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SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. 06/11/2013 SEDAN Marie L3 Système neurosensoriel et psychiatrie Pr Olivier FELICIAN 10 pages La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. Plan A. Physiologie I. Quelques repères historiques II. Les mécanismes cellulaires de la mémoire : LTP III. Organisation anatomo-fonctionnelle de la mémoire B. Exploration clinique de la mémoire C. Les grands syndromes amnésiques I. Le syndrome de Korsakoff II. L'ictus amnésique III. Les autres causes d'amnésie aiguë IV. Les maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer) D. Conclusion L'une des tâches du cerveau est de sélectionner les informations les plus pertinentes en provenance de l'environnement pour pouvoir les mémoriser de façon stable et durable. Ces informations arrivent dans un système de mémorisation à court terme : c'est l'encodage. Puis, elles sont réorientées dans des systèmes de mémorisation à long terme, plus complexes, pour garder une trace stable et durable : c'est la consolidation et le stockage. Il y a ensuite l'étape de la récupération des infos mises en mémoire. A. Physiologie I. Quelques repères historiques (grandes figures historiques qui se sont intéressées à la mémoire) 1) Franz Joseph Gall (1757-1828) C'est un neurologue allemand. C'est le premier à introduire des bases conceptuelles intéressantes pour l'étude de la mémoire : • Il définit 27 « facultés morales et intellectuelles » fondamentales. En posant ce principe, il démontre que le cerveau a plusieurs fonctions distinctes et donc une non-équipotentialité du cerveau. • De plus, il pose les bases des premiers principes de l'expérimentation animale en définissant un certain nombre de facultés mentales communs avec l'homme (19 sur les 27 individualisées). • « Une fonction est d'autant meilleure que la part du cerveau qui lui est subordonnée est quantitativement importante » : c'est une idée qui va amener à une dérive de la neurologie, la phrénologie. C'est un mode d'étude clinique où selon la forme du crâne des individus, on faisait des hypothèses sur la qualité des fonctions sous-jacentes. Elle est définie comme « l'art de reconnaître les instincts, les penchants, les talents et les dispositions morales et intellectuelles des hommes et des animaux par la configuration de leur cerveau et de leur tête ». Cette idée, évidemment erronée, durera longtemps (jusqu'aux nouvelles idées de Santiago Ramón y Cajal). 1/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. 2) Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) C'est un neuroanatomiste espagnol. Il émet l'hypothèse que la formation de la mémoire n'implique pas nécessairement la formation de neurones supplémentaires. Il postule que la mémoire va se former par le renforcement de connexions entre des neurones existants, augmentant l'efficacité de ces connexions. 3) Donald Hebb (1904-1985) Il formalise l'hypothèse de Cajal ; c'est le postulat de Hebb : « Lorsque l'axone d'une cellule A est suffisamment proche anatomiquement d'une cellule B pour l'activer et que la cellule A active la cellule B de façon répétée, voire permanente, des processus de croissance ou des changements métaboliques se mettent en place dans l'une d'elles ou dans les deux afin que l'efficacité de cette activation soit augmentée. » II. Les mécanismes cellulaires de la mémoire : LTP Le LTP (Long Term Potentiation) se traduit facilement par la potentialisation à long terme. C'est un phénomène décrit récemment (il y a une quarantaine d'années) par deux chercheurs norvégiens, Lomo et Bliss. Ils s’intéressaient à l’hippocampe car on savait qu'il était impliqué dans les processus mnésiques (qui se rapportent à la mémoire). Ils posaient 2 électrodes au niveau de l'hippocampe du lapin : • La 1ère électrode au niveau de la voie d'entrée appelée voie perforante. Elle stimule la cellule présynaptique. • La 2ème au niveau de la voie de sortie : les cellules du gyrus denté. Elle recueille le potentiel d'action post-synaptique, généré par l'électrode pré-synaptique.. Ils ont mis en évidence, dans les conditions normales, qu'une stimulation électrique unique produit un potentiel post-synaptique excitatoire (PPSE) dans les cellules du gyrus denté. Ils observent aussi un effet non prévu en faisant précéder la stimulation électrique par un train de stimulations à haute fréquence sur les fibres pré-synaptiques. La réponse est alors un potentiel postsynaptique à longue durée pouvant perdurer plusieurs heures à plusieurs jours. Ces bases de la potentialisation à long terme sont l'un des principaux mécanismes biologiques de la mémoire. Ce phénomène a été généralisé à : • d'autres structures cérébrales (le cortex cérébral, le cervelet, l'amygdale...) • d'autres espèces animales non humaines • à l'homme indirectement sur cultures cellulaires. Les mécanismes moléculaires de la LTP: Plasticité synaptique. Dans les années 80, on observe des molécules qui ont des actions sélectives sur des récepteurs (R) glutamatergiques que sont les R NMDA, AMPA et kaïnates. En envoyant des molécules anti-NMDA à la synapse, on va bloquer le phénomène de LTP. Par contre, si on applique ces substances une fois que le phénomène de LTP est établi, cela ne produit aucun effet. L'induction de la LTP dépend donc des R NMDA. 2/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. On observe un bouton synaptique avec une fibre pré-synaptique l'axone et une fibre post-synaptique, le dendrite. Dans la situation d'une transmission normale, les vésicules chargées en glutamate vont fusionner avec la membrane pré-synaptique puis les molécules de glutamate vont être larguées dans l'espace synaptique. Elles vont se fixer sur les R AMPA sodium-dépendants. Il va y avoir une entrée de sodium dans la cellule, ce qui génère un PPSE. Pour induire le phénomène de LTP, on applique un train de stimulations à hautes fréquences. Il permet de débloquer les R NMDA calcium-dépendants donc il y a entrée de calcium dans la cellule. Il va y avoir activation de la calmoduline qui à son tour active un certain nombre de protéines kinases (la calmoduline kinase, la tyrosine kinase, la protéine kinase C). Ces protéines activent des facteurs de transcription qui produisent des R AMPA supplémentaires. Donc, l'amplitude de l'effet sera plus importante du fait du nombre plus important de R AMPA. Donc la LTP est un phénomène biologique qui modifie la structure à l’échelle synaptique. On a essayé de comprendre parallèlement son rôle dans le comportement de l'individu, en particulier dans la mémoire. Il y a eu de nombreuses procédures expérimentales pour bloquer la LTP. On peut : • utiliser des antagonistes NMDA • saturer la LTP par stimulation à haute fréquence de façon très élevée et très durable (assez paradoxal puisque cette stimulation induit la LTP, c'est la fréquence plus importante et la durée plus longue de cette stimulation qui va entraîner l'effet inverse) • délétion des gènes