Explo hepat_hyperuricemies

Marqueurs des pathologies hépatiques
Classification des ictères
Pr. JP Brouillet 2016
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1. Les fonctions hépatiques
1.1. Fonction biliaire
canaux hépatiques et
vésicule biliaire :
- sécrétion de la bile
2 rôles essentiels :
• émulsification et digestion des lipides
• élimination de certains produits du métabolisme :
- bilirubine conjuguée (pigments biliaires)
- cholestérol synthétisé en excès (sels biliaires)
- xénobiotiques (cf. détoxication)
2
1. Les fonctions hépatiques
1.2. Fonctions métaboliques
métabolisme glucidique (maintien de la glycémie)
- glycogénogenèse
- glycogénolyse
- néoglucogenèse
métabolisme lipidique
- oxydation des acides gras
- synthèse des lipoprotéines
- synthèse du cholestérol
- lipogenèse
métabolisme protidique :
- désamination et transamination
- synthèse protéique [sériques +++ (albumine,...), facteurs de coagulation
[vitamine K dépendants (II, VII, IX, X) et vitamine K indépendants
( V ), α, β , γ globulines (sauf Ig) ]
métabolisme vitaminique
- stockage de vitamines (A, D, B12),
métabolisme du fer
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1. Les fonctions hépatiques
1.3. Fonction d’épuration/détoxication
catabolisme azoté (uréogenèse)
captation, conjugaison et excrétion de la bilirubine
métabolisation des xénobiotiques (enzymes de phase I , II, III)
1.4. Rôle immunitaire
vaisseaux lymphatiques
macrophages hépatiques (cellules de Kupffer)
1.5. Réservoir de sang
1500 ml/min (VP = 1100 ml/min et AH = 400 ml/min)
450 ml en (1,5 l en cas d'insuffisance cardiaque )
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2. Les grands syndromes biologiques hépatiques
-la cytolyse
- la cholestase
- l’insuffisance hépatocellulaire
- le syndrome mésenchymateux
- le syndrome ictérique
complètent et précisent les syndromes cliniques hépatiques
sont diversement associés au cours d’une maladie hépatique
la prédominance d’un syndrome sur l’autre permet d’orienter le diagnostic
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2.1. Les ictères
Coloration jaune des téguments = ictère ou jaunisse, accompagné de
prurit, due à l’accumulation de bilirubine dans le sang > 45 µmol/L
2.1.1. Origine de la bilirubine
La bilirubine est le produit final de la
dégradation de l’hème de l’hémoglobine
SRE
+
albumine
FOIE
In New Human Physiology, Paulev-Zubieta, 2nd Edition
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2.1.2. Devenir de la bilirubine conjuguée
transporteur actif saturable inductible
passage dans l’intestin
hydrolysée en bilirubine libre par les β-glucuronidases
bactériennes
réduction des ponts méthényles et des groupement
vinyles : urobilinogène puis stercobilinogène (incolores)
oxydation en urobiline et stercobiline (pigments bruns)
foie
Cycle entérohépatique
sécrétée dans la bile par le pôle canaliculaire de
l'hépatocyte
5%
réabsorption intestinale
15%
10-20%
rein
élimination dans les fèces
urobiline
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2.1.3. Bilirubine et ictère
en conditions physiologiques la bilirubine non conjuguée (ou bilirubine libre)
liée à l’albumine est la seule détectée dans le sang
si immaturité hépatique ou anomalies des mécanismes de conjugaison :
- bilirubine non conjuguée circulante.
si hémolyse > capacité de métabolisation du foie :
de bilirubine libre, et +/- saturation de liaison à l’albumine.
bilirubine libre non liée à l’albumine
toxique
grande affinité pour les phospholipides membranaires
traverse la barrière hémato encéphalique.
encéphalopathie hyperbilirubinémique ou ictère nucléaire
lésions irréversibles des noyaux gris centraux et des noyaux de certaines paires crâniennes.
une obstruction des canaux biliaires ou une altération de la structure
hépatocellulaire peut entrainer une augmentation des taux de bilirubine
conjuguée éventuellement associée à de la bilirubine non conjuguée dans la
circulation.
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2.1. Syndrome de cytolyse
Atteinte de la membrane hépatocytaire
- destruction de la membrane ( nécrose hépatocytaire)
- augmentation de la perméabilité membranaire
relargage du contenu des hépatocytes dans les sinusoïdes
leur concentration sérique va
Atteinte commune à toute hépatite de toute origine :
- virale (VHB, VHA, EBV, …)
- toxique (alcool, médicaments…)
- ischémique (cardiogénique, choc…)
- auto-immune…
En clinique l’existence et l’intensité de la cytolyse hépatique sont
appréciées par le dosage des transaminases
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2.2. Syndrome de cholestase
Atteinte des mécanismes d’excrétion biliaire.
