Réactions d`hypersensibilité aux anti - chu

Journal de pédiatrie et de puériculture (2012) 25, 249—254
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Réactions d’hypersensibilité aux anti-inflammatoires
non
stéroïdiens (AINS) chez l’enfant
Hypersensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs in children: A review
A.
Pipeta,∗, H. Colasb, F. Wessela, A. Magnana
aPlate-forme
transversale d’allergologie, l’institut du thorax, CHU de Nantes, boulevard
Jacques-Monod,
44093 Nantes cedex 1, France
bService
de pédiatrie, pôle Mère—Enfant, CHU de Nantes, boulevard Jacques-Monod,
44093
Nantes cedex 1, France
Rec¸u
le 30 avril 2012 ; accepté le 10 juillet 2012
MOTS CLÉS
Anti-inflammatoires
non
stéroïdiens ;
Hypersensibilité
médicamenteuse
;
Inhibiteurs
de
cyclo-oxygénases
;
Asthme
;
Aspirine
Résumé L’hypersensibilité aux AINS est un problème plus fréquemment rencontré chez
l’adulte
que chez l’enfant, en partie du fait de moindres indications de prescription. Il est
indispensable
dans ce domaine de connaître la classification des AINS aussi bien selon leur
structure
que leur degré de sélectivité pour les cyclo-oxygénases 2 (COX2). Les cas de véri-
table
allergie IgE médiée sont beaucoup plus rares que les hypersensibilités immédiates non
allergiques
liées à l’inhibition des COX1 par les AINS. Les hypersensibilités aiguës (< 24 heures)
chez
l’enfant sont essentiellement cutanées, avec une prédominance d’angio-œdèmes péri-
orbitaires
notamment chez l’adolescent atopique. Les réactions retardées (> 24 heures) sont le
plus
souvent des exanthèmes maculopapuleux d’évolution bénigne. Les explorations allergolo-
giques
reposent sur l’anamnèse, primordiale, et éventuellement des tests cutanés en cas de
suspicion
d’allergie IgE médiée (prick-tests ± IDR) ou pour les allergies retardées (patch-tests).
En
cas de doute diagnostique, il ne faut pas hésiter à proposer un test de réintroduction oral
sous
surveillance hospitalière, plutôt que de risquer une éviction à tort de toute cette classe
médicamenteuse.
Le choix d’une alternative au sein des AINS en cas d’hypersensibilité avérée
s’avère
parfois difficile en pratique clinique et quelques exemples illustrent ce sujet.
©
2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail : [email protected]
(A. Pipet).
0987-7983/$
— see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpp.2012.07.004

250 A. Pipet et al.
KEYWORDS
Non-steroidal
anti-inflammatory
drugs;
Cyclooxygenase
inhibitors;
Drug
hypersensitivity;
Asthma;
Aspirin
Summary Hypersensitivity to NSAIDs is a less frequent problem in children than in adults,
maybe
because they are less prescribed. It is needed to know the structural classification
of
NSAIDs, but overall their functional classification based on their cyclooxygenase 2 (COX-2)
selectivity.
Authentical IgE-mediated allergies are very rare compared to non-allergic imme-
diate
hypersensitivities, due to the inhibition of COX-1 by NSAIDs. Immediate hypersensitivities
(<
24 h) in children are predominantly cutaneous forms; the peri-orbital angioedema is more
frequently
seen in atopic teenagers. Late reactions (> 24 h) are often minor, exanthema-like.
Allergological
work-up is based on a detailed clinical history, and sometimes cutaneous tests
(prick-tests
± ID when authentical IgE-mediated reactions are suspected, and patch-tests for
late
reactions suspected to be lymphocyte-mediated allergies). When the diagnosis of hyper-
sensitivity
remains doubtful, it is important to perform an oral provocation test under strict
medical
surveillance, because avoiding the whole class of NSAIDs without any proof can be dele-
terious
for the patient. When an immediate hypersensitivity to one or several NSAIDs is proven,
the
second step consists in determining a safe alternative for the patient: frequently the choice
of
an alternative molecule is difficult, and some clinical examples illustrate this problem.
©
2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
La première description d’hypersensibilité à l’aspirine
remonte
à. . . 1902, soit trois ans après le début de la produc-
tion
industrielle d’aspirine par Bayer. Depuis, de nombreuses
molécules
sont venues agrandir cette famille des « AINS »,
et
on connaît désormais la diversité des manifestations
d’hypersensibilité
à ces médicaments, dont les mécanismes
ne
sont pas toujours bien élucidés. De ce fait, le terme
«
hypersensibilité », jugé plus juste, est actuellement pré-
féré
aux anciennes dénominations de «pseudo-allergies
»
ou
«
intolérances » [1].
