria
ont permis de conclure que le paludisme était responsable
de 20 à 30 % de décès de nourrissons et 6,3
décès pour
1000 par an chez les enfants de l à 4 ans en Gambie (1987).
1-1-3
En Côte d'Ivoire
Le paludisme a toujours été considéré
comme une
cause de morbidité mais l'appréciation de son importance
dans la pathologie en zone intertropicale est difficile
(25)' .
8
En 1983, le rapport fièvre sur paludisme dans
les dispensaires était de 0,52 chez les enfants et de 0,19
chez les adultes et enfants de plus de 5 ans.
La répartition géographique montre une prépondérance du paludisme dans le Nord où pour les six secteurs
de santé, le paludisme représente 18 % des diagnostics.
Dans les hôpitaux, une thèse de doctorat en
médecine réalisée en 1985 à Korhogo (Côte d'Ivoire) montre
que les hospitalisés pour maladies infectieuses et
parasitaires représentent 48,30 % des 1055 recensés. Parmi
ces affections, le paludisme occupe le troisième rang par
sa fréquence après les pneumonies et les méningites. Il
représente l/lOè des diagnostics des maladies infectieuses (25).
L'ensemble de ces chiffres confirme l'importance
de ce fléau aussi bien dans son expression clinique que
parasitologique. Le syndrome clinique évoquant le paludisme
constitue donc de loin la plus fréquente des consultations dans les formations sanitaires et un motif fréquent
d'hospitalisation.
9
1-2 -
CHIMIORESISTANCE
1-2-1 - L'Historique
La chimiorésistance du plasmodium
et dynamique. Elle se développe
est ancienne
et concerne
tou~une
série
de médicaments antimalariques et toutes les espèces plasmodiales
- Dans les années 50-60 :
Le proguanil se montre inefficace à la fois sur plasmodium
vivax et falciparum, dans plusieurs régions du monde
simultanément et très rapidement après son utilisation
en médecine de masse et en prophylaxie.
- Dans les années 54-60 :
Situation identique
pour la pyriméthamine vis-à-vis
du plasmodium Vivax et falciparum. Cette résistance s'est développée après la mise en place des programmes de
chimioprévention
systématique des enfants et des femmes enceintes.
- Dans les années 60-70 : Ce fut le tour de la
chloroquine avec le plasmodium falciparum.
- Dans les années 78-80 : Le plasmodium falciparum et
plasmodium vivax présentent une résistance à l'association
sulfadoxine-pyriméthamine en Asie du Sud-Est et en Amérique.
10
Cette association est inefficace
en Afrique où elle n'a pourtant pas été très utilisée.
En Amérique et en Asie du Sud-Est, on signale l'apparition
de souches de plasmodium falciparum de sensibilité diminuée
à la quinine.
- entre 1985 et 1989, l'extension de la chimiorésistance atteint l'Afrique Centrale et Occidentale. Ce ne sont
en fait que des diminutions de sensibilité in-vitro notament,
en Gambie, en Côte d'Ivoire, en Guinée Bissau, au Sénégal,
au Burkina-Faso, au Nigéria, au Togo, au Bénin et au Ghana (4).
1-2-2 - Les mécanismes
Les mécanismes à l'origine de ce phénomène sont
de trois ordres :
1-2-2-1 - La mutation du
Parasite
Parmi les isolats ou les clones qui existaient
dans la nature, un certain nombre de clones sont sans doute
naturellement résistants
à diverses drogues antimala-
riques. On commence à connaître de façon d'ailleurs fragmentaire
et controversée le mécanisme par lequel le plasmodium falciparum
se met à développer des
chimiorésistances aux quinoléines.
C'est probablement par la disparition de l'aptitude à concentrer
Il
la chloroquine et d'autres amino-4-quinoléines dans sa vacuole
nutritive qui contient un matériel enzymatique extrêmement
sophistiqué lui permettant de se nourrir en dégradant l'hémoglobine. Les quinoléines arrivent à se concentrer au sein
de cette vacuole parasitophore, soit parce qu'ils ont une
forte affinité pour des produits comme la protoporphyrine,
soit parce que le gradient pH fait que cette chloroquine
pénètre dans la vacuole qui est à pH acide et ne peut plus
en ressortir.
En revanche, pour d'autres antimalariques,tels
que les sulfonamides, les antifoliniques, les inhibiteurs
des hydrofolates, réductases, ce sont des modifications
enzymatiques qui rendent le parasite insensible à l'action
des drogues (7 J.
1-2-2 -
La diffusion de souches
chimiorésistantes
Les moustiques jouent un rôle extrêmement important.
Il existe également des mouvements de population qui sont
assez difficiles à apprécier. Au cours de ces dernières
années ces mouvements sont faciles, mal contrôlés et favorisent
l'introduction de clones chimiorésistants
géographique non atteinte (7).
dans une zone
12
1-2-2-3 - La pression médicamenteuse
Comme on l'a observé pour le bacille de KOCH dans
la tuberculose, la pression médicamenteuse va sélectionner
ces mutants qui étaient naturellement résistants (7).
Le phénomène frappant dans cette affection est
la facilité avec laquelle l'hématozoaire développe des
résistances.
Les raisons d'une résistance à la chloroquine
sont simples
: la chloroquine était jusqu'à ces dix dernières
années un médicament très efficace, remarquablement bien
toléré (sauf quelques exceptions comme le prurit à la nivaquine),
bon marché et bien accepté par les populations d'où la vogue
considérable de la chloroquine et une consommation mondiale
extraordinaire. C'est précisément cet excès de consommation
par les populations exposées qui a facilité le développement
des résistances.
En Afrique par exemple, dès qu'un enfant fait
de la fièvre, sans consultation médicale préalable, il est
souvent mis sous chloroquine par ses parents qui ne respectent
ni la posologie, ni la durée normale du traitement antipaludéen.
En revanche, dès les années 1960, on a vu apparaître la
chloroquino-résistance en Afrique ( 7).
La chimio-résistance est un phénomène qui a touché
presque tous les antipaludéens, plusieurs espèces
plasmodiales
et évolue dans le temps en s'étendant à de plus en plus
de régions.
Il se pose donc un problème majeur thérapeutique
nécessitant ainsi de nouveaux médicaments.
13
1-3
LES AHTIPALUDEENS
1-3-1 - LES AHTIPALUDEENS CLASSIQUES
Avant l'apparition des problèmes de chimiorésistance
l'arsenal thérapeutique antipaludique était représenté essentiellement par la quinine et les amino-4-quinoléines :
1-3-1-1 - LA QUININE
Les vertus curatrices de l'écorce de quinquina
sont connues depuis de nombreux siècles
et leur usage fut
introduit en Europe Occidentale au XVIIè siècle.
En 1669, l'activité de l'écorce de "CINCHONA" a été décrite
dans la première pharmacopée germanique et en
1677
elle
fut mentionnée dans la pharmacopée londonienne sous l'appellation de"CORTEX PERUVIANUS".
En 1738, l'explorateur De La
Condamine identifia
l'arbre et en fit la première description. A partir de cette
description, Charles Linné, dans son ouvrage "Genera Planturum"
en 1742, la classa
dans un genre nouveau et la nomma "Quinquina"
en l'honneur de la Contesse de Cinchon.
Les quinquina sont des arbustes originaires de
l'Amérique du Sud. Cependant les écorces utilisées en Industrie
sont entièrement produites à partir de certaines variétés
hybrides de l'espèce
C. Ledgeriana, C. Calisaya ou C. Succiru-
bra. Jusqu'à sa synthèse, la production de quinine était obtenue
14
à partir de l'écorce de quiquina. A partir de cette dernière,
35 alcaloides ont été extraits dont la majorité possède
un noyau quinoléine.
La synthèse de la quinine ne fut réalisée qu'en 1944
par TURNER
et WOODWARD après sa description cristalline
en 1908 par RABE.
La structure générale consiste en deux noyaux :
quinoléine et quinuclidine, liés par un pont hydroxyméthylène.
La quinine appartient à la classe chimique des
arylméthanols. C'est un schizonticide à action rapide (5).
1-3-1-2 - LES AMINO-4-QUINOLEINES
Dans le but de trouver des substituts à la quinine
connue pour son efficacité dans la phase aiguë du paludisme,
I.G. FAR BEN INDUSTRIE entreprit un vaste programme de recherche
des molécules antipaludiques.
En 1934, ANDERSAG décrit des Amino-4-Quinoléines
dont la chloroquine et la Sentoquine.
L'armée américaine pendant la deuxième guerre mondiale
entreprit
un programme de recherche intensive en vue de syn-
thétiser des molécules dont l'activité et la tolérance seraient
supérieures à celles de la Mépacrine. Ses chercheurs redécouvrirent les qualités de la chloroquine et synthétisèrent
l'amodiaquine. La structure de base est un noyau Amino-4-Quinoléine (5).
15
La stratégie actuelle de lutte contre la chimiorésistance depuis les années 1980 est d'une part les associations
médicamenteuses et d'autre part le développement de nouveaux
antipaludéens.
1-3-1-3 -
LE FANS 1 DAR
C'est l'association d'un Sulfamide (Sulfadoxine)
et d'un diaminohenzylpyrimidine (pyriméthamine) qui sont
tous les deux des antifolates.
Il est utilisé aussi bien en traitement prophylactique
que curatif. Son introduction dans le traitement du paludisme
entraîne l'émergence lente des souches résistantes.
1-3-2 - LES ANTIPALUDEENS RECENTS
1-3-2-1 - LE FANSlMEF
C'est l'association du Fansidar plus une nouvelle
molécule
Méf1oquine.
Ce produit est commercialisé dans
la plupart des pays impaludés (mais non en France). L'idée
des promoteurs de cette molécule est
va préserver l'activité du Fansidar
que cette association
et de la Méfloquine,
vis-à-vis de Falciparum, un peu comme les associations d'antibiotiques en matière de tuberculose.
Remarquons cependant
que s'il existe déjà un taux de résistance important au
Fansidar, l'activité du Fansimef sera celle de la
Méfloquine,
16
qui ne sera plus protégée par le Fansidar qui lui est associé.
L'inconvénient du Fansimef est relatif à la demi-vie de
4 à 5 jours pour la sulfadoxine et
la pyriméthamine et
de 17 jours pour la Méfloquine. Autrement dit,
lorsqu'on traite un paludéen avec le Fansimef, 7 à 10
jours après le traitement, la méfloquine sera seule présente
dans le sang d'où la possibilité de sélection de souches
résistantes à la méfloquine (
6).
P 0 SOL 0 G 1 E
Chaque
comprimé contient
Adulte :
Enfants
(26)
- Méfloquine
250 mg
- Sulfadoxine
500 mg
- Pyriméthamine
25 mg
(Prise unique)
:
Jusqu'à 60 kg
2 comprimés
Au-delà de 60 kg
3 comprimés
(Prise unique)
- <
4
4 ans ( 5 - 10 k g)
20 kg)
1 comprimé
(21 à 30 kg)
1 comprimé
à 6 ans (ll
7 à 9 ans
demi comprimé
10 à 14 ans ( < 30 kg)
2 comprimés.
et demi
17
1-3-2-2 - LA MEFLOQU1NE
* Structure
Pour certains auteurs, elle représente une troisième
génération de quinoléine méthanol. La première étant constituée
par les dérivés naturels de l'écorce de quinquina, la deuxième
par les dérivés substitués en position 2 par un noyau phényl.
La méfloquine présente en position 2 un groupement trifluorométhyl.