- Quel que soit le niveau d’atteinte biliaire les conséquences biologiques sont les
mêmes que ce soit une cholestase d’origine :
- obstructive (obstacle sur les voies biliaires )
- non obstructive (atteinte fonctionnelle des cellules épithéliales des voies
biliaires interlobulaires ou du pôle biliaire des hépatocytes : tumeurs intrahépatiques,
hépatopathies médicamenteuses, cirrhose biliaire primitive)
Les conséquences de la cholestase sont :
- l’accumulation dans l’hépatocyte et le reflux dans le sang périphérique des
substances normalement excrétées par voie biliaire
- la diminution de ces substances dans la lumière digestive
Un degré de cholestase est observé au cours de presque toutes les affections
hépatiques
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2.3. Syndrome d’insuffisance hépato-cellulaire
Atteinte des fonctions de synthèse hépatique concernant de nombreuses
substances dont certaines peuvent être dosées
2.3. Syndrome mésenchymateux
Regroupe les hyper-gammaglobulinémies polyclonales rencontrées dans les
maladies hépatiques
les cellules impliquées dans ces hyper-gammaglobulinémies ne sont pas
hépatocytaires
mécanismes très variés et mal connus :
- infiltration du parenchyme hépatique par des cellules inflammatoires
dans les hépatites
- déficit de captation et de destruction des antigènes du sang portal par le
foie (insuffisance fonctionnelle des cellules de Küpffer et anastomose porto-cave)
- augmentation de la perméabilité digestive qui augmente
l’antigénémie du sang porte (amplification du mécanisme précédent)
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3. Les marqueurs des grands syndromes hépatiques
3.1. La bilirubine : le marqueur de l’ictère
l’hémoglobine est transformée au niveau du système réticulo-histiocytaire (rate,
moëlle osseuse) en bilirubine non conjuguée (ou bilirubine « libre »).
fixée sur des transporteurs (albumine principalement) la bilirubine est véhiculée dans
le sang pour être amenée au foie
le foie capte, conjugue la bilirubine pour la rendre hydrosoluble, et l’excrète au pôle
biliaire de l’hépatocyte
Au niveau circulant on peut caractériser plusieurs formes de bilirubine (totale et
conjuguée) au moyen de deux dosages spécifiques :
- bilirubine libre/non conjuguée/liée à l’albumine
Bilirubine
directe
- bilirubine conjuguée (mono/di) soluble
Bilirubine totale
- bilirubine delta liée à l’albumine (liaison covalente)
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3.1. 1. Dosages de la bilirubine
Bilirubine totale
Bilirubine directe
Principe du dosage sur sérum ou plasma
(méthode diazo) :
Principe du dosage sur sérum ou plasma
(méthode diazo) :
En présence d’un agent solubilisant
(méthanol), la bilirubine totale se couple à
un ion diazonium dans un milieu acide.
L’intensité de la coloration de l’azobilirubine
(rouge) développée est proportionnelle à la
concentration en bilirubine totale de
l’échantillon et est déterminée par
l’augmentation de l’absorbance à 546 nm.
La bilirubine conjuguée et la bilirubine δ
réagissent
directement
avec
l’acide
sulfanilique diazoté dans un tampon acide
pour former l’azobilirubine (rouge). L’intensité
de la couleur est proportionnelle à la
concentration de bilirubine directe dans
l’échantillon et est déterminée par
l’augmentation de l’absorbance à 546 nm.
Mettre le tube à l’abri de la lumière !
Valeurs usuelles (CNCI) :
Bilirubine totale : < 17 μmol/L (< 10 mg/L)
Bilirubine non conjuguée : < 17 μmol/L (< 10 mg/L)
Bilirubine conjuguée (directe) : 0 μmol/L (0 mg/L)
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3.1.2. Classification des ictères
ictère : coloration jaune à bronze des téguments due à une augmentation de la
concentration de bilirubine plasmatique (bilirubinémie) > 45 μmol/l
bilirubinémie :
- bilirubine non-conjuguée
- la bilirubine conjuguée
- bilirubine conjuguée + bilirubine non conjuguée
bilirubinémie 20 et 45 µmol/l subictère (ictère infraclinique)
Type d’ictère
Forme de bilirubine
Ictères pré-hépatiques ou hémolytiques
Bilirubine non conjuguée
Ictères hépatocellulaires
Bilirubine non conjuguée
et
Bilirubine conjuguée
Ictères post-hépatiques (Ictères cholestatiques)
Bilirubine conjuguée
Hyperbilirubinémies héréditaires chroniques
Bilirubine non conjuguée
ou
Bilirubine conjuguée
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3.1.2.1. Ictères pré-hépatiques ou hémolytiques
Destruction excessive de GR
hyperproduction de bilirubine
ictère à bilirubine non conjuguée (parfois
modérée de la Bili. C)
élévation modéré : de 50 à 85 µmol/L
coloration des urines et des selles
haptoglobine
Causes
- ictère physiologique du nouveau-né (hémolyse + immaturité hépatique)