Épidémiologie
Les AINS représentent la deuxième classe médicamenteuse
en
cause dans les réactions d’hypersensibilité.
Les
chiffres de prévalence publiés sont forcément
approximatifs
: nombreux sont les AINS disponibles en vente
libre,
et le nombre de sujets exposés ne peut être connu
avec
certitude. De plus, tous les cas d’hypersensibilité
ne
sont pas déclarés, encore moins explorés en service
d’allergologie.
La
prévalence de l’hypersensibilité à l’aspirine est esti-
mée
à 0,5—1,9 % de la population générale ; ce pourcentage
s’élève
nettement dans certaines populations comme les
asthmatiques
(4,3—11 %) ou les patients souffrant d’urticaire
chronique
(27—35 %) [1]. Les publications s’intéressant spé-
cifiquement
à la population pédiatrique sont assez rares,
ce
problème étant rencontré moins fréquemment que
chez
l’adulte. Dans une revue de synthèse sur l’asthme à
l’aspirine
en 2004, Jenkins et al. estimaient la prévalence
chez
l’enfant à 5 % [2]. En revanche, au sein d’une popula-
tion
d’enfants consultant pour suspicion d’hypersensibilité
aux
AINS, 4 à 28 % selon les études réagissent lors d’un
test
de réintroduction oral [3]. Si le diagnostic se fonde
sur
l’histoire clinique convaincante plus ou moins test
de
réintroduction, le pourcentage peut s’élever à 50 %
[4].
Tableau 1
Classification des anti-inflammatoires non
stéroïdiens
(AINS) selon leur structure.
Salicyles Aspirine
Dérivés
de l’acide
acétique
Indométacine, sulindac
(indolés)
Diclofénac
Fenamates Acide
méfénamique
Acide
niflumique
Propioniques
Ibuprofène,
kétoprofène,
naproxène,
flurbiprofène,
fénoprofène.
. .
Oxicams
Piroxicam
Meloxicam.
. .
Pyrazoles
Phénylbutazone
Coxibs
Celecoxib, Etoricoxib
Le paracétamol est classé avec les AINS chez nos confrères
Anglo-Saxons
— « acetaminophen ».
Le sexe n’est pas un facteur de risque d’hypersensibilité
aux
AINS chez l’enfant ; en revanche, un âge plus élevé et
un
terrain atopique majorent le risque (75,3 % des 81 enfants
avec
hypersensibilité prouvée aux AINS dans l’étude de Has-
sani
et al. étaient atopiques) [4].
Classification des AINS
En matière d’hypersensibilité aiguë aux AINS, il est
en
général plus utile de connaître leur potentiel anti-
COX1
que la classification basée sur les structures chimiques
(Tableau
1) : en effet, les cas d’allergie IgE médiée sont
rares,
concernant surtout les pyrazolés (de prescription
désuète
en France). Pour mémoire, les AINS agissent
en
inhibant les cyclo-oxygénases (COX), leur action thé-
rapeutique
étant principalement liée à l’inhibition des

Réactions d’hypersensibilité aux AINS chez l’enfant 251
Figure 1. Cascade schématique du métabolisme de l’acide arachidonique. D’après Gollapudi et al. [12] (5-LO : 5 lipoxygénase ; LT : leuco-
triène
; PG : prostaglandine ; FLAP : 5 lipoxygénase activating protein ; HPETE : 5-hydroxyperoxyecosotetraenoic acid : COX : cyclooxygénase ;
PLA2
: phospholipase A2 ; TXA2 : thromboxane A2).
COX2 inductibles (fièvre, inflammation). L’inhibition des
COX1
constitutionnelles est à l’origine d’effets indésirables
comme
les ulcères gastriques (inhibition de production de
prostaglandines
à effet protecteur, PGI2 et PGE2). Cette
inhibition
«dévie »
le métabolisme de l’acide arachidonique
vers
la production de leucotriènes par la 5-lipoxygénase (5-
LO),
d’autant plus que le frein exercé d’ordinaire par la
PGE2
sur la 5-LO est levé (Fig. 1).
Cette
surexpression de la voie des leucotriènes serait
à
l’origine de certaines hypersensibilités comme l’asthme
à
l’aspirine, hypothèse corroborée par l’élévation majeure
du
taux de leucotriènes LTE4 urinaires chez les patients
atteints,
après un test de provocation à l’aspirine [1].