L'idée de substituer le noyau quinoléine en
position 2 vint des
deux observations expérimentales suivantes
WISELOGLE en 1946 montra que le principal métabolite urinaire
de la Cinchonine est un dérivé 2-Hydroxylé, de même, MEAD
et KOEPFLI montrèrent qu'in vitro, les hépatocytes de lapin
hydroxylent la quinine en position 2. RAPPORT et collaborateurs,
en 1946, suite à ces deux observations expérimentales, émirent
l'hypothèse que le blocage de la position 2 du noyau quinoléine
permettait d'éviter l'oxydation des alcaloides en carbostyrilles
et augmentait ainsi l'activité antiplasmodiale. WISELOGLE
et RAPPORT montrèrent que cette hypothèse était exacte \5).
Au cours du programme de recherche antimalariale
mené pendant la deuxième guerre mondiale, vingt dérivés
ont été synthétisés.
18
Dix molécules ont été sélectionnées. La plus active, SN 10275,
un dérivé 6,8 - dichloro-2-phényl (2-pipéridyl)
4-quinoléïne-méthanol est phototoxique et de ce fait n'a
pas été développé.
Le développement de cette classe thérapeutique
doit satisfaire à deux conditions: l'absence de résistance
croisée avec la chloroquine et l'absence de phototoxicité.
La première molécule à atteindre cet objectif fut synthétisée
par LUTZ et Collaborateurs en 1946 : WR 300090. Cette molécule
extrêmement lipophile est active sur les souches de plasmodium
falciparum chloroquino-résistante. Elle ne fut pas développée
car peu maniable : posologie élevée, fractionnée et traitement
de longue durée.
Un nouveau type de dérivé a été synthétisé par
OHNMACHT et collaborateurs en 1971 : la Méfloquine.
Cette dernière possède un noyau 2-Alpha-Pipéridyl et un
groupement triflorométhyl en position 2 du noyau quinoléine.
Elle contient deux centres asymétriques au noyau carbinol
et de la fonction aminée. Il semble que la présence en position 8 et 2 d'un groupement trifluorométhyl soit nécessaire
à l'activité antiplasmodiale.
THIEN et collaborateurs ont mis en évidence l'importance
de la distance N-O du noyau pipéridyl. En effet, l'activité
antiplasmodiale diminue si la distance augmente : elle semble
minimum pour une distance
comprise entre 2,6 et 5 angstrëms
19
pour un noyau 3-alpha-pipéridyl et maximum avec un noyau
2-alpha-pipéridyl dont la distance est comprise entre 2,5
et 3,5 angstrôms. Plus la distance est courte, meilleure
est l'insertion au niveau du site actif. La liaison entre
le groupement carbinol et le noyau pipéridyl doit se faire
en position 3 du noyau pipéridyl. En effet, les autres isomères
notamment en 4
sont inactifs. La méfloquine se caractérise
par une masse moléculaire de 378 daltons, un pH de 8,6.
Un certain nombre de molécules plus actives sur les souches
multirésistantes ont été synthétisées : WR 266 253 qui se
différencie de la méfloquine par la présence d'un atome de
chlore en 6 et 8, est plus actif (5).
*
C'est
Cinétique
un schizonticide. Elle inhibe le développement des
formes sanguines du plasmoduim
Falcipar~.Elle
a également
une action gamétocide sur les formes sanguines sexuées de
plasmodium malariae, vivax et ovale.
La zone d'activité de la méfloquine se situe pour une
concentration plasmatique de 0,20 à 0,30 mg/l. Après administration de 250 mg de Méfloquine par voie orale, le pic plasmatique
est atteint entre 2 et 12 heures. La demi-vie
d'élimination
est d'environ 13 à 17 jours. Le produit est fortement
lié aux protéines (environ 98 %).
20
Dans les érythrocytes la Méfloquine se concentre; le
rapport de concentration entre les hématies et le plasma est de
2 à 5. La clairance plasmatique est faible (entre 18 et
40 ml/mn).
Des cinétiques d'association au Fansidar ont été
faites dans le but d'utiliser la triple association (Fansimef).
La cinétique de la Méfloquine dans l'association est sensiblement différente. Les concentrations maximales sont plus faibles
dans la triple association, mais apparaissent en moyenne plus
rapidement, et la biodisponibilité est plus grande.
*
Le métabolisme
JAUCH et collaborateurs ont étudié le métabolisme
de la méfloquine chez le rat : une grande proportion de
méfloquine marquée (au Carbone 14) est éliminée dans les
fécès et environ 6 % dans les urines. Les métabolites dans
les fécès ont été séparés par chromatographie en couche
mince et identifiés
: 2 métabolites proviennent de la rupture
du cycle pipéridyl dont un dérivé acide et un alcool. Un
troisième produit par oxydation du cycle pipéridyl a été
proposé. L'élimination des métabolites urinaires a été étudiée
chez l'homme, environ 9,04 % de méfloquine et 4,2 % du métabolite
acide sont éliminés.
21
Le
métabolite alcool n'a pas pu être détecté ou peut être
la méthode analytique n'est-elle pas suffisamment sensible.
Le métabolite principal semble inactif. Il semblerait qu'après
transformation hépatique, la méfloquine soit éliminée sous
forme de 5 métabolites inactifs (5).
P 0 SOL 0 G 1 E
Comprimés dosés à 250 mg.
-
Posologie
25 mg/kg en traitement curatif
3 prises)
N.B.
1ère prise :
750 mg
2ème prise
:
500 mg
3ème prise
:
250 mg.
: Chez l'enfant, répartir la dose totale sur les 24
heures en 2 prises.
A titre de prophylaxie chez l'adulte
*
250 mg/semaine.
Tolérance
Elle est assez mal tolérée: bradycardie; nausées, troubles
neurologiques à type d'encéphalopathie toxique ont déjà
été plubliés (5, 7, 27).
22
La tolérance de la méfloquine pendant la grossesse
ou chez le
patient insuffisant rénal, est inconnue. L'association Fansimef
n'est pas dépourvue de risques. En effet, dans un travail mené par
les chercheurs du WALTER REED INSTITUTE, il ressort qu'on
peut avoir quelques inquiétudes quant à cette triple association qui apparaît dans ce modèle plus antagoniste que bénéfique du fait de la cinétique de chacun des composants:
Ce qui favoriserait la sélection des caractères de résistance { 7 J.
1-3-2-3 - L'BALOFANTR1NE
*
Structure
C'est un dérivé phénantrène qui fait partie de
la famille des arylméthanols. Ces dérivés phénanthréniques
ont fait partie du programme de recherche mis en place pendant
la deuxième guerre mondiale.
Une des molécules , WR 33063 sert de molécule
de référence. Environ 200 dérivés ont été synthétisés ;
la majorité d'entre
eux
possède un noyau 9-phénanthrène
mais des isomères 3 et 2 ont été synthétisés également.
23
La première molécule de cette classe à avoir été
testée fut le WR 33063 ou SN 13465. Il s'agit d'un 6-bromo
(diheptamyl amimo-méthyll, 9-phénanthrène méthanol synthétisé
par MAYet MOSSETIG en 1946.
Le WR 33063 est actif sur les souches de plasmodium
falciparum chloroquino-résistantes, il n'introduit pas de
phénomène de phototoxicité mais il semble responsable de
céphalées et de raideur de la nuque. Cette molécule a été
synthétisée à la fin du programme américain de recherche de la
deuxième guerre mondiale mais ses différentes caractéristiques n'ont été bien définies que lors du nouveau programme mis en place dans les années soixante dix.
Le WR 33063 s'est avéré moins actif que certains dérivés
phénanthréniques nouveaux comme le WR 122 455 synthétisé
par NODIFF et collaborateurs en 1971.
Dans le cadre des dérivés halogènes, COLWELL et
collaborateurs
décrirent l'Halofantrine (WR 171 669) en
1972. Il s'agit d'une molécule de type 6-trifluoro-méthyl
phénanthrénique. De plus, les chaînes possédant trois carbones
présentent la même activité que les chaînes à deux carbones.
La chaîne latérale en position 9 de l'Halofantrine est un
groupement alpha-dibutyl amine. NODIFF et collaborateurs
ont bien
mis en évidence que l'excellente activité antiplas-
modiale repose sur la présence des atomes de fluor et sur
les substituants méthylés en position 3 et 6.
24
L'Halofantrine s'est révélée être la molécule
la plus active parmi les dérivés phénanthréniques. Elle
est 12 fois plus active que le WR 33063. Son activité antiplasmodiale est similaire, voire meilleure que celle de
la méfloquine. Elle est active sur les souches de plasmodium
falciparum chloroquino-résistantes.
*
Cinétique
Des méthodes analytiques ont été mises au point.
Les auteurs ont montré que cette molécule est absorbée lentement
et incomplètement. Le pic plasmatique est atteint entre 3,4 et
6 heures après ingestion du produit. La demi-vie est comprise
entre 1,3 et 6,6 jours. Le volume apparent de distribution
est compris entre 100 et 570 Ijkg et la clairance plasmatique
est située entre 176 et 250 Ijh.
*
Métabolisme
Les études chez le chien ont permis d'identifier le
principal métabolite, le dérivé débutylé de l'Halofantrine.
Aux concentrations maximum, ce métabolite peut représenter
20 à 30 % de la radioactivité.
Que ce soit chez le rat,
le chien ou le singe,la plus grande partie de l'Halofantrine
est éliminée dans les fécès (5).
25
*
La Tolérance
Divers travaux cliniques ont montré l'efficacité de
l'Halofantrine en dose unique ou en trois administrations.
La tolérance et l'inocuité des antipaludéens sont souvent difficiles à évaluer avec exactitude en raison de la maladie
palustre. En effet, la phase aiguë de la maladie elle même,
provoque des symptômes fréquents et complexes, difficiles à dissocier des symptômes imputables au traitement médicamenteux. On ne
peut cependant pas écarter la possibilité que certains soient
liés au traitement, comme par exemple des troubles digestifs à
type de diarrhée et douleurs abdominales, des palpitations, des
hépatites, des syndromes vertigineux, des prurits, etc.
(1,2,3~.
Il existe cependant une résistance croisée partielle
entre l'Halofantrine et la Méfloquine comme cela a été démontré
en Thailande par MEBSTE et Collaborateurs (5).
P 0 SOL 0 G l
La
E
posologie est de 24 mg/kg. Il existe deux présentations ( 31).
*
comprimés dosés à 250 mg
*
Suspension à 2 % :
- flacon de 45 ml
- l
cuillère mesure
=
5 ml
=
100 mg.
26
Adultes et enfants de plus de 40 kg :
- 6 comprimés par jour (2 comprimés toutes les 6 heures).
Enfants de moins de 40 kg :
-
10-12 kg
l
cuillère mesure
x 3/jou:-
-
13-15 kg
l l.:;
cuillère mesure
x 3/jo·c:-
-
16-22 kg
2
cuillère mesure
x 3/jou:-
- 23-31 kg
2 l.:;
cuillère mesure
x 3/jour
- 32-40 kg
3
cuillère mesure
x 3/jOUL
27
1-4 -
INTRODUCTION DES NOUVEAUX MEDICAMENTS EN COTE D'IVOIRE
Devant la multiplication des spécialités pharmaceutiques nouvelles, le premier souci des législateurs a été
de s'assurer de leur inocuité.
En Côte d'Ivoire, la législation du médicament a été
longtemps calquée sur la loi française du I l septembre 1941, loi
sur le visa d'enregistrement qui prend en compte trois critères
l'inocuité du produit, l'intérêt thérapeutique et la nouveauté
du médicament.
En 1965, la Côte d'Ivoire par une loi importante du
4 août, loi numéro 65-250, publiée au Journal Officiel du
19 août 1965, réactualise certains articles de son code de santé,
entre autres :
- L'article L 511 nouveau, relatif à la définition
du médicament,
- les articles L 601 à 605 nouveaux, relatifs à la
définition et aux conditions d'enregistrement
des spécialités pharmaceutiques.