- hémolyse intravasculaire
- incompatibilité foeto-maternelle (rhésus, ABO)
- ictère de l’allaitement maternel
- déficit en G6PD, maladie de Minkowski-Chauffard
Traitement
- photothérapie ou exsanguinotransfusion pour les formes sévères (>350 µmol/L)
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3.1.2.2. Ictères hépatocellulaires
Atteinte des fonctions hépatiques : captation, conjugaison, excrétion
augmentation simultanée des formes de bilirubine conjuguée
et non conjuguée
signes de cytolyse hépatique associés (
transaminases)
Causes
- hépatites virales
- cirrhoses
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3.1.2.3. Ictères post-hépatiques
Reflux de la bilirubine conjuguée par obstruction biliaire
ictères à bilirubine conjuguée
bilirubine totale jusqu’à 500/700 µmol/L
selles et urines décolorées (pas d’excrétion d’urobiline ni de stercobiline)
Causes
- lithiase biliaire
- tumeur des voies biliaires
- tumeur de la tête du pancréas
- iatrogénique
- cirrhoses biliaires primitives
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3.1.2.4. Hyperbilirubinémies héréditaires chroniques
3.1.2.4.1. Hyperbilirubinémies à bilirubine non conjuguée par déficit de
conjugaison
Déficit d’activité UGT1A1 (isoenzymes, grand polymorphisme génétique)
Maladie de Gilbert
- débute à l’adolescence
- maladie bénigne, 3 à 10% de la population,
- modérée de l’UGT1A (récessive)
- bili T (NC) entre 25 et 50 µmol/L
- prendre en compte pour certaines thérapeutiques
Maladie de Criggler-Najjar de type I
- rare, début précoce, autosomique récessive
- très sévère, déficit total d’activité UGT1A1
- bili T (NC) entre 350 et 500 µmol/L
- photothérapie journalière puis transplantation hépatique
Maladie de Criggler-Najjar de type II
- rare, autosomique récessive, parfois plus tardive
- moins sévère, déficit partiel d’activité UGT1A1
- bili T (NC) entre 150 et 300 µmol/L
- traitement par inducteur enzymatique (phénobarbital)
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3.1.2.4.2. Hyperbilirubinémies à bilirubine conjuguée par défaut
d’excrétion, captation, stockage
Syndrome de Dubin-Johnson : ictère familial bénin
- défaut d’excrétion canaliculaire
- mutation d’un transporteur
- mixte à prédominance bili.C entre 50 et 250 µmol/L
- dépôt pigmentaire brun dans le foie (métabolites de l’adrénaline)
- bénin, pas de traitement
Syndrome de Rotor
- défaut de captation et de stockage hépatique de la bilirubine
- pas de pigments hépatocytaires
- bénin, pas de traitement
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3.2. Etiologie des ictères
bilirubine libre
bilirubine conjuguée
Hyperbilirubinémie mixte
absence de
glucurunoconjugaison
cholestase
Hémolyse +
cholestase
intra
hépatique
extra
hépatique
défaut
IHC
saturation
hémolyse
ictère du
NNé
M. de Gilbert
M. Crigler-Najar
anomalie
De
l’excrétion
S. de Dubin-Johnson
S. de Rotor
Lithiase du cholédoque
Cancer de la tête du
pancréas… 20
3.2. Marqueurs de la cytolyse hépatique
3.2.1. Transaminases sériques (aminotransférases)
Enzymes qui catalysent des réactions de transfert d’un groupe aminé d’un acide alphaaminé à un acide alphacétonique.
Il existe 2 transaminases dont le coenzyme est la vitamine B6 (phosphate de pyridoxal) :
- ASAT = Aspartate Amino Transferase (TGO = Transaminase Glutamo Oxaloacétique)
- ALAT = Alanine Amino Transferase (TGP =Transaminase Glutamo Pyruvique)
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3.2.1.1. Alanine Amino Transferase
(TGP = Transaminase Glutamique Pyruvate)
Principe du dosage sur sérum ou plasma (en présence de phosphate de pyridoxal) :
La vitesse de formation de NAD+ est directement proportionnel à l'activité en ASAT.
Elle est déterminée par photométrie en mesurant la diminution de l’absorbance à
340nm.
Valeurs usuelles (IFCC à 37°C / CNCI) :
Hommes : < 45 UI/L
Femmes : < 34 UI/L
Localisation : cytosol hépatocytes (+++) et muscle principalement
22
3.2.1.2. Aspartate Amino Transferase
(TGO = Transaminase Glutamique Oxaloacétate)
Principe du dosage sur sérum ou plasma (en présence de phosphate de pyridoxal) :
La vitesse de formation de NAD+ est directement proportionnel à l'activité en ASAT.
Elle est déterminée par photométrie en mesurant la diminution de l’absorbance à
340nm.
Valeurs usuelles (IFCC à 37°C / CNCI) :
Hommes et femmes : < 35 UI/L
Localisation : cytosol et mitochondries dans le cœur (+++) et le foie (+++) le muscle, rein,
pancréas, cerveau
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3.2.2. Autres perturbations biologiques
LDH (lactate déshydrogénase) : Catalyse la transformation du L-lactate en pyruvate.