Actuellement,
on distingue parmi les AINS ceux dits
«
classiques », inhibant fortement les complexes enzyma-
tiques
COX1, les AINS « anti-COX2 préférentiels » (sélectivité
relative
pour COX2, disparaissant aux fortes doses) et enfin
les
anti-COX2 sélectifs ou coxibs (Fig. 2).
Dans
le cadre du syndrome de Widal, une étude interna-
tionale
a montré la bonne tolérance d’un coxib (celecoxib)
chez
33 patients adultes, sans aucune élévation des leuco-
triènes
LTE4 urinaires ni variation du VEMS au cours du test
d’administration
orale [5].
Des
liens entre leucotriènes et urticaire ont également
été
soulignés et expliqueraient que les patients souffrant
d’urticaire
chronique et aggravés par les AINS classiques
tolèrent
en général bien mieux les coxibs [6].
Formes d’hypersensibilité aux AINS
Il est très important de faire préciser par le patient
le
délai de survenue des symptômes après la prise du
médicament
et s’il s’agissait de la première prise au cours de
la
cure. En effet cette chronologie, alliée aux descriptions
cliniques
rapportées par les patients, oriente vers un type
de
mécanisme d’hypersensibilité ou un autre. La stratégie
d’exploration
de ces hypersensibilités en dépend : comme
souvent
en médecine, l’anamnèse prend ici une place pri-
mordiale.
Dans
le cas des AINS, on distingue deux situations chro-
nologiques
:
•les
réactions aiguës (< 24 heures) : elles regroupent des
expressions
variées (asthme, urticaire/angio-œdème,
anaphylaxie,
autres), c’est un groupe hétérogène. Il ne
faut
pas oublier de considérer le terrain sous-jacent
(rechercher
un asthme, une urticaire chronique, un ter-
rain
atopique ; chez l’adulte on se méfie grandement de la
triade
de Widal qui associe asthme, intolérance aux AINS
et
polypose nasosinusienne). Chez l’enfant, les réactions
cutanées
prédominent et il faut souligner la fréquence
des
manifestations d’angio-œdème péri-orbitaire chez les
adolescents,
volontiers atopiques [3,4] ;
•les
réactions retardées (> 24 heures) : on y range les exan-
thèmes
maculopapuleux (formes les plus fréquentes),
les
érythèmes pigmentés fixes ou EPF, les toxidermies
bulleuses
sévères (particulièrement avec les oxicams,
RR
= 34 [7]), les pustuloses exanthémateuses aiguës géné-
ralisées
(PEAG), les Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic
Syndrome (DRESS), les allergies de contact
et
photo-allergies de contact. Nous traiterons peu de
ces
manifestations dans cette synthèse. L’étude de
Hassani
et al. en 2008 n’a relevé aucun cas de toxider-
mie
sévère chez 164 enfants consultant pour suspicion
d’hypersensibilité
aux AINS (uniquement 7,5 % de cas

252 A. Pipet et al.
Figure 2. Schématisation de la sélectivité des AINS pour COX2.
d’éruption bénigne retardée) [4]. Leur exploration est
basée
sur les tests cutanés à lecture retardée, principa-
lement
les patch-tests.
Moyens diagnostiques dans les réactions
aiguës
L’anamnèse
Elle occupe ici une place de choix. Par exemple, chez
l’adulte,
en cas d’asthme et de polypose nasosinusienne,
une
crise d’asthme 30 à 120 minutes après une prise d’AINS
suffit
à poser le diagnostic d’hypersensibilité aux AINS à
forte
activité anti-COX1 (bonne valeur prédictive positive
de
l’interrogatoire [1], ce qui est loin d’être le cas pour les
autres
hypersensibilités médicamenteuses !). Est ainsi bou-
clée
la «triade de Widal »ou
«AIA »
pour les Anglo-Saxons
(aspirin-induced-asthma).
À l’interrogatoire en général,
on
sera attentif aux manifestations anaphylactiques, qui
peuvent
témoigner d’authentiques allergies IgE médiées, et
donc
explorables par tests cutanés.
Tests cutanés (pricks, parfois intradermo
réactions,
ou IDR)
Leur seul intérêt réside dans l’exploration des cas où l’on
suspecte
un mécanisme IgE médié, ce qui est rare. Les positi-
vités
ont surtout été décrites par le passé avec les pyrazolés,
mais
aussi plus récemment avec le diclofénac (ce qu’illustre
le
cas clinique 4). En outre, il n’existe aucun consensus
pour
leur réalisation ; la dernière synthèse publiée par le
groupe
de travail européen EAACI/ENDA en convient [1] :
Standards
for skin testing have not been universally accep-
ted,
and a significant variability in specificity and sensitivity
has
been reported for different NSAID. Comme pour toutes
les
explorations cutanées en allergologie médicamenteuse,
les
règles de prudence s’imposent, particulièrement avec
les
IDR. Ces tests doivent donc être réalisés par un person-
nel
médical ayant l’habitude de ces tests, disposant d’un
chariot
d’urgence.