L'article 10 de la loi de 1965 institue une commission
d'enregistrement des spécialités, commission dont les membres sont
nommés par le Ministère de la Santé et de la Protection Sociale.
L'enregistrement est accordé par le dit Ministre, après avis de
la commission.
28
1-4-1 - La Commission d'Enregistrement
La composition de cette Commission d'Enregistrement
est donnée par l'article 7 du décret numéro 65-279. Elle
comprend 8 membres dont :
- Un conseiller de la Cour Suprême,
- Le Directeur Général de la Santé et de la
Protection Sociale ou son représentant,
- Le Directeur Général de la pharmacie,
- Le chef du laboratoire de chimie, toxicologie et des
fraudes,
- Deux professeurs de l'Université dont un médecin
et un pharmacien,
- Deux médecins des hôpitaux
- Le Président du Conseil National de l'Ordre des
Pharmaciens ou son représentant.
- Le Président du Conseil National de l'Ordre des
Médecins ou son représentant.
Les membres de cette commission sont nommés pour une
période indéterminée. La Commission dispose d'un délai de trois
mois pour émettre son avis.
29
1-4-2 - LES CONDITIONS D'ENREGISTREMENT
1-4-2-1 - Conditions de fond :
Elles sont énoncées par l'Alinéa 3 de l'article L 601
"L'enregistrement ne pourra être accordé
qu'aux produits
n'offrant aucun danger pour la santé morale et physique
de la population et présentant un intérêt thérapeutique
réel et un caractère de nouveauté et d'originalité par rapport
à ceux déjà en vente en Côte d'Ivoire". Il pourra être assorti
de conditions adéquates.
1-4-2-2 - Conditions de forme :
Selon l'article 3 du décret numéro 65-279 précité,
la demande d'enregistrement consiste en une lettre établie
en
trois exemplaires et mentionnant
-
~e
nom et l'adresse du fabricant
- le lieu de fabrication, de contrôle et de
conditionnement,
- la dénomination scientifique ou celle de ses
produits actifs
la forme pharmaceutique, les
mode et voie d'adminis-
tration, la contenance du ou des modèles destinés à
la vente.
30
- la formule de préparation du médicament,
la composition par unité de prise ou en pourcentage
pour les éléments, y compris les excipients,
les tampons, colorants, correcteurs de goût,
stabilisants et conservateurs.
_ ~es indications therapeutiques et contre-indications,
- les copies et traductions des pièces accordant le
visa tant dans le pays d'origine que dans
les autres pays où l'emploi du médicament
est autorisé.
La demande d'enregistrement doit être accompagnée d'un
dossier établi en trois exemplaires, dossiers rédigés en français
et comportant
_ Le mode et les conditions de fdbricatlon du médicament,
les techniques et les modalités de contrôle des
matières premières et du médicament terminé.
- Les méthodes utilisées pour procéder à l'identification, aux dosages chimiques ou physico-chimiques
ou au tirage biologique de ses éléments actifs,
- les essais de toxicité, de stabilisation et de
conservation,
- les essais biologiques et de contrôle de l'inocuité
indiquant les méthodes utilisées et les résultats
obtenus,
- les essais relatifs aux propriétés tératogènes du
produit à préciser,
- Les essais cliniques comportant leurs interprétations,
- les contre indications et conditions normales et
particulières d'emploi, à préciser.
31
En même temps que la demande, il devra être adressé
trois spécimens de chaque forme de présentation ou de chaque
dosage sous lesquels le médicament sera livré à la vente.
Ces spécimens devront être accompagnés de prospectus
rédigés en français, prospectus que le fabriquant compte utiliser
par la suite.
L'arrêté interministériel numéro 017 du 13 avril 1967,
confie à l'administration centrale de la pharmacie, le soin
de demander le prix de vente au public (dans le pays d'origine,
si ce prix est fixé par le Gouvernement)
et le prix de départ
du laboratoire.
1-4-2-3 - Droit d'enregistrement:
Le décret numéro 66-382 du 09 septembre 1966 avait fixé
ce droit à la 000 F. CFA par spécialité. Ce droit a été doublé
par le décret numéro 75-634 du 22 septembre 1975.
Ce montant qui est à verser au Trésorier payeur général au titre
des produits divers reste acquis au Trésor Public quel que soit
la suite réservée à la demande d'enregistrement.
I-4-2-4 - Durée du visa
Le visa d'enregistrement est délivré pour une durée de
cinq ans et renouvelable par périodes quinquenales.
32
1-4-2-5 - Dérogations aux conditions
d'enregistrement:
Après l'enregistrement, toute modification du dossier
entraîne normalement une nouvelle procédure d'enregistrement.
Cependant, des dérogations ponctuelles peuvent être accordées
par le Ministère de la Santé et de la Protection Sociale.
La Direction de la Pharmacie peut être amenée à délivrer
des autorisations exceptionnelles pour des médicaments dépourvus
de visas qui sont prescrits par des médecins d'un autre
pays, en vue de continuer un traitement.
1-4-2-6 - Suppression de l'enregistrement
La suppression de l'enregistrement de la spécialité
est prononcée par le Ministre de la Santé et de la Protection
Sociale après avis de la Commission d'Enregistrement. Cependant,
s'il y a urgence, le dit Ministre peut suspendre pour une
période de trois mois la délivrance des produits incriminés.
Au cours de cette période, il est tenu de consulter la
Commission des Spécialités.
L'organisme chargé des visas est la Direction
des Services Pharmaceutiques qui est l'une des directions
du Ministère de la Santé et de la Protection Sociale (
20).
33
I-4-3 - L'INTRODUCTION DE L'BALFAN ET DU FANSIMEF
EN COTE D'IVOIRE
Le Fansimef et l'Halfan sont produits respectivement
par les laboratoires ROCHE et SKF.
Le Fansimef a été mis sur le marché en 1988 dans le
pays d'origine sous le numéro O.I.C.M. 46-464. Un an plus tard,
soit en août 1989, sa· vente devait être autorisée en
Côte d'Ivoire. Les numéros des différentes AMM sont les
suivants :
fansimef comprimés : Boîte de 2
E-89-052-0
TABLEAU
A
Fansimef comprimés : Boîte de 100
(Conditionnement hospitalier)
E-89-052-1
TABLEAU A
Quant à l'Halfan, dans le pays d'origine, l'Autorisation de Mise sur le Marché a été donnée en 1988 sous les
numéros suivants :
Halfan comprimés
:
AMM 330 883.3
:
AMM 331 256.2
(Boîte de 6 )
Halfan suspension
Halfan comprimés
(Boîte de 120)
AMM 331 376.8
34
En Côte d'Ivoire. Il a été mis sur le marché en
1988. Les numéros AMM sont les suivants:
Boîte de 120
- Halfan comprimés
E-90-032
- Halfan comprimés
:
Boîte de 6
:
45 ml
E-88-033
- Halfan suspension buvable
E-88-034
35
1-5 - L'ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE
1-5-1 - DANS LES PAYS DEVELOPPES
1-5-1-1 - Historique
Après la seconde guerre mondiale, une véritable
révolution s'est effectuée dans le domaine de la thérapeutique
en raison des succès obtenus avec les antibiotiques, les
corticoides et les tranquilisants.
Cependant, une vingtaine d'années plus tard, "le
drame de la
Thalidomide" devait donner matière à réflexion.
En effet, c'est un médicament qui, prescrit aux femmes
enceintes a entraîné des malformations chez leur nouveau-né.
(phocomélies). Et depuis, la pharmacovigilance a connu un
certain essor notamment en France et aux Etats-Unis.
C'est ainsi qu'en 1968, un Centre de Pharmacovigilance a été installé d'abord à Alexandra (Etats-Unis
d'Amérique) puis, transféré à Genève (en Suisse).
En 1974, le Centre National de Pharmacovigilance a vu
le jour en France.
36
1-5-1-2 - L'exemple de la France
En 1976, le Journal Officiel publie l'organisation
officielle de la pharmacovigilance :
- Des Centres
Régionaux de Pharmacovigilance
qui sont chargés de recueillir les observations concernant les
effets indésirables des médicaments puis de les transmettre au
Comité Technique qui juge de l'opportunité d'une pré-enquête de
surveillance ou d'une véritable enquête nationale.
- Enfin tout est soumis à la Commission Nationale de
Pharmacovigilance qui a pour mission de donner un avis motivé
au Ministre de la Santé sur les Mesures à prendre.
- Une Mission Scientifique, rattachée à la Direction
de la Pharmacie et du Médicament qui assure la coordination entre
l'administration et ses différentes commissions. Elle doit
contribuer à l'exploitation et à la diffusion des données
scientifiques validées.
- Un Service de Pharmacovigilance Industrielle qui est
sous la tutelle de la Direction Générale de la Santé. Il est
chargé de recueillir toutes les informations, de les valider,
d'estimer l'imputabilité du médicament et d'en rechercher les
explications.
37
1-5-2 - EN COTE D'IVOIRE
C'est la Direction des Services Pharmaceutiques
qui est chargée de la tutelle de la pharmacovigilance.
Depuis environ une trentaine d'année, des textes
ont été établis, mais jusqu'à ce jour, aucune application ni
structure active ne fonctionne pour la surveillance des effets
indésirables des médicaments mis sur le marché.
Ces dernières années, il faut reconnaître que la pharmacovigilance a occupé une place de choix, notamment lors des "Etats
Généraux de la Santé" tenus à Yamoussoukro en 1985 et du
"Séminaire National sur le Médicament" qui a eu lieu en
1987 à Abidjan.
En dehors de ces deux séminaires et de quelques travaux,
nous constatons amèrement l'inexistence d'une structure
fonctionnelle propre à la surveillance des effets indésirables des médicaments. Ainsi, la pharmacovigilance ivoirienne
se résume
à:
- Des notes circulaires et des arrêtés ministériels.
Ces notes circulaires relatives à des informations sur les
médicaments ayant induit un effet indésirable seront
transmises à la Direction des Services pharmaceutiques par
le biais de la Commission de Pharmacovigilance des pays
d'Europe.
38
La Direction des Services Pharmaceutiques transmet
l'information et fournit un avis motivé au Ministre
de la Santé qui prend les mesures qui s'imposent:
Soit la surveillance,
soit le retrait temporaire ou définitif des
produits incriminés.
- Des textes réglementant :
L'enregistrement des médicaments (cf. Introduction
des nouveaux médicaments en Côte d'Ivoire)
L'expérimentation clinique des substances
médicamenteuses avant leur mise sur le marché(l6)
CHAPITRE
II
IlETIlIlIIIlLIlIJIE
40
II-l- MATERIEL
II-l-l - Le cadre de l'étude
Notre
enquête
s'est
déroulée dans
quatre
centres
de santé qui accueillent habituellement les patients en ambulatoire
et elle a duré
cinq
mois (Juin à Octobre).
Nous avons opté pour les centres de santé en général
car ce sont les premiers niveaux d'accès aux soins pour la
population, et la majorité des consultations dans ces centres
est représentée par les accès palustres.
Le centre Principal
de recueil était le service
Médical des fonctionnaires du Plateau. C'est un dispensaire
qui a été créé dans les années 70 et rénové en 1986 avec plusieurs services, notamment la pédiatrie, l'ORL, la cardiologie,
la gynécologie, l'ophtalmologie, le cabinet dentaire et le
service de médecine générale. Il a été entièrement financé par
la Mutuelle Générale des Fonctionnaires et Agents de l'Etat
et fonctionne avec treize médecins plus trois stagiaires
internés. Annuellement, le nombre de consultations est estimé
à 27 000 dont 9 000 pour le service de médecine.