Enzyme ubiquitaire (GR+++), 5 isoenzymes
(LDH4,5 = foie, muscle squelettique, peau tissus néoplasiques)
- hépatites virales
- ictères hémolytiques (LDH1,2)
- métastases hépatiques
Principe du dosage sur sérum ou plasma :
Mais aussi :
- infarctus du myocarde (LDH1,2)
- anémies hémolytiques, de Biermer
- LMC en phase aigüe (LDH3)
La vitesse initiale de formation du NADH est
- intox aigües graves
directement proportionnelle à l’activité catalytique
- myopathies
de la LDH. Elle est déterminée par l’augmentation
de l’absorbance à 340 nm.
- tumeurs
-…
Valeurs usuelles (IFCC à 37°C / CNCI) : <248 UI/L
Augmentée chez l’enfant et le NN
(
)
(gamma glutamyl transpeptidase) enzyme hépatocytaire qui augmente
γGT
fréquemment de façon modérée en cas de cytolyse en l’absence de toute cholestase.
fer sérique, de la saturation de la transferrine et de la ferritinémie (déstockage)
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3.2.3. Exploration de la cytolyse
Dosage des transaminases
ASAT + ALAT
ASAT + ALAT N
Normalisation ASAT
+ rapide que ALAT :
ASAT + ALAT
•½ vie ASAT = 17 h
•½ vie ALAT = 47 h
Absence de cytolyse hépatique
Cytolyse hépatique
LDH en 2ème intention : ↑ en faveur de l’origine intra-hépatique d’une cytolyse
d’origine indéterminée
Le taux des transaminases revient rapidement à la normale lorsque la cause de
l’atteinte hépatocytaire est supprimée.
25
3.2.4. En pratique
ALAT ≥ ASAT
Le + fréquent
modérée : x 2 à x 10 N
Hépatites chroniques
(quelque soit le stade)
ASAT + ALAT :
Cytolyse hépatique
ASAT > ALAT
Causes générales d’ ↗ des transaminases :
•Dysthyroïdies (ASAT ↗ isolément si hypothyroïdie ) ou ASAT isolée
•Diabète déséquilibré
•Cardiopathies (ASAT)
•Maladies musculaires et rhabdomyolyse : (ASAT ↗
isolément, confirmer avec CPK) …
• Augmentations modérées dans troubles de la
perméabilité membranaire (stéatose alcoolique ou
médicamenteuse)
forte : x 20 à x 100 N
Hépatites aigües
Hépatites alcooliques
Aiguës et chroniques
(ASAT ≥ 2 x ALAT)
(virales, médicamenteuses, toxiques)
La cinétique de retour à la normale est un marqueur pronostic
Persistance > 6 mois dans le cas d’hépatite chronique
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3.3. Marqueurs de la cholestase
Les principaux :
du taux circulant des " enzymes de la cholestase "
- γGT (gamma glutamyl transpeptidase)
- PAL (phosphatases alcalines)
- 5’ nucléotidase
de la bilirubine (conjuguée ++)
Autres :
- allongement du temps de Quick (corrigé par la Vitamine K, facteur V normal) :
la cholestase provoque une carence en vitamine K ( sels biliaires) et donc en
facteurs II, VII, IX, X.
- hypercholestérolémie fréquemment rencontrée en cas de cholestase chronique
(calculs de cholestérol 80%…)
- stéatorrhée par malabsorption des graisses
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3.3.1. Les principaux marqueurs de la cholestase
3.3.1.1. Gamma glutamyl transpeptidase (GGT, γGT )
Glycoprotéine membranaire hétérodimérique présente dans de nombreux organes et retrouvée dans
les membranes sinusoïdales des hépatocytes et dans les membranes des cellules bordant le tractus
biliaire. Elle est impliquée dans le métabolisme du glutathion, des leucotriènes, la détoxication…
Principe du dosage sur sérum ou plasma :
La GGT transfère le groupement γ-glutamyl du L-γ-glutamyl carboxy-3 nitro-4 anilide sur la
glycylglycine. La quantité d’amino-5 nitro-2 benzoate formée est proportionnelle à l’activité
de la GGT. Elle est déterminée par photométrie en mesurant l’augmentation de
l’absorbance à 415 nm.
Test le plus sensible de cholestase mais élévation sous l’influence de substances inductrices
(inducteurs enzymatiques) en l’absence de cholestase : alcools, certains médicaments
(phénobarbital)…
Valeurs usuelles (IFCC à 37°C / CNCI) :
Hommes : < 55 UI/L
Femmes : < 38 UI/L
De 12 à 15 X dans les cholestases
intra et extra hépatiques
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3.3.1.2. Phosphatases alcalines
Il existe 7 isoenzymes de phosphatase alcaline :
- hépatique (H1 et H2. Dans les canalicules biliaires et pôles des hépatocytes)
- osseuse (50 à 70%)
- placentaire, intestinale, rénale, cellules germinales
Principe du dosage sur sérum ou plasma :
En présence d’ions Mg2+ et Zn2+, le p-nitrophénylphosphate est scindé par les
phosphatases alcalines en phosphate et p-nitrophénol. La quantité de p-nitrophénol
libéré est proportionnelle à l’activité de l’ALP. Elle est déterminée par l’augmentation
de l’absorbance à 409 nm.