Tests in vitro ?
Pour les hypersensibilités aiguës, il s’agit du test
d’activation
des basophiles (TAB), non disponible en routine,
non
standardisé. Cette technique apparaît intéressante dans
les
cas d’authentique allergie IgE médiée (les plus rares). En
revanche,
les équipes qui la pratiquent reconnaissent que,
pour
les réactions d’hypersensibilité aiguë sans implication
des
IgE, les résultats varient beaucoup d’un laboratoire à
l’autre
(. . .the European Network for Drug Allergy began a
multicenter
study to validate the real usefulness of this
technique.
It must be stated that a heterogeneous response
in
the results from each participating group in both sensi-
tivity
and specificity was observed.) [8].
Place des tests « de provocation »
En cas de doute diagnostique (par exemple plusieurs médi-
caments
co-prescrits, ou délai atypique, cofacteurs ayant
pu
entrer en jeu), le « gold-standard » reste le test oral
(pour
l’aspirine des recommandations ont été éditées par
le
groupe de travail européen ENDA [9]), mais on peut réa-
liser
aussi, à moindre risque pour le patient, des tests par
voie
nasale, conjonctivale ou inhalée. Le test oral est éga-
lement
incontournable pour s’assurer de la bonne tolérance
d’une
molécule alternative en cas d’hypersensibilité avérée.
Tous
ces tests doivent toujours être réalisés par une équipe
entraînée,
en milieu spécialisé pouvant assurer les soins de
réanimation
en cas de complication.
Choix des alternatives en cas
d’hypersensibilité
aiguë avérée
Le raisonnement devant une hypersensibilité aux AINS est
parfois
difficile car nos connaissances physiopathologiques
restent
insuffisantes dans de nombreuses situations. Prédire
d’éventuelles
réactions croisées représente un défi lorsque
l’on
ignore le mécanisme sous-jacent !
En
effet, on distingue :

Réactions d’hypersensibilité aux AINS chez l’enfant 253
•des
formes cliniques qui semblent bien liées à la puis-
sance
d’activité anti-COX1 de l’AINS, ce qui est démontré
par
la bonne tolérance des coxibs alors que des anti-COX
non
sélectifs de structures très différentes engendrent
tous
des réactions d’hypersensibilité ; dans ces cas tous
les
AINS «classiques
»sont contre-indiqués, et on vérifie
la
tolérance d’un anti-COX2 préférentiel ou d’un coxib par
un
test oral sous haute surveillance en milieu hospitalier.
Les
tests cutanés n’ont pas d’intérêt dans ces formes. On y
retrouve
les urticaires chroniques aggravées par les AINS,
les
syndromes de Widal, mais aussi des urticaires/angio-
œdèmes
et des réactions anaphylactiques sans terrain
favorisant
;
•des
formes d’hypersensibilité sélective à un AINS mais
sans
preuve de mécanisme IgE médié (les hypersensibilités
sélectives
représenteraient 30 % des réactions cutanées
et
anaphylaxies aux AINS d’après Blanca et al. [10]) : dans
ces
cas un AINS de structure différente, même non sélectif
pour
COX2, s’avère bien toléré. La bonne tolérance d’une
molécule
alternative est toujours établie par un test oral
en
milieu hospitalier, avec un maximum de précautions ;
•des
formes beaucoup plus rares où un mécanisme IgE
médié
est prouvé (tests cutanés positifs, il s’agit en géné-
ral
de tableaux anaphylactiques volontiers sévères). Les
alternatives
thérapeutiques sont alors recherchées parmi
les
AINS de structure différente, même non sélectifs pour
COX2.
Là aussi, la tolérance d’une alternative est vérifiée
en
service spécialisé avec toutes les précautions requises.
Dans
tous les cas, il faut tenir compte des besoins spé-
cifiques
du patient et de sa demande et/ou de celle de
sa
famille. Si l’hypersensibilité paraît plausible et si les
AINS
sont importants pour sa prise en charge, il convient
de
l’adresser à un service d’allergologie hospitalier afin
de
réaliser les explorations. Au terme du bilan allergo-
logique,
si l’hypersensibilité est avérée, les allergologues
s’attacheront
à rechercher une alternative thérapeutique
pour
permettre au patient d’utiliser un AINS en cas de
besoin.