41
11-1-2 - Les Patients
L'enquête s'est déroulée dans les Centres de Santé
tous les deux jours (les matinées) dans le cadre des consultations de médecine générale. Elle concernait les patients
répondant aux troix critères suivants :
que le malade ait consommé depuis moins d'un
mois l'un des anti-paludéens récemment commercialisés en Côte d'Ivoire
- qu'il ait présenté des effets indésirables;
- qu'il ait accepté de répondre aux questions.
11-1-3 - Le questionnaire
Le bordereau d'enquête a été inspiré de la fiche
classique de pharmacovigilance utilisée en France. Le questionnaire a fait l'objet d'une pré-enquête au Centre Médical
des fonctionnaires. Le questionnaire définitif établi comportait six items qui sont:
- l'identification du patient,
- le mode d'acquisition du médicament,
- le traitement antipalustre,
- les effets indésirables,
- l'évolution,
- les antécédents.
42
11-2
METHODE
11-2-1- METHODE D'INTERROGATOIRE
Il s'agissait d'un recueil non exhaustif.
Les patients étaient interrogés sur leurs consommations d'antipaludéens. Les patients sélectionnés étaient ceux répondant
aux critères précédemment définis.
L'interrogatoire durait une dizaine de minutes.
11-2-2 - METHODE DE RECUEIL DES EFFETS INDESIRABLES
En pharmacovigilance, il existe plusieurs techniques
de surveillance des effets indésirables pouvant être classées
en 2 grands groupes
- Les enquêtes intensives :
Ce sont des surveillances dans le temps d'un groupe d'individus.
Elles sont organisées dans les situations particulières
telles que les essais thérapeutiques, les prises de décisions.
- La notification spontanée
*
Définition :
C'est une déclaration volontaire des effets indésirables des
médicaments.
*
Avantaqes
:
Technique universelle
Caractère large de la surveillance.
43
* Inconvénients :
Absence d'information sur la totalité de la population
exposée.
Sous notification.
*
Les facteurs favorisants
L'information (l'effet publicité)
La motivation pécunaire
Les connaissances personnelles du médecin (sur les effets
rares et les effets graves).
peuvent améliorer la notification
*
spontanée.
Les notificateurs :
Les médecins des différentes formations sanitaires,
Les étudiants en médecine (en stage dans ces formations
sanitaires).
La notification spontanée est la méthode la plus
utilisée. Elle joce un rôle de filtre et ne fait
remonter
que les cas nouveaux et graves.
Malgré les limites, la notification spontanée constitue
le meilleur moyen de l'alerte. La technique que nous avons
privilégiée pour notre étude est la notification spontanée.
44
11-2-3
L'imputablité
Toutes les observations recueillies ont fait l'objet
d'une validation hebdomadaire au cours d'une réunion de
pharmacovigilance qui se tenait au Laboratoire de pharmacologie
de la Faculté de Médecine. Cette séance servait à l'établissement de l'imputabilité.
* Définition :
C'est l'établissement de la possibilité de relation de
cause à effet de chaque médicament face à un évènement
clinique et/ou paraclinique.
*
Etapes :
- Elle envisage séparémment
L'imputabilité extrinsèque seulement basée sur les
cc~naissances
bibliographiques.
L'imputabilité intrinsèque concernant exclusivement
la possibilité de relation de cause à effet de chaque
médicament face à un évènement clinique et/ou paraclinique déterminé.
Elle repose sur 7 critères répartis en 2 groupes :
critères chronologiques et critères sémiologiques.
45
- Les critères chronologiques
Ils concernent
- Le délai (de survenue des effets inattendus).
Ce délai peut être très suggestif, compatible ou incompatible.
- L'évolution à l'arrêt du médicament.
Elle peut être suggestive, non concluante, non suggestive
- La réadministration du médicament.
Elle
peut être positive, négative, non faite ou indéter-
minée, non connu e.
Conformément à une "table de décision" (cf AnnexeIII) les
résultats de la combinaison de ces 3 critères chronologiques
constituent une imputabilité chronologique intermédiaire
(C) ou score chronologique avec 4 résultats possibles :
-
C3
Chronologie vraissemblable
-
C2
Chronologie plausible
- Cl
- Co
:
Chronologie douteuse
Chronologie incompatible.
Les critères sémioloqiques
Ils concernent :
- La sémiologie proprement dite,
- Les facteurs favorisants éventuels,
Une autre explication non médicamenteuse possible.
- Les examens complémentaires spécifiques.
46
Conformément à une seconde table de décisions,
(Annexe nOIV)
les résultats de la combinaison de ces 4 critères
"sémiologiques" constituent également une imputabilité
intermédiaire dite "sémiologique" ou score sémiologique
avec seulement 3 trois résultats possibles :
S3
Sémiologie vraisemblable
S2:
Plausjble
SI:
Douteuse
- Le score d'imputabilité intrinsèque
:
Les résultats des deux tables de décision précédentes
servent d'entrée à une 3è table finale qui donne l'imputabilité intrinsèque avec 5 scores possibles de 10 à 14.
14
Imputabilité intrinsèque très vrais semblable
13
Imputabilité intrinsèque vrais semblable
12
Imputabilité intrinsèque plausible
Il
Imputabilité intrinsèque douteuse
10
Imputabilité paraissant exclue.
Concernant l'imputabilité extrinsèque, le concept
initialement proposé d'imputabilité extrinsèque a évolué vers
une cotation systématisée des données bibliographiques concernant l'évènement er. tant qu'effet éventuel du médicament.
47
Cette cotation, en 4 degrés, est très utile pour qualifier
le degré de nouveauté de l'effet inattendu du médicament au
moment de sa constatation :
B3 : Effet notoire décrit dans les ouvrages de
référence.
BZ : Effet non notoire publié.
BI
Effet non décrit conformément au définition
B3 et BZ'
BO
Effet paraissant tout à fait nouveau et
"Jamais publié" après recherche bibliographique
exhaustif (Pascal .•. )
(3)
CHAPITRE
mES
~
JlJ
L T • T S
49
FANSlfEF
TABLEAU 1 -
REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES
SYI'IPTOI'ES
1
NoIUIRE DE
1
POURCENTAGE
PATIENTS
/41
VERTIGES
26
64.40
MALAI SES
13
VOMISSEMENTS
13
ASTHÉNIE
12
9
8
8
6
6
5
4
4
2
2
2
1
1
31 70
31 70
29 25
21,95
19,50
19 50
14,60
14 60
12,20
9 75
9 75
4 88
4 88
4 88
2.44
2 44
2 44
PRUR IT
CÉPHALÉES
NAUSÉES
ERUPTION CUTANÉE
INSOMNIE
DOULEURS ABDOMINALES
DIARRHÉES
HVPERSUDATION
ICTÈRE
STEVENS JOHNSON
FLATULENCE
EI'BE 1NTE
ANOREXIE
PAl,PITATIONS
BOUFFÉES
DE CHALEUR
l'1-'f ALG 1ES
BOURDONNEMENTS D'OREILLE
l
l
1
1
2,4~
2 44
2.44
LES VERTIGES SONT LES PLUS FRÉQUENTS ET REPRÉSENTENT
64,40 % DES
CAS,
50
TABlEAU Il -
FREQUENCE DES ASSOCATIONS DE SIGNES
SYNDROMES
1 NOMBRE DE 1 POURCENTAGE
PATIENTS
/41
VERTIGES + ASTHtNIE
II
VERTIGES + MALAISES
7
NAUStES + VOMISSEMENTS
5
VERTIGES + INSOMNIE
DIARRHtES + VOMISSEMENTS
4
4
3
26.83
17.07
12 19
9. 75
97
7.32
INSOMNIE + CtP~A~tES
~
7~32
MALAISES + ASTHtNIE
DOULEURS ABDOMINALES + DIARRHtES
3
+ VOMISSEMENTS
L'ASSOCIATION VERTIGE + ASTHtNIE EST LA PLUS
IMPORTANTE:
26,83 %.
7,32
51
TABLEAU III - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES
PAR ORGANE CIBLE
APPAREIL
%DE PATIENTS
65,85
NEUROLOGIQUE
51,22
DIGESTIF
--
29,27
CUTANÉO-MUQUEUX
HÉPATIQUE
4, 88
CARDIO-VASCULAIRE
2,44
LES TROUBLES NEUROLOGIQUES SONT LES PLUS IMPORTANTS
ET REPRÉSENTENT
65,85 % DES
CAS.
52
TABLEAU IV
- REPARTITION DES PATIENTS SELON LE
MODE D'UTILISATION DU MEDICAMENT.
MODE D'UTILISATION
1
NOMBRE DE
PATIENTS
%
1
/41
FANSIMEF EN MONOTH~RAPIE
FANSIMEF EN ASSOCIATION
DANS
78 % DES
CAS, LE FANSIMEF EST
32
78
9
22
UTILIS~
SEUL.
TABLEAU V - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MODE
D'ACQUISITION DU MEDICAMENT.
MODE D'ACQUISITION
% DE
PATIENTS
68,30
PRESCRIPTION M~DICALE
AUTOMÉDICATION
19,50
CONSEIL EN PHARMACIE
12,20
LE MODE D'ACQUISITION LE PLUS FRÉQUENT EST LA
PRESCRIPTION MÉDICALE:
68,30 %.
53
TABlEAU VI - !ELAI D'APPARITION DES EFFETS INDESIRABLES
DELAI
TEMPS
1
l HEURE
MINIMUM
35
MOYEN
360
MAXIMUM
H
38
MN
HEURES
LE DÉLAI DE SURVENUE DES EFFETS INDÉSIRABLES VARIE DE
l HEURE À 360 HEURES AVEC
35 HEURES 38 MINUTES.
UNE MOYENNE DE
TABLEAU VII - EVOLUTION DES EFFETS INDESIRABLES
REGRESSION
NOMBRE DE
PATIENTS
%
/41
24
SPONTANtE
APRÈS TRAITEMENT CORRECTEUR
DANS
58,54 % DES
CAS,
17
LA RÉGRESSION DES SYMPTÔMES
N'A NÉCESSITÉ AUCUN TRAITEMENT CORRECTEUR.
58,54
41,46
54
HAL F AN
TABLEAU VIII - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES
SYMPTO/'IES
NOMBRE DE
%
PATIENTS
/31
DIARRHÉE
15
15
VOMISSEMENTS
11
DoULEURS ABDOMt~ALES
NA!JSÉES
9
MALAISES
6
VERTIGES
4
3
3
2
2
2
2
2
1
1
1
PRUR IT
ASTHÉNIE
ERUPTION CUTANÉE
HVPERSUDATION
PALPITATIONS
FRISSONS
ACCENTUATION DE L'HYPERTHERMIE
ICTÈRE
Toux SÈCHE
CÉPHALÉES
48 40
48 40
35 50
29
19 35
12 90
9 58
9 58
5 45
5 45
5 45
5 45
6 45
3 20
3 20
3 20
FLATULENCE
LES DOULEURS ABDOMINALES ETL A DIARRHÉE SONT RETROUVÉES
DANS
48,40 %DES
CAS.
55
TABLEAU IX - FREQUENCE DES ASSOCIATIONS DES SIGNES
SYNDROMES
DOULEURS ABDOMINALES + DIARRH~E
NAUSÉES + VOMISSEMENT
NOIIBRE DE
PATIENTS
/31
8
%
25,80
5
16,13
4
12,90
DOULEURS ABDOMINALES
+ DIARRHÉE + VOMISSEMENTS
DOULEURS ABDOMINALES
+ DIARRHÉE + NAUS~ES
DIARRHÉE + VOMISSEMENTS
3
9,67
3
9,67
Dans 26,66 % des cas, nous avons l'association Douleurs
abdominales + Diarri.ée ; et nausè'2s + Vomissements dans
25 %
èc~
cas.