- si taux 3 à 4 X = très forte élévation
- meilleur marqueur de la cholestase
mais !
femme enceinte et l’enfant
dans certaines maladies osseuses
(fractionnement en iso-enzymes spécifiques de tissus possible)
Valeurs usuelles (IFCC à 37°C) :
Hommes : 40-130 UI/L
Femmes : 35-105 UI/L
enfants : variable en fonction de l'âge
5’ nucléotidase
- phosphatase particulière spécifique du foie
- sensibilité inférieure à celle de la γGT
- pas utilisée en routine
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3.3.1.3. Bilirubine
En cas de cholestase extra hépatique, les mécanismes qui sont atteints
sont ceux de l’excrétion biliaire.
Les étapes de captation et de conjugaison ne sont pas touchées.
L’hyperbilirubinémie porte principalement sur la bilirubine conjuguée.
Si >45 µmoles/l : ictère clinique
L’ictère est inconstant dans les cholestases :
- cholestase ictérique.
- cholestase anictérique.
30
3.3.2. Exploration de la cholestase (1)
Obstruction biliaire intra ou extra-hépatique
conjointe GGT et PAL = CHOLESTASE
Bilirubine Totale
bilirubine
conjuguée
Diagnostic des cholestases
ictériques et anictériques
Causes extra-hépatiques
Ex: calcul du cholédoque,
cancer de la tête du pancréas…
Bilirubine libre
et conjuguée
(mixte)
Causes intra-hépatiques
Ex: hépatites,
hépatocarcinome
et métastases hépatiques,
cirrhose…
31
3.3.2. Exploration de la cholestase (2)
isolée GGT
(ou
GGT et PAL mais Bilirubine normale)
•Alcoolisme chronique
•Médicaments (anticonvulsivants, œstro-progestatifs,
anticoagulants, neuroleptiques, antidépresseurs
tricycliques…)
•Obésité, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémies,
stéatose, stéatose hépatique non alcoolique, variations
pondérales brusques
•Dénutrition / Alimentation parentérale totale
•Diabète
•Cardiopathies
•Dysthyroïdies…
isolée PAL
Bilirubine normale
Origine hépatique exclue
•Pathologies osseuses
(Paget, ostéomalacie)
•Grossesse
•Croissance
•Insuffisance Rénale Chronique
(tubulopathies)…
5’NU : à réserver au diagnostic de cholestase chez l’enfant et la femme enceinte
32
3.3.3. Etiologies de la cholestase
cholestase
intra-hépatique
- obstruction
mécanique
cholestase
extra-hépatique
+ obstruction
mécanique
lithiase
biliaire
parasitoses
cancer tête
du pancréas
métastases
hépatiques
CHC
inflammation
des voies
biliaires
IHC
(hépatites, cirrhoses)
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3.4. Syndrome d’insuffisance hépato-cellulaire
Atteinte des fonctions de synthèse hépatique concernant de nombreuses
substances dont certaines peuvent être dosées
3.4.1. Hypoalbuminémie
Albumine :
- synthèse spécifiquement hépatique
- protéine sérique la plus abondante
- demi-vie longue (21 jours)
pas un marqueur précoce
- peut jusqu’à 15 à 20g/L
Valeurs usuelles (CNCI) :
N = 38 à 48 g/L
Autres causes d’hypoalbuminémie :
- carence alimentaire
- fuite digestive
- syndrome néphrotique
- brulures
- inflammation
34
3.4.2. Taux de prothrombine
(< 70%) non corrigeable par la vitamine K
facteur V (dosé si TP <60%)
Marqueur précoce de l’insuffisance hépatocellulaire
3.4.3. Hyperbilirubinémie mixte
défaut de captation et de conjugaison de la bilirubine
- bilirubine non conjuguée
défaut d’excrétion biliaire
- bilirubine conjuguée
35
3.4.4. Exploration de l’insuffisance hépato-cellulaire
TP ( < 70%)
Facteur V
Signes précoce en cas
d’atteinte sévère
Hypoalbuminémie
Hyperbilirubinémie
mixte
Atteinte massive
et durable
Ammoniémie : examen non indiqué
36
3.4. Exploration du syndrome mésenchymateux
une forte hypergammaglobulinémie prédominant en IgG est un signe qui
oriente vers une hépatite auto-immune
une hypergammaglobulinémie polyclonale prédominant en IgA est un signe
qui oriente vers une cirrhose et vers l’origine alcoolique de cette cirrhose
"bloc ßγ"
37
4. Autres marqueurs hépatiques
4.1. Marqueurs de l’éthylisme chronique (1)
Certains paramètres biologiques peuvent être perturbés par des
consommations quotidiennes d’alcool supérieures à 3 verres standards
par jour chez les hommes et 2 chez les femmes.