Chez l’enfant, l’utilisation des AINS est assez res-
treinte,
mais à partir de l’adolescence les indications
deviennent
plus fréquentes (douleurs menstruelles chez les
filles,
traumatologie. . .). Il faut tenir compte des autres
effets
indésirables connus du médicament choisi comme
alternative
et des contre-indications liées à l’âge. Ainsi, les
coxibs
sont contre-indiqués en-dec¸à de 16 ans, le naproxène
en-dec¸à
de huit ans, le diclofénac en-dec¸à de quatre ans
d’après
le dictionnaire Vidal. Quatre exemples cliniques
vous
sont rapportés pour illustrer cette démarche, parfois
difficile,
nécessitant souvent une discussion collégiale au
sein
de l’équipe d’allergologie.
En cas de nécessité absolue d’aspirine
Ce cas de figure est rencontré plus fréquemment chez
l’adulte,
avec les besoins d’aspirine à visée cardiovascu-
laire,
en général à petites doses. Il s’agit volontiers de
situations
d’urgence rendant impossible un bilan allergolo-
gique.
En cas de suspicion d’hypersensibilité à l’aspirine,
dans
l’intérêt du patient, on a recours alors à une accou-
tumance
à l’aspirine. Plusieurs protocoles ont été publiés
et
leur bonne tolérance est démontrée, même si des
études
à plus grande échelle restent toujours néces-
saires
ainsi qu’une homogénéisation des pratiques. L’équipe
d’allergologie
de Montpellier a récemment publié le résultat
de
son expérience chez 31 patients adultes, avec un pro-
tocole
par voie orale (administration toutes les 30 minutes
de
doses croissantes d’aspirine : 1—10—30—50
mg) [11].
Dans
28 cas le protocole s’est déroulé sans aucun inci-
dent
; trois patients ont présenté des réactions modérées de
type
urticaire/angio-œdème très vite contrôlées par anti-
histaminiques
et corticoïdes. Vingt et un patients ont pu
être
recontactés à distance, à 36 ± 23 mois en moyenne, et
19
poursuivaient leur traitement par aspirine 75 mg sans pro-
blème.
Deux patients l’avaient interrompu pour des raisons
non
allergiques.
Cas cliniques
Cas clinique 1
Marine, vue à 18 ans, souffrant d’urticaire chronique
idiopathique
depuis des années, avait pu stopper son anti-
histaminique
depuis seulement un mois sans problème. Elle
rapportait
des aggravations franches de son urticaire sous
aspirine
et ibuprofène. L’éviction des AINS commenc¸ait à lui
poser
problème (douleurs menstruelles, petits traumatismes
sportifs
au basket). À cette époque, nous avons testé le
nimésulide
(anti-COX2 préférentiel, choisi du fait des pous-
sées
d’urticaire chronique encore récentes) qui a été très
bien
toléré. Suite aux avis de prudence de l’Agence euro-
péenne
des médicaments, cette jeune patiente a ensuite
rec¸u
un courrier de notre part l’informant des risques
d’hépatite
sous nimésulide, lui proposant de tester un autre
AINS.
Un test au celecoxib est en attente.
Cas clinique 2
Chloé, vue à 19 ans, rapportait trois histoires très cohérentes
d’angio-œdème
facial en moins d’une heure avec trois
AINS
: Aspegic®(acétylsalicylate de lysine) à sept ans, Advil®
(ibuprofène) à dix ans, Rhinadvil®(iboprofène + pseudo-
éphédrine)
pris par erreur à 17 ans. Elle n’avait pas de
terrain
atopique ni urticarien chronique. Ses histoires étant
cohérentes
avec deux AINS différents, il a été décidé de
rechercher
d’emblée une alternative au sein des anti-
COX2
préférentiels et de se garder la famille des coxibs « en
réserve
».
Cas clinique 3
Adrien, 15 ans, rapportait une réaction éloquente à
l’aspirine
: à 14 ans, il a pris 1 g d’Aspegic®et a présenté dans
les
cinq minutes un prurit pharyngé, une urticaire du visage
et
une crise d’asthme. Il était connu pour un asthme inter-
mittent
et une allergie alimentaire ancienne à l’arachide
(patient
et famille formels, pas d’ingestion d’aliment à
risque
lors de cet épisode). Il n’a pas été réalisé de test
cutané
à l’aspirine dans ce cas, ce qui aurait pu présenter
un
intérêt vue la chronologie très rapide, pouvant plaider
pour
un mécanisme IgE.
Bien
qu’un peu jeune pour un syndrome de Widal, il a
été
vu en consultation d’ORL ce qui a permis d’éliminer une