56
TABLEAU X - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES
PAR ORGANE CIBLE.
APPAREIL
%
DE PATIENTS
77,40
DIGESTIF
CUTANÉO-MUQUEUX
13,33
NEUROLOGIQUE
12,90
CARDIO-VASCULAIRE
6,66
PLEUROPULMONAIRE
3,33
3,33
HÉPATIQUE
LES TROUBLES DIGESTIFS SONT LES PLUS FRÉQUENTS
77,40 %DES
PATIENTS,
57
TABLEAU XI - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MO DE
D'UTILISATION DE L'HALFAN.
NOMBRE DE
PATIENTS
MODE D'UTILISATION
%
/31
HALFAN EN MONOTHÉRAPIE
23
74,20
HALFAN EN ASSOCIATION
8
25,80
DANS
74,20 %DES
CAS, L'HALFAN EST UTILISÉ SEUL.
TABLEAU XII - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE
MODE D'ACQUISITION DU MEDICAMENT.
MODE D'ACQUISITION
PRESCRIPTION MÉDICALE
CONSEIL
EN
PHARMACIE
% DE
PATIE NTS
74,20
16,10
9,70
AUTOMÉDICATION
. lF MODE D'ACQUISITION LE PLUS IMPORTANT EST LA PRESC RIPTI ON MÉD 1CALE :
74,20 %.
58
TABLEAU XIII - DELAI D'APPARITION lES EFFETS INDESIRABlES
TEMPS
IELAI
MINIMUM
45
MIN.
MOYEN
16
H
192
MAXIMUM
LE
30
MIN.
H
DÉLAI DE SURVENUE DES EFFETS INDÉSIRABLES
DE
45
16
H
MINUTES À
30
192
VARIE
HEURES AVEC UNE MOYENNE DE
MINUTES.
TABLEAU XIV - EVOLUTION DES EFFETS INDESIRABLES
NOMBRE DE
PATIENTS
REGRESSION
23
SPONTANÉE
%
74,20
APRÈS
TRAITEMENT CORRECTEUR
DANS
74,20 %DES
8
25,80
CAS, LA RÉGRESSION DES SYMPTÔMES
N'A PAS NÉCESSITÉ DE TRAITEMENT.
59
SYNDROME DE STEVENS JOHNSON
OBSERVATION
Il s'agit d'un sujet de 39 ans, de sexe masculin, sans notion
d'allergie médicamenteuse connue dans ses antécédents.
A la suite d'une prise de deux comprimés de FANSIMEF, il
a présenté 12 heures plus tard, un prurit au niveau du sillon
balano-préputial.
Le diagnostic de syndrome de Stevens Johnson a été évoqué
sur l'association d'une balanite, d'un écoulement uréthral
et d'une stomatite.
Un traitement correcteur à base de corticoide lui a été
administré.
L'évolution a été favorable.
Imputablité
Cl S2
OBSERVATION
C'est
N°2
un patient âgé de 32 ans.
Dans ses antécédents, on retrouve une notion d'allergie
aux sulfamides
(le Fansidar et le Bactrim).
Après l'absorption de 3 comprimés de FANSIMEF, il a présenté
24 heurs plus tard, une éruption cutanée prurigineuse généralisée et une éruption bulleuse autour du gland : le
syndrome de Stevens Johnson a été diagnostiqué et une
corticothérapie effectuée.
L'évolution a été favorable.
Imputabilité
60
LE SYNDROME DE STEVENS JOHNSON
* DEFINITION
C'est une ectodermose érosive pluriorificielle.
Il se manifeste par un érythème bulleux polymorphe survenant
chez l'enfant ou l'adulte jeune, siégeant sur toutes les
parties du corps et les muqueuses (stomatites, conjonctivites,
keratites, urethrite) s'accompagnant de signes généraux
intenses et parfois de complications oculaires pouvant aboutir
à la cécité.
* Eléments du diagnostic
- Clinique :
Cette affection débute habituellement d'une façon
brutale par un syndrome toxi-infectieux sévère avec une
fièvre élevée et parfois atteinte pulmonaire. Aux signes
généraux graves (prostration, délire, hyperthermie,
déshydratation) se rajoute une atteinte des différentes
muqueuses externes.
61
- Les lésions buccales et péribuccales :
Ce sont des bulles confluentes rapidement remplacées
par de larges érosions saignantes et recouvertes d'un enduit
pseudomembraneux grisâtre. Les lèvres tuméfiées, ulcérées et
croûteuses, la face interne des joues, les gencives, le palais
et la langue parsemés d'érosions et d'ulcérations douloureuses.
La dysphagie et l'hypersialorrhée constitue dans les
formes intensives, un ensemble symptômatique très évocateur.
- La conjonctivite :
Elle est remarquable par son intensité avec
écoule-
ment purulent, tuméfaction des paupières et éventuellement
hémorragie sous-conjonctivale. Des complications graves ont
été notées dans les pays anglo-saxons. Il s'agit d'ulcération,
d'escarres cornéens,
de panophtalmie pouvant conduire à
la cécité.
- L'atteinte génito-uréthrale :
Il s'agit d'une balanite érosive, érythème périméatique, vulvite vésiculo-bulleuse, uréthrite avec écoulement amicrobien. La région anale et péri-anale peut être
intéressée.
62
- Les lésions cutanées : absentes et décalées
par rapport aux signes muqueux, sont très polymorphes
érythème polymorphe, macules ou papules, vésicales et bulles
sur peau saine ou sur base érythémateuse, purpura, plaque
oedémateuse, pyodermie de surinfection.
Habituellement fugace, l'éruption cutanée peut évoluer par
poussées sucessives.
Les phanères sont parfois atteintes
(alopécie, chute des ongles, périonyxis).
- L'atteinte bronchopulmonaire :
Peut être une pneumonie atypique initiale ou souvent
retardée une catharrhe bronchique ou une surinfection bronchopulmonaire.
- Les manifestations rénales :
avec albuminurie isolée ou accompagnée de cylindriurie
- Les manifestations digestives, neurologiques
avec syndrome neuroméningée, cardiaques sont accessoires
ou rares.
N.B.
Il faut noter l'absence d'atteinte articulaire
et de formule hématologique particulière
(leucopénie, hyperleucocytose).
63
Etiologies :
Ce syndrome traduirait une allergie à certains
médicaments tels que les sulfamides, les pénicillines, les
anti-inflammatoires, ou à certaines infections notamment
la staphylococcie.
*
Evolution
L'évolution est le plus souvent favorable en deux
ou quatre semaines. Les rechutes et les récidives sont assez
rares, parfois cycliques et saisonnières, sont tantôt atténuées,
tantôt plus sévères. Les cas graves doivent être attribués
aux ccmplications pulmonaires par surinfection, sur le plan
vital, ou aux lésions oculaires, sur le plan fonctionnel,
mais une thérapeutique énergique et précoce en a encore
réduit le nombre.
*
Le traitement :
Les antibiotiques doivent être utilisés de façon
précoce et systématique pour éviter les complications oculaires
graves et les surinfections broncho-pulmonaires.
Les corticoïdes généraux ont été considérés par
les uns comme favorables, par les autres comme dangereux
ils ne se justifieraient que dans les cas particuliers
sévères. Par contre, les instillations oculaires de cortisone
64
doivent être immédiatement prescrites. C'est en définitive
l'association d'une antibiothérapie générale et d'une corticothérapie locale oculaire qui constitue le traitement
d'urgence de l'affection.
Dans certains cas graves, on devra mettre en oeuvre
les méthodes de réanimation (trouble de la ventilation)
la
bro~cho-aspiration,
par sonde ( 8).
la réhydratation et l'alimentation
65
ATTEINTE
HEPATIQUE
OBSERVATION N° l
Une dame âgé de 38 ans, sans antécédent médicamenteux particulier a consommé les médicaments suivants :
MEDICAMENT
DEBUT DU
POSOLOGIE
TRAITEMENT
FIN DU
TRAITEMENT
FANSIMEF
02/07/91
2 comp/j
02/07/91
CLARAGINE
02/07/91
1 comp/j
02/07/91
HAL FAN
04/07/91
2 compx3/j
04/07/91
TABALON
04/07/91
2 compx2/j
04/07/91
COPHYTOL
ASPEGIC
04/07/91
04/07/91
2 compx3/j
04/07/91
04/07/91
1 amp IM/j
Six jours plus tard, est apparu un ictère franc avec les
urines foncées et les selles décolorées.
Des
~nvestigations
ont été faites :
66
•
BILAN H~PATIQUE
DATE
1
08-07-91
1
12-07-91
1
18-07-91
1
05-08-91
NATURE DE L'EXAMEN
3 574
2 693
1 090
336
3 759
2 432
800
385
55
43
59
66
BILIRUBINE T. (U] )
129
172
205
96
BILIRUBINE D. (U] )
116
162
163
62
PHOSPHATASE A. CUIIL)
299
215
178
ALAT CUl)
AS AT
ecu])
T P (%)
'0
•
GT CUI)
BILAN
8
S~ROLOGIQUE
- HIV 1 ET Il
NÉGATIF
- AG HBS
NÉGATI F
- AC HCV
NÉGATIF
- AC ANTI HBC
NÉGATIF
- AC ANTI HAY
NÉGATI F
- SÉRODIAGNOSTIC DE WIDAL ET FÉLIX
NÉGATI F
- SÉRODIAGNOSTIC CVTOGALOVIRUS
NÉGATI F
- DIAGNOSTIC D'HERPÈS NON SIGNIFICATIF
HSVI
• L'ÉCHOGRAPHIE H~PATO-VÉSICULAIRE EST
+
1/160
NORMALE.
Evolution favorable Huit semaines après l'arrêt du traitement.
67
OBSERVATION N° 2
Il s'agit d'un patient de 25 ans sans antécédent médicamenteux
qui, à la suite de la prise de 2 comprimés de FAN5IMEF a présenté
deux semaines plus tard un ictère. L'évolution a été favorable.
Imputabilité
: Cl 52
OBSERVATION
N° 3
C'est un sujet de sexe masculin, âgé de 28 ans, sans antécédent
médicamenteux qui, après avoir consommé
2 comprimés d'Halfan
toutes les 6 heures, à présenté 8 jours plus tard un ictère.
L'évolution a été bonne.
Impu tabi l i té
68
CRITERE D'IMPUTABILITE
D'UNE HEPATITE AIGUE A UN MEDICAMENT
Les atteintes hépatiques d'origine médicamenteuses sont en
progression constante, notammment dans certaines tranches
d'âge. Ainsi, près de 50 % des hépatites aigues cytolytiques observées après 50 ans relèvent de cette étiologie.
La méthode officielle d'imputabilité actuellement utilisée
propose, sans les définir, les différents qualificatifs
pour les critères chronologiques et sémiologiques. Cette
méthode
n'exclut le rôle d'un médicament que si la
chronologie est incompatible et particulièrement sensible
pour la détection de nouveaux effets indésirables.
En revanche, elle est peu spécifique en raison de l'imprécision des définitions des critères utilisés. L'article
analysé expose les propositions faites par les experts
participant à ces réunions de consensus pour améliorer cette
méthode dans le domaine de la reconnaissance de ces hépatites aiguës médicamenteuses.