Un lien entre les perturbations biologiques et la consommation d’alcool
peut être fait avec les perturbations de ces paramètres si elles se
normalisent après arrêt prolongé de toute consommation.
GGT : sensibilité de 50 à 80 % avec faux négatifs et faux positifs !
Le test de sevrage d’alcool permet d’objectiver l’implication de l’alcool dans son
augmentation, avec une de 50% tous les 10 à 15 jours.
Volume Globulaire Moyen (V.G.M.) : une consommation excessive et prolongée
d'alcool entraîne une augmentation du VGM >98 u3 ( N= 86 à 90u3) des erythrocytes.
Après arrêt de la consommation, le retour à la normale est long du fait de la durée de
vie des globules rouges (120 jours).
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4.1. Marqueurs de l’éthylisme chronique (2)
CDT (carbohydrate deficient transferrin) : le plus spécifique avec une sensibilité de 85 à 90%
pour une consommation > 50g EtOH pur par jour)
Transferrine = glycoprotéine synthétisée par le foie, comportant des résidus d’acide sialique
greffés par des sialyltransférases. La forme (n = 4) est majoritaire.
Au niveau hépatique : l’alcool inhibe les sialyltransférases membranaire .
En cas d’exposition prolongée à l’éthanol les formes (n = 0, 1 et 2) sont augmentées .
La demi-vie de la CDT est de l’ordre de 17 jours
se normalise en 3 semaines
d’abstinence.
Marqueur très sensible pour repérer la rechute chez les personnes alcoolo-dépendantes.
Utilisé pour le suivi d’une démarche d’abstinence .
Demandé par les commissions primaires de permis de conduire chargées d'évaluer les
risques d'alcoolisation pour la restitution ou le renouvellement des permis de conduire.
Valeurs normales : < 6 % de formes désialylées
Ces marqueurs peuvent être utiles dans le suivi du sevrage. En aucun cas ils ne
peuvent être utilisés isolément pour dépister une dépendance alcoolique.
39
4.2. Marqueurs de la fibrose hépatique (1)
Fibrose hépatique :
accumulation d'une matrice extracellulaire de composition altérée dans le parenchyme
principale complication des atteintes hépatiques chroniques
sa progression conduit à terme à la cirrhose (morbidité et mortalité élevées)
La détermination du degré de fibrose est un paramètre pronostique important qui
permet d'estimer le risque de progression vers la cirrhose.
Examen de référence :
ponction biopsie de foie (invasif, morbidité de 0,5 %)
ne peut être répétée facilement
taux de faux-négatifs élevé (24 % pour le diagnostic de cirrhose)
développement de marqueurs sanguins de dosage simple et fiables.
40
4.2. Marqueurs de la fibrose hépatique (2)
FIBROTEST® : permet le calcul d’un index de fibrose en combinant le dosage sanguin
de 5 marqueurs indirects de fibrose (bilirubine totale, GGT, haptoglobine, alpha 2macroglobuline et apoliprotéine A1), avec un ajustement selon l'âge et le sexe de la
personne.
ActiTest® : associé au FIBROTEST ® il estime l’activité nécrotico-inflammatoire dans
les hépatites chroniques C et B en lui ajoutant le taux d'ALAT.
Autres tests développés sur le même principe : NashTest®, SteatoTest®, AshTest®
et le FibroMAX® qui les reprend tous !
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4.3. Marqueurs tumoraux
4.3.1. Marqueur du carcinome hépatocellulaire
la plupart du temps sur un foie au stade de cirrhose.
causes les plus fréquentes : virus de l'hépatite B, virus de l'hépatite C, intoxication
alcoolique, stéatohépatite non alcoolique (NASH).
seul marqueur validé : l’α-1 fœtoprotéine (AFP), dans le suivi des patients à risque
(cirrhose)
échographie est plus sensible.
Valeurs normales : < 15µg/L
valeurs >400-500µg/L sont pathognomoniques de la maladie
présent chez la femme enceinte (origine fœtale)
4.3.2. Marqueurs de l’hépatoblastome
tumeur rare, tumeur maligne primitive du foie la plus courante chez l'enfant
taux sériques d’AFP et βHCG fréquemment
4.3.3. Marqueurs des métastases hépatiques d’autres tumeurs
Les marqueurs utilisés seront ceux de la tumeur primitive (voir cours oncologie S2)
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4.3. Conclusion
Ces différents syndromes sont quasi toujours diversement associés au cours
d’une maladie hépatique : l’insuffisance hépatocellulaire découle souvent
d’une cholestase chronique tout autant que d’une nécrose hépatocytaire
consécutive à une hépatite aiguë !
Ce sont l’analyse des signes cliniques et de l’interrogatoire du patient (mode
de vie, addictions, notion de voyage) par le clinicien associé à des examens
complémentaires si nécessaire (virologie, parasitologie …) qui en fonction des
signes cliniques et des résultats biologiques permettront de poser un
diagnostic.
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Hyperuricémies
Pr. JP Brouillet 2016
1. L’hyperuricémie
Maladie fréquente de découverte souvent fortuite et dont les causes sont multiples. Elle
vient souvent au regard d’une situation clinique (articulaire, cutanée, rénale,
cardiovasculaire, métabolique). Son étiologie est souvent posée par l’interrogatoire et
l’examen clinique.
1.1. L’acide urique : produit du catabolisme des purines (1)
1.1. L’acide urique : produit du catabolisme des purines (2)
Human urate homeostasis : Urate is produced as the major end product of purine
metabolism by liver, muscles, and intestine. Hediger and Johnson, Physiology, 2005
Intérêt dans le diagnostic et le suivi
insuffisance rénale
goutte
leucémies
troubles nutritionnels
patients sous cytostatiques
Relation entre métabolisme du fructose et hyperuricémie
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1.2. Dosage de l’acide urique
Principe du dosage sur sérum, plasma ou urine :
L’acide urique est catalysée par l’uricase pour former de l’allantoïne et de l’eau
oxygénée. En présence de peroxydase, l’amino-4 phénazone est oxydé par l’eau
oxygénée pour former un dérivé coloré (quinone-diimine). L’intensité de la couleur
de la quinone-diimine formée est directement proportionnelle à la concentration
d’acide urique et est mesurée avec l’augmentation de l’absorbance à 546nm.
Valeurs usuelles (CNCI) :
Hommes : 180-420 μmol/L (30-70 mg/L)
Femmes : 150-360 μmol/L (25-60 mg/L)
Uricurie : 2,4 – 4,8 mmol/24h (400-800 mg/24h)
Clairance : 6 – 10 ml/min
Hyperuricémies transitoires : sujet jeune, effort musculaire, éthylisme aigu
Influencée par de très nombreux facteurs : âge, indice de masse corporelle (IMC),
consommation de fructose, d’alcool et de médicaments, la fonction rénale
1.2. Dosage de l’acide urique
Chalès et Guggenbuhl, La lettre du Rhumatologue, 2005
1.3. Pathogénie des hyperuricémies
La goutte :
maladie rhumatologique (arthrite) constitutionnelle
souvent héréditaire
inflammatoire et métabolique
dépôt de cristaux d’urates au niveau articulaire
Touche une ou plusieurs articulations
évolue par poussées (crises très douloureuses) principalement
nocturne avec douleur permanente, pulsatile
hyperthermie, agitation
prévalence : 0,5% (2% après 60ans)
sex ratio H/F = 9 (femmes après la ménopause)
gros orteil ( 75 %)
Tophus : dépôt de cristaux d’urate indolore
La lithiase urique :
10 % des calculs urinaires (pays industrialisés)
solubilité faible de l’acide urique dans l’urine
rôle majeur du pH urinaire
à pH 7 : ≈ 100 % sous forme d’urate de sodium soluble si pH ↘ précipitation d’acide urique
↗↗ acidité urinaire en cas d’hyperinsulinisme (sujet obèse, syndrome métabolique, diabète
de type 2) et le sujet âgé
incidence : 0,1 - 0,4 % par an
2. Classification des hyperuricémies
Les hyperuricémies sont soit primitives (95%) soit secondaires (5%).
Plus fréquente chez l’homme que chez la femme
Prévalence ↗ avec les conditions de vie (alimentation plus riche)
Avec l’obésité et le syndrome métabolique
Influencée par des critères ethniques
2.1. Hyperuricémies primitives
2.1.1. Hyperuricémies idiopathiques
Elles représentent plus de 95% des gouttes. Elles sont dues soit à une
hyperpurinosynthèse hépatique de novo isolée, soit à une hypoexcrétion rénale isolée
soit à l’association de ces deux mécanismes (≈ 70% des cas). L'hérédité et la
suralimentation y ont des rôles prédominants.
Plusieurs causes sont évoquées
un facteur génétique: 25 a 30 % d'hyperuricémiques dans les familles de goutteux.
Plusieurs gènes codant pour des transporteurs tubulaires d’acide urique sont impliqués
dans l’hyperuricemie .
un facteur alimentaire : il existe une corrélation entre poids corporel et uricémie. un
régime peut suffire pour faire baisser l'uricémie.
2.1.2. Anomalies enzymatiques (1)
Anomalies rares, elles ont pour particularité d'engendrer des crises de gouttes ou
des lithiases très précocement, dans les 20 premières années de la vie.
2.1.2. 1. Le syndrome de Lesch-Nyhan
Maladie récessive très rare liée au sexe due à des mutations du gène HPRT1 codant pour la
HGPRT (hypoxanthine guanine phosphoribosyl tranférase) porté par le chromosome X.
Les signes cliniques apparaissent quelques mois après la naissance et montrent un retard de
développement avec hypotonie, pyramidale et extrapyramidale. Le retard mental est
important avec des tendances compulsives à l’automutilation avec autophagie. Une
hyperuricémie et une hyperuricurie sont associés à une lithiase rénale et des signes de goutte
sévère.