69
Trois points ont été abordés par ces experts. Il s'agit:
- des signes permettant d'affirmer une hépatite
- du caractère cytolytique, cholestatique ou mixte
d'une hépatite.
- des critères d'imputation pour ces trois types
d'hépatite.
* Les signes :
- Examen histologique du foie
- Signes cliniques (peu spécifiques)
Asthénie
Douleurs Abdominales
Nausées
Vomissements
Ictère ou prurit.
- Tests hépatiques :
Dosage des Arninotransférases (ASAT et ALAT)
qui sont élevés.
Dosage des phosphatas es alcalines dont l'augmenta-
tion est en faveur d'une atteinte hépatique cholestatiqu
Dosage de la bilirubinémie.
70
* Définition biochimique du caractère cytolytique, cholestatique ou mixte d'une hépatite.
- Une hépatite est cytolytique en cas d'élévation
isolée des aminotransférases avec
R >, 5.
- Une hépatite est cholestatique en cas d'élévation
isolée des phosphatases alcalines avec
R
~
2.
- Une hépatite est dite mixte lorsque les activités
des Aminotransférases et des phosphatases alcalines
sont élevées avec
N.B.
: R
2 < R < 5.
est un rapport dont le numérateur est l'activité
sérique des Aminotransférases la plus élevée exprimée en
multiple de la limite supérieure de la normale et dont le
dénominateur est l'activité sérique des phosphatases alcalines
exprimée en multiple de la limite supérieure de la normale.
* Critère d'imputabilité
Ils sont composés de critères chronologiques ou
sémiologiques. Ils diffèrent suivant qu'il s'agit d'une
hépatite aiguë cytolytique, cholestatique ou mixte.
71
HEPATITE AlGUE CYTOLYTIQUE
al - Les critères chronologigues :
Ils sont de trois ordres :
- Le délai de survenue des effets indésirables
(cf. Annexe
V).
- L'évolution après l'arrêt du traitement est
Très suggestive si le pic de l'activté des
Arninotransférases diminue d'au moins 50 % en
huit jours.
Non suggestive si au bout d'un mois les anomalies
des tests hépatiques persistent au même niveau,
s'accentuent ou diminuent
Non concluante, en l'absence de renseignements
sur l'évolution des tests hépatiques.
L'évolution en cas de poursuite du traitement est suggestive
si les anomalies des tests persistent au même niveau ou
s'aggravent; non concluante, en cas d'amélioration partielle
ou totale des tests hépatiques.
- La réadministration
Elle est jugée
positive si l'activité des aminotransférases
a au moins doublé par rapport à la valeur précédant
la réadministration.
négative si l'activité des Arninotransférases
ne s'est pas modifiée.
72
ininterprétable si l'activité des Aminotransférases
reste inférieure à 2 fois la valeur précédant
la réadministration.
b) - Les critères sémiologiques :
Il n'y a pas de sémiologie hépatique évocatrice du
rôle du médicament en particulier. Mais une étiologie
médicamenteuse doit être suspectée lorsqu'à une hépatite
cytolytique s'associent une insuffisance rénale et
une éosinophilie.
Les facteurs favorisants sont la prise concomitante de
certains médicaments (barbituriques, carbamate, rifampicine ... ) qui peuvent, par la production de métabolites
toxiques, favoriser l'apparition d'une hépatite médicamenteuse.
Souvent,
il
n'y a
pas
de
tests
specifiques
qui puissent confirmer le rôle causal d'un médicament.
De nombreuses causes de cytolyse hépatique sont à
éliminer avant de retenir une étiologie médicamenteuse.
La recherche de ces causes est fondée sur l'interrogatoire (alcoolisme, toxicomanie, transfusion, maladies
hépatobiliaires).
L'examen clinique et les examens complémentaires:
échographie hépatobiliaire, les tests sérologiques
IgM
Anti-HAV, IgM anti-HBc, anticorps anti-delta,
73
IgM anti-cytomégalovirus, sérodiagnostic de la
mononucléose infectieuse et d'une infection par le virus
herpès.
HEPATITE
AlGUE
CHOLESTATIQUE
al - Les critères chronologiques
- Les critères d'imputation en fonction du délai
(cf. Annexe V
).
L'évolution après l'arrêt d'un traitement est:
suggestive lorsque l'activité des phosphatases
alcalines diminue d'au moins 0,5 N dans les
6 mois.
non suggestive quand l'activité des phosphatas es
alcalines augmente d'au moins 0,5 N après le
premier mois.
non concluante lorsque l'activité des phosphatases
alcalines persi~te au même niveau au 6~ wûis.
L'évolution en cas de poursuite du traitement est suggestive
si l'activité des phosphatases alcalines augmente;
non suggestive si l'activité des phosphatases alcalines
diminue;
non concluante si l'activité des phosphatases
alcalines
persiste au même niveau au 6è mois.
74
- La réadministration est :
positive lorsque l'activité des phosphatas es
alcalines augmente de 0,5 N et à la condition
qu'elle soit avant la réadministration redEscendue
à un niveau inférieur ou égal à 2 N.
négative si l'activité des phosphatas es alcalines
ne s'est pas modifiée dans les mêmes conditions
que précédemment.
ininterprétable, si l'augmentation de l'activité des
phosphatases alcalines est
<
0,5 N.
bl - Les critères sémiologiques
Il n'y a pas de signes fonctionnels évocateurs du rôle
d'un médicament en particulier.
Une hépatite chronique ou une cirrhose pourrait être
un facteur favorisant d'une hépatite cholestatiqùe
médicamenteuse.
Parmi les examens complémentaires à fournir
une échographie hépato-biliaire.
faire
75
HEPATITES AIGUES MIXTES
Les critères chronologiques et sémiologiques, ainsi que les
principaux examens à effectuer sont à la fois ceux de l'hépatite aigue cytolytique et ceux de l'hépatite aigue cholestatique ( 30).
CHAPITRE
IV
77
IV-l - COMMENTAIRES GENERAUX
IV-l-l - La Méthodologie
*
Compte tenu de la difficulté à suivre les
patients en ambulatoire, notre travail a été rétrospectif.
Le patient était interrogé sur des évènements indésirables
déjà survenus pour lesquels des examens complémentaires
n'avaient pas été réalisés et pour lesquels la mémoire du
patient pouvait être prise à défaut.
*
Au regard de la consommation des antipaludéens
en Côte d'Ivoire, 72 notifications peuvent paraître faibles.
Mais il faut souligner que
- Le recensement n'a concerné que les patients
exposés fréquentant les quatre centres de santé
sus-cités.
- En l'absence de système organisé de recueil
des effets indésirables en Côte d'Ivoire et
raison des difficultés
~
en
reconnaitre les nowv~~ux
effets indésirables :
il existe une sous-estimation des effets indésirables.
La notification spontanée entraîne d'elle même
une sous-notification.
L'intérêt
de cette technique de surveillance
réside dans le déclenchement de l'alerte.
78
IV-l-2 - La revue de la littérature
Bien qu'il existe une littérature fournie sur
les antipaludéens, ces travaux sont essentiellement consacrés
à l'efficacité des traitements et au phénomène de résistance.
Très peu d'études ont été consacrées spécifiquement à la
surveillance des effets indésirables. Les données disponibles le sont dans le cadre des essais cliniques de phase III
concernant des effectifs réduits. Paradoxalement, la
surveillance post-commerciale est réalisée dans les pays
occidentaux, faibles consommateurs d'antipaludéens et inexistante dans les pays tropicaux grands consommateurs.
IV-2 - COMMENTAIRES SPECIFIQUES
IV-2-1 - FANSlMEF
IV-2-l-l - Répartition par organe
*
Dans notre série, les complications neurologiques
sont au premier rang et représentent 65,85 % des cas.
Les effets neurologiques sont ceux les plus fréquemment
retrouvés dans la littérature (7)
(27,23) .
Dans cette première série abidjanaise, les effets
indésirables neurologiques sont essentiellement représentés
par les vertiges et les céphalées alors que la littérature
rapporte une sémiologie neurologique fort riche avec la
méfloquine.
79
Ainsi, RODOR a rapporté le cas d'une dépression
sévère chez une jeune fille de 22 ans. Elle a présenté un
syndrome psychiatrique à type dépressif avec retrait affectif
lors d'une prophylaxie antipaludique à la Méfloquine,
résolutif sous traitement après 3 semaines (27).
Dans le cadre d'un bilan des effets indésirables, de
la méfloquine dans les Centres Français de Pharmacovigilance,
PINZANI a recensé 101 notifications (23). Les complications
neurologiques sont variées
- Des épisodes psychotiques à type
d'hallucinations, de délire, d'accès maniaques.
PIN ZANI et collaborateurs ont dénombré 59 cas de manifestations psychiatriques
avec 29 cas d'épisodes psychotiques
et 18 cas de névrose.
- Des encéphalopathies avec comas, perte de
connaissance, trouble de la mémoire, de l'élocution et ataxie
cérebelleuse.
Ces troubles étaient présents chez 17 patients.
- Des convulsions
à type essentiellement de
·crise grand mal·. Les convulsions sont retrouvées chez
25 % des patients ayant présenté des effets indésirables
à la méfloquine.
80
Nos résultats
rejoignent l'analyse de COULAUD
qui soulignait que les vertiges et les céphalées sont fréquents
et cela est dans l'ensemble un problème qui limite quelque
peu l'utilisation de ces médicaments (7).
Les complications neurologiques de la méfloquine
de par leur fréquence et leur retentissement peuvent constituer une limite à l'utilisation du produit. Ainsi l'O.M.S.,
le fabricant et les organismes nationaux ont-ils engagé
depuis 1989 une consultation informelle afin d'étudier de
façon approfondie les réactions observées.
*
Les troubles digestifs occupent le deuxième
rang et sont retrouvés chez 51,22 % des patients.
Il s'agit
de vomissements (31,70% des cas), de nausées (19,50 % des
cas), de douleurs abdominales (12,20 %) et de diarrhée
(9,75 %). Des symptômes digestifs comparables ont été décrits
dans la littérature sans qu'aucune estimation de fréquence
ne puisse être précisée (7).
*
Nous avons noté 15 cas de prurit avec. ou sans
éruption cutanée
déjà
soit 29,27 % des cas comme le rapportait
COULAUD dans une étude zambienne antérieure ; mais
soulignant que la fréquence était moindre qu'avec la Chloroquine (7).
81
*
Dans notre série, nous avons recueilli
un
cas d'effet cardiaque mineur (palpitations). Nous n'avons
pas rencontré de complications cardio-vasculaires graves.
L'O.M.S. rappelle la possibilité de complications cardiovasculaires graves et demande la plus extrême prudence et
une surveillance clinique étroite quand on administre l'un
à la suite de l'autre la Quinine et la Méfloquine. Ces deux
produits ont une pharmacologie et une toxicité cardio-vasculaire analogues.
IV-2-1-2 -
*
Répartition par symptôme
Le Type :
Nous avons constaté une grande diversité des effets
indésirables au cours de notre enquête : 21 entités cliniques
ont été recensées.
Les syrnpômes fréquemment retrouvés sont, par ordre d'importance les vertiges, les malaises, les vomissements, l'asthénie,
le prurit, les céphalées.
Lors de notre étude, nous nous sommes rendus compte que
le Fansimef était utilisé uniquement en traitement curatif,
que les vertiges survenaient en général 2 à 3 heures après
la prise médicamenteuse et qu'ils pouvaient persister jusqu'à
une semaine. PINZANI notait que
les réactions neurologiques
et neuropsychiatriques se sont produites jusqu'à
2-3 semaines après l'administration de la Méfloquine, soit à
titre curatif, soit à titre prophylactique.
82
*
La gravité
Dans notre série,
9,75 % d'effets indésirables
étaient graves à savoir :
2 cas de syndrome
de STEVENS JOHNSON et
2 cas d'atteinte hépatique.
Concernant le syndrome de STEVENS JOHNSON,
il est classique avec les sulfamides . Malgré la bibliographie
la plus exhaustive possible nous n'avons pas retrouvé de
notification de
syndrome de STEVENS JOHNSON avec la spécialité
Fansimef. Par contre, les ouvrages de référence signalent
ce syndrome comme une complication possible de l'association
sulfadoxine-pyriméthamine commercialisée sous le nom de
Fansidar.
Quant à la Méfloquine seule, aucun cas de syndrome
de STEVENS JOHNSON n'aurait
encore été rapporté.
L'imputabilité faite selon la méthode française est Cl 52.
Bien que le rôle du médicament apparaisse comme douteux.
il s'agit des premières notifications du syndrome
de STEVENS JOHNSON et FANSIMEF.
Concernant les atteintes hépatiques, la recherche
bibliographique
ne nous a pas permis de retrouver d'autres
notifications d'hépatites au Fansimef. Par contre, des complications hépatiques sont rapportées avec l'un des constituants
83
du Fansimef en l'occurence, l'association sulfadoxine-pyriméthamine. Il s'agissait d'une femme de soixante ans qui après
prise orale du Fansidar à titre prophylactique avait présenté
une atteinte multisystémique fatale ( des troubles gastrointestinaux avec déshydratation, une hépatite, un état
dépressif, une insuffisance rénale et un syndrome de
LYELL (29).
Concernant la première observation d'atteinte hépatique,
qu nous avons recueillie, les deux antipaludéens sont en
cause.
L'imputabilité pour
- FANSlMEF
Mefloquine
- Autres médicaments
Pyrinetch?Mine
• Sulfadoxine
Selon les critères d'imputabilité et du bilan
réalisé, il s'agit d'une hépatite médicamenteuse. Dans cette
observation le Fansimef et l'Halfan sont en cause mais en
fonction des critères d'imputabilité d'une hépatite médicamenteuse notamment les critères chronologiques du délai, le
médicament le plus suspect semble être le fansimef. L'intérêt
de cette observation s'inscrit dans le cadre de l'alerte
en ce qui concerne les atteintes hépatiques aux antipaludéens.
84
*
Le mode d'acquisition
Le Fansimef est inscrit sur la liste l
(ex. Tableau A).
Dans notre enquête, le Fansimef s'acquiert principalement
sur prescription médicale: 68,30 %, contrairement aux autres
anti-paludéens dits classiques
66 % des
ou l'automédication représente
délivrances.
Cependant, l'automédication au Fansimef n'est pas
négligeable: 19,50 %. Cette situation s'explique par l'importance de l'automédication
en Côte d'Ivoire qui représente
42 % des délivrances en officine. Rappelons que dans les
pays développés l'automédication ne représente que 28 %
du mode d'acquisition des médicaments (19). Ces habitudes
d'automédication ont déjà été incriminées dans la pression
médicamenteuse qui constitue un des facteurs de chimiorésistances.
*
Le délai
Le délai entre la prise et l'apparition des effets
indésirables est variable. Il peut être court (1 heure)
ou long (2 semaines) avec une moyenne de 35 heures. Notons
que dans la littérature, les délais rapportés (2 à 4 heures)
à titre curatif sont inférieurs à la moyenne retrouvée dans
notre série (23). Des délais plus longs de l'ordre de 2
à 3 semaines sont rapportés avec des traitements à visée
prophylactique.
85
*
L'évolution
L'évolution dans notre série a été favorable dans
la quasi totalité des cas avec des délais variables selon
l'importance de l'effet secondaire.
Les troubles mineurs
disparaissaient au bout de 2 à 3 jours tandis que les accidents majeurs persistaient 2 à 4 semaines.
IV-2-2
- BALFAN
IV-2-2-l - Répartition par organe
*
Dans
notre série, les troubles digestifs sont
prédominants ( 77,40 %). De nombreux auteurs rappellent
que les manifestations digestives sont également au premier
rang mais sans précision sur les fréquences (1)
(24, 17, 31 ).
Il s'agit surtout de douleurs abdominales, de diarrhée, de
vomissements et de nausées.
*
Les troubles cutanéo-muqueux
Il s'agit d'éruption cutanée et de prurit,
lesquelles complications sont signalées dans la littérature
2,311. EZEAMUZIE
s'est intéressé au prurit à la chloroquine
et à l'halofantrine. Ces principales conclusions sont que
le prurit à l'halofantrine est moins fréquent que celui
à la chloroquine et que les patients présentant un prurit
à l'halofantrine avaient des antécédents de prurit à la
chloroquine (1)
(9).
86
*
Les troubles neurologiques : arrivent en 3ème
position avec une fréquence de 12,90 % : ce sont les vertiges
et les céphalées qui sont également décrits dans la littérature.
IV-2-2-2 - Répartition par symptômes
*
Le type
Les effets indésirables induits par l'Halofantrine
sont assez variés.
Au cours de notre enquête nous avons
dénombré 17 entités cliniques.
Les signes cliniques couramment rencontrés sont
par ordre d'importance: les douleurs abdominales, la diarrhée
les vomissements, les nausées, les malaises.
Très souvent ces signes sont associés. Ainsi les douleurs
abdominales et la diarrhée d'une part, la nausée et les
vomissements d'autre part, constituent les associations
les plus fréquentes.
Les troubles digestifs surviennent en général
avant la deuxième prise. Ce qui peut empêcher la poursuite
du traitement.
Ces manifestations disparaissent spontanément au bout de
2 jours. MAISONNEUVE notait déjà que la régression des
signes digestifs se faisait en deux ou trois jours (17).
87
*
La gravité
Dans notre étude, nous avons recueilli 3,23 %
d'effets indésirables graves, contre seulement 0,8 % dans
une enquête menée par le Laboratoire SKF
{3~.
Il s'agit d'un cas d'atteinte hépatique. Plusieurs publications ont déjà fait état
de perturbation des tests hépatiques
à l'Halfan.
MAISONNEUVE et coll. ont effectué une étude sur l'efficacité
de l'Halofantrine en Guyane Française et il ressort que
sur les 13 malades ayant présenté des effets indésirables,
3 ont eu des transaminases élevées après la prise du produit
( 17) .
Une étude ménée chez les Kenyans a montré également
une élévation du taux des enzymes hépatiques (1).
Selon le rapport d'un groupe scientifique de l'O.M.S.,
l'inocuité et la tolérance de ce médicament sont bonnes
mais de "temps à autre", outre les troubles mineurs, on
observe une élévation des transaminases sériques
(24 ) •
On ignore pour l'instant quel est exactement le rapport
entre ce phénomène et le traitement (21) mais les chiffres
redeviennent en général normaux une semaine plus tard.
L'imputabilité faite est douteuse.
88
*
Le mode d'acquisition
L'Halfan est inscrit sur la liste II (ex classe Cl.
Dans notre série, il s'acquiert généralement sur prescription
médicale: 74, 20 % des cas. Cela pourrait s'expliquer par
le fait que ce médicament est préconisé en seconde intention.
L'automédication est modérée: 9,70 % contre 66 % pour les
antipaludéens classiques. L'Halfan est souvent utilisé en
monothérapie : 74,20 %.
*
Le délai
Le délai entre la dernière prise et le début des
effets secondaires oscille entre 45 minutes et 8 jours avec
une moyenne de 16 heures. Pour MAISONNEUVE
le délai varie
de 3 jours à 3 semaines selon l'importance de l'effet
secondaire (17).
*
L'évolution
L'évolution des effets indésirables au cours de
notre enquête a été favorable dans la quasi totalité des
cas.
89
IV-3
PROPOSITIONS
Au terme de notre étude, nos propositions sont
les suivantes :
*
L'information du patient
- Il faudrait informer le patient du traitement qu'il
suit
et des éventuels désagréments qui pourraient survenir
afin qu'il avise son prescripteur si nécessaire.
- Modifier ses habitudes concernant l'automédication.
*
La sensibilisation des professionnels de la
santé à la pharmacovigilance.
A savoir
- les médecins,
- les pharmaciens,
- le personnel paramédical.
Ils doivent
- Reconnaître les effets secondaires induits par les médicaments qu'ils prescrivent.
90
- Les notifer à la structure chargée du recueil des effets
indésirables des médicaments.
*
L'organisation d'un Centre de Pharmacovigilance
en Côte d'Ivoire. Il recevrait les notifications
d'effets adverses ou bénéfiques des médicaments à partir
des Centres Hospitaliers et Universitaires (CHU), des formations
sanitaires et des Centres Régionaux répartis sur le territoire
ivoirien.
Le Centre de Pharmacovigilance recueillerait donc
les informations, établirait à l'aide de critères sémiologiques
et chronologiques l'imputabilité des effets secondaires
ou bénéfiques rapportés aux médicaments et informerait à
son tour, la Commission Nationale de Pharmacovigilance qui
se chargerait de proposer au Ministre de la Santé les mesures
à prendre.
Il pourrait s'agir
soit:
- d'une surveillance intensive,
- d'un retrait temporaire ou définitif du médicament
incriminé du marché ivoirien.
*
Le réaménagement des essais cliniques en
Côte d'Ivoire.
Privilégier les essais de phase IV orientés
vers la recherche des effets indésirables
après commercialisation.
1: IJ III:
LIJSIIJII
92
CONCLUSION
Notre
effets
travail avait
indésirables
de
pour objectif
deux
le recueil des
antipaludéens
récemment
commercialisés en Côte d'Ivoire: Le FANSIMEF et l'HALFAN.
Notre enquête rétrospective qui s'est déroulée
pendant cinq mois dans quatre centres de santé de la ville
d'Abidjan a permis de recueillir 72 observations d'effets
indésirables.
*
Concernant le FANSlMEF
:
- Les troubles neurologiques sont au premier
rang et sont présents chez 66 % des patients.
Les symptômes
fréquents sont les vertiges.
- Hormis
ces effets indésirables classiquement
rapportés, des effets rares mais graves ont
été notifiés.
Il s'agit de deux cas de syndrome de STEVENS JOHNSON et
de deux notifications d'atteinte hépatique.
- Le mode d'acquisition reste préférentiellement
la prescription médicale (68,30 % des cas) bien que
l'automédication soit présente dans 19,50 % des cas.
- Le délai moyen de survenue des effets
indésirables est de 35 heures.
- L'évolution est habituellement favorable
nécessitant une fois sur deux un traitement correcteur.
93
*
Concernant l'HALFAN
:
- Les effets indésirables sont surtout digestifs
(77 % des patients) marqués soit par
des douleurs abdomi-
nales (48,40 %), soit par la diarrhée (48,40 % des cas).
- Le mode d'acquisition principal reste la
prescription médicale (74,20 % des cas).
- Le délai moyen de survenue des effets
indésirables est de 16 heures.
- L'évolution a été dans la majorité des cas
favorable.
Cette première enquête a permis de retouver les
effets indésirables classiquement décrits pour le FANSIMEF
et l'HALFAN, et d'observer des effets beaucoup plus graves
justifiant la nécessité d'une meilleure évaluation des effets
indésirables après la commercialisation des médicaments
en Côte d'Ivoire (surtout pour ceux qui sont largement utilisés).
95
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Document d'information technique
HALFAN - Information produit.
Paris
J\IIIIEI:
ES
102
ANNEXE 1
QUE S T ION N AIR E
ETUDE DES EFFETS INDESIRABLES CHEZ L'ADULTE DE DEUX
ANTIPALUDEENS RECEMMENT COMMECIALISES EN COTE D'IVOIRE
L'HALFAN ET LE FANSlMEF
IDENTIFICATION
1 -
DU
PATIENT
DATE : •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
N°
D'ORDRE:
NOM
AGE
ET
6
SEXE
.............•................•..•....•....•....
PRENOMS:
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
:
.
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
II
AUTOMEDICATION :
MODE D'ACQUISITION
•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••.•••
PRESCRIPTION MEDICALE : •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
CONSEIL EN PHARMACIE
III
HALFAN
POSOLOGIE
:
••••••••••.•••••••.••••••••••••••••••••••
TRAITEMENT ANTIPALUSTRE
FANSIMEF
....................................................................
AUTRES MEDICAMENTS :
...........................................................................................................
. .. . .. . .. . . .. .. .. . . . . . . .. .. .. .. . . .. . .. . . . . . .. .. .. .. . .. .. .. . . .. . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. ..
. . . . . .. .. .. .. . . . .. . . . . .. .. .. . . . . . . . .. . . .. .. . . . .. .. . .. .. .. . . .. . .. . .. .. . .. .. .. .. . . . . .. . . . ..
.. . . .. ..
103
IV
EFFETS INDESIRABLES
- DELAI ENTRE LA DERNIERE PRISE ET DEBUT DES SIGNES :
- DESCRIPTION DE LA REACTION:
V
............................... .
EVOLUTION
REGRESSION COMPLETE
- Spontannée
- Traitement Adjuvant
..................................................................................................................
SEQUELLES : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.. . .. .. . . .. . .. .. .. .. . . . . . . . . . .. . . . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. . .. . . . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. . . . .. . . ..
RECIDIVE A LA READMINISTRATION : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. . . .. .. . .. .. .. .. .. . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. ..
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .
VI
ALLERGIE CONNUE
SI OUI PRECISER
OUI
ANTECEDENT
NON
..........................................................................................
.. . .. . .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. .. . .. .. .. . . .. .. .. .. .. .. .. . . . . . . .. .. .. .. .. .. . .. .. . . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. ..
.. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. . . . . . . .. . . . .. . .. .. .. .. .. . . . . .. .. .. .. .. .. .. . . . . ..
104
ANNEXE II
CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES SELON LA GRAVITE
*
LES EFFETS INDESIRABLES MINEURS SONT CEUX QUI NE NECESSITENT
PAS UN TRAITEMENT CORRECTEUR.
*
LES EFFETS INDESIRABLES MODERES SONT CEUX QUI NECESSITENT
UN TRAITEMENT CORRECTEUR MAIS SANS HOSPITALISATION.
*
LES EFFETS INDESIRABLES GRAVES SONT CEUX QUI NECESSITENT
UNE HOSPITALISATION.
REPU!lLlQUE DE COTE D'IVOIRE
INISURE DE I.A SANTE PUBLIQUE
ET DE LA POPULATION
UWO~I _
DISCIPL.INE -
T'RAVAI\.
DIRECTION
SERVICES PHARMACEUTIQUES
lISSION NATIONALE DE PHAR~lACO­
VIGILANCE
_II-ll R RET E N _ _ _ _ /SP IDSPH
ANNEXE III
LI
I\BLEAUX
•
' 1 N PUT A T ION
Tableau 1 : Imputation Chronologique
------------------------------------
Challenge
Trés évocateur
Incompatible
Compatible
Rechallenge
1;
f
1\0
R-
Il+
RO
R-
'),
C2
Cl
en
Déch"llenge
r~
évocQteur
Cl
l.: j
C3
C2
l: 1
\~
..-',
Cl
Ci
(',.1
n,on concluan t
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
CO
peu évocateur
Ces cotnti-ons c.:c'I'~'csponclent à 1::1 terminologie suivantes:
CO
Chronologie incompatible
Cl
(;hronologie douteuse
C2
Clll'onalogie plausible
C)
C!J['onologie \Toiscmblable
MINISTERE DE LA SANTE PUOLlQl.':
ET DE LA POPULATION
REPUBLIQUE DE COTE D'IVOiRE
lI""ON -
DISCIPI.INE -
TRAVAIL
DIRECTION
DES SERVICES PHARMACEUTIQUES
CCHmSSION NATIONALE DE PIJ,\,H:'I/lCOVIGILMICE
ANNEXE IV
il
li
~
r
TI
U '[' A T ION
SEM 1 0 LOG l QUE
5E~lIOLOGIE
OlL
terrain
E,,,,,,en de
LO
L+
Compatit2.e
~
Lnuol'ntoir~
spécifique fiable
L-
L+
LO
L-
explication non
Autre
médicamenteuse
1
absente 53
S3
51
S3
52
s:
possible 53
S2
SI
( ' '.'
.,
J
SI
o'
v,
SI
Sémiologie douteuse
S2
SémiologiE: plausible
S3
Sémiologie vraisemblable
l_______________________________________ _
107
Aa-lNEXE
"'1
Tabh.... u l, Cria,... ihmpul4tion en 7onct'_ ïlii jUhll /li
...,w,.... ",~palïk~aïiUetjfolyiftjiii
Compatible
Sunestilf
"
Après 1. délnut
du traitemotnt
Délai
Premier :&raltement par le U
médicamamt ....pecté
NI~me t:Dit.ltement •• ec On
aaDol .~ent d'hépatite
V
Après 1. début
du traitement
'tàU5j
<16J
,
l
1
-IDco.mpatlble
Après l'arrêt
du traitement
< 8j ou > 90j .. 15 j
90j
_ _ _ ;~-- -- - ,
Après Je début
du traitement
Après l'arrêt
du traitement
> 15 j'
Médicameot
l
.. I5'j
~aprèo
> 15j"
'ûàb
de"f~ûte "
au mêmallD6d1cament
1
" Sout.; l'IilimiDation du médicament ..t particuiièn.rnent tente, Ioluanl ouppooer la penislanoe du pToduit dana l'GrpIÙIme au-deU de quinœ
jours ou .., ,... de ~ médicomeo_ prmuvie (par ••empl. : omiodarone, malôate de perhe.Uine),
,
r
Tablemu Il. Critères d'imputation en (oflCtion; du délai de .urvelUU en
0
Sucee.tiC
Après le dél:mt
du traiteJrumlt
Délai
Premier ttraitement par le 8 à 90 j
médlcamemt suspecté
...Nième.--....trulitement --avee -ou Innnédiat
&anl aDtiHcédent d'bépatlte
au même tmédicament
0
c~ d.'hèpatite
,Compatible
Après Je début
du t.raitement
Après l'arrêt
du traitement
<8joi! > 90 j .; 6 mois
a 910 j
ai.fuë cholestatique " . _ v.... "coll.)
> 90 j
lIIit 6 mois
(1)
incompatible
. Après 1. début
du traitement
Médieftmf"J"lf
pria -'lpJ"ès
l'af.Parition
de 'hépatite
1.
1
Après l'arrét
du traitement
Généralement
> 6 mois
Généralement
> 6 mois
108
A N NE XE
PHEIAITREIE
-
VI
METHAIOL
-------~------~.-
-
. i,
,1
WR 33063
Br
WR 122455
HO, CH CH 7 CH 7 N[<CH,lJ CH]
l
l -__ CI
HALOFANTRINE
'---<. CI
109
1
A N N E X E
VII
QUI" 0 l EI.I E l i E T HA" 0 l
CI
CI
WR 30090
CI
CI
MEFLOQUINE i
,1
CI
WR 226253
WR
._-_.-
184806
SE~IIEIIT
lJ'IlIIlIlIJI:~J\TE
SER~lENT
=-=-=-=-=-=-=
D'H 1 P P 0 C RAT E
=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=
EH PRtSEHCE DES f-\;\ÎTRES DE CETTE ECOLE ET DE HES
Cliëi'1S CD.,DISCIPLES, JE p~miëTS ET JE JU~E, AU hOH
DE L'ETRE SUPR~I1E, D'ÊTRE FIDËLE AUX LOIS DE
L'HOfiiŒUR ET DE LA PROBITË DANS L'EXERCICE DE LA
l'lËDEC 1 îlE •
JE DOiHŒRAI MES SOINS GRATUITS À L'INDIGENT ET JE
fl' EXI GE~AI JAMAI S DE SALAI RE AU-DESSUS DE MOi, TKAVAIL.
ADiHSE À L'It;TËRlëUR DES t1hISOilS, NeS YEUX NE
VERROiiT PAS CE QUI S'Y PASS::, MA LANGUE TAIRA
LES SECRETS QUI fiE SEROin CO!lFIES ET MOil ËTAT
NE SERVI~A PAS À CORROMPRE LES MOEURS NI
À
FAVORISER LES CRIMES.
RESPeCTU:::USE ET RëCO"i'AISSAiHE EINëRS MES i'iJ"ÎTiŒS, Jë
iŒim~f"I À LEURS Ei\rAIHS L' 1 ilSTRUCTI Oi. QUE J'AI REÇUE
DE LEUR PART.
QUE LES HOi'.'IES N'ACCORDE;H LeUi-l ESTIHE SI
Jë SUIS RESTËE FIDËLE À MES PROMESSES, au::
JE SOIS COUVE"TE D'OPP~:JB.~E ET j1ËPRISËE DE
NES COiiFRÈRES SI J'Y /<li\hQUe.
NOM
K 0 NE
PRENOMS: SOlTIE AMINATA
.lI.IRE
~POUSE
COUlIBAlY
"RECUEIL DES EFFETS INDESIRABLES DE DEUX
ANTIPALUDEENS RECEMMENT COMMERCIALISES EN
COTE D'IVOIRE".
ANNEE UNIVERSITAIRE
1991-1992
VIllE DE SOUTENANCE
ABIDJAN
PAYS D'ORIGINE
COTE D'IvOIRE
LIEU DE DEPOT :
BIBlIOTHEQUE DE LA FACULTE DE MEDECINE
TOII:
PAGINATION
109
TYPE DE PUBLICATION
SECTEUR P' INTERET
PHARMACOLOGIE
RES UPIE :
Notre enquête rétrospective s'est déroulée pendant cinq mois
dans quatre centres de santé de la ville d'Abidjan et a permis
de recueillir 72 observations d'effets indésirables.
Concernap.t le Fansimef, les troubles neurologiques sont au
premier rang (66 %). Des effets rares mais graves ont été notifiés: il s'agit de deux cas de syndrome de Stevens Johnson et
deux notifications d'atteinte hépatique. Le délai de survenu des
effets indésirables est de 35 heures. L'évolution est habituellement favorable.
Concernant l'Balfan , les effets indésirables sont surtout digestifs (77 %). Le délai de survenu des effets indésirables est de
16 heures. L'évolution a été dans la majorité des cas favorable ..
Ces résultats préliminaires justifient la nécessité d'une meilleure surveillance des effets indésirables après la commercialisation
des médicaments en Côte d'Ivoire.
MOTS CLES : EFFETS INDESIRABLES - ANTIPALUDEENS
PHARMACOVIGILANCE
LU ET APPROUVE
LE
PR~SIDENT
VU
DU JURY
LE DOYEN DE LA
FACULT~
DE
MEDECINE
PROFESSEUR
AllIA YAO
PROFESSEUR DJEDJE
ANDR~ TH~ODOR
VU ET PERMIS D'IMPRIMER
LE
RECTEUR
DE L'UNIVERSITE NATIONALE DE
MoNSIEUR
COTE
D'IVOIRE
TOU R E BAKARY
Par délibération,
la FACULTE DE MEDECINE D'ABIDJAN a arrêté que les opinions émises dans les
dissertations qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs et
quelle n'entend leur donner aucune approbation ni improbation.