Mécanisme : le déficit d’activité de la HGPRT perturbe le recyclage de
l’hypoxanthine et de la guanine résultant en une hyperuricémie liée
au catabolisme accru de l’hypoxanthine et de la guanine .
2.1.2. Anomalies enzymatiques (2)
2.1.2. 2. Hyperactivité de la PRPP synthétase (5-phosphoribosyl pyrophosphate synthétase )
enzyme commune à diverses voies de synthèse, dont celle des purines des pyrimidines.
très rare (30 familles décrites)
hyperproduction d’acide urique
goutte, lithiase urinaire , IRA
liée au chromosome X
2.1.2. 3. La maladie de Von Gierke (glycogénose de type I)
déficit de la glucose-6-phosphatase
dépisté dès les premières semaines de vie
hépatomégalie,
hypoglycémie,
hyperlactacidémie (acidose métabolique)
hyperuricémie fréquente (50%) avec hypo-uraturie (compétition pour l’élimination
urinaire entre lactates et urates)
goutte et lithiases.
L’hyperuricémie est due à une ↗ de la production de ribose-5-P qui est un
précurseur du PRPP (voir biosynthèse des bases puriques)
2.2. Hyperuricémies secondaires
rares
insuffisance rénale (défaut d'élimination)
hémopathies (acides nucléiques cellulaires/cytolytiques)
liées à certaines affections (HTA, psoriasis, hypothyroïdie)
iatrogènes (diurétiques, salicylés, …)
circonstances particulières (éthylisme aigu, effort musculaire …)
2.2.1. Hémopathies malignes
surtout à l’occasion des traitements cytolytiques
libération massive de matériel intracellulaire (acides nucléiques)
hyperuricémie
2.2.2. Affections rénales
insuffisance rénale progressive familiale
insuffisance rénale chronique
↘ excrétion urinaire d’urates
↗ augmentation des taux sanguins
2.2.3. Hyperuricémies iatrogéniques
diurétiques (furosémide, thiazidiques)
salicylés
éthambutol
cyclosporine
oméprazole (IPP)
β-bloquants,
indométacine (AINS)
hyperuricémie par :
inhibition de la sécrétion d’acide urique
ou
augmentation de la réabsorption.
Certains auteurs préfèrent une classification basée sur les notions de production/excrétion d’urates :
Hyperproducteurs –hyperexcréteurs (10à 20% des gouttes)
-Anomalies génétiques métabolique (↗PRPP synthétase, ↘HGPRT, ↘ G6Phosphatase
-Hémopathies malignes
-Excrétion urinaire augmentée + hyperproduction (idiopathique)
Hypoexcréteurs (80% des gouttes)
-Insuffisance rénale
-Médicaments
-Anomalie de l’excrétion urinaire (idiopathique).
3. Autres anomalies du métabolisme des purines
A côté de ces hyperuricémies de rares anomalies conduisant à des hypouricémies (<120
µmol/L) ont été décrites, de découverte souvent fortuites, permanentes ou transitoires.
Ce sont :
Des diminutions de production d’acide urique
-génétiques : déficit en xanthine oxydase (xanthinurie), déficit en PRPP
synthétase…
- acquises : secondaires au traitement par l’allopurinol (inhibiteur de la
Xanthine oxydase) ou à une insuffisance hépatocellulaire grave.
Des défauts de la réabsorption rénale
- tubulopathies proximales
- anomalies du transport
4. Examens complémentaires
4.1. Goutte
Examens complémentaires
Biologie : VS, NFS (hyperleucocytose), uricémie, uraturie
Imagerie : normale ou peu spécifique
Ponction articulaire : liquide inflammatoire (présence de polynucléaires neutrophiles et
de cristaux d'urates de sodium
4.2. Lithiases uriques
Examens complémentaires
Biologie : pH urinaire : il est souvent faible tout au long du nychtémère chez les
sujets faisant des lithiases à répétition (les urines acides favorisent la
précipitation de l'acide urique)
- Uricémie : elle n'est augmentée que chez 25% des patients !
- Uricurie : généralement abaissée
La surveillance de l’uricémie chez la femme enceinte fait partie du
suivie de hypertension artérielle gravidique à risque (prééclampsie).
4. Traitements (pour info)
De la crise aiguë de goutte : - colchicine (remplacée ou associée à un AINS)
- inhibiteurs de l’IL1
Traitement de fond (traitement à vie) : ramener l’uricémie < 300µmol/L
mesures hygiéno-diététiques +++ :
- supprimer abats, alcool (bière et alcools forts), sodas, sardines, anchois…
- limiter viandes, volailles, poissons, crustacés, pois, haricots, lentilles...
- exercice physique, diurèse alcaline (H2O alcalines)
médicaments hypo-uricémiants :
- inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)
- uricosuriques (probénécide, benzbromarone)
- uricolytiques (rasburicase, pegloticase)
5. Pour finir !
La goutte n'est pas une maladie du passé !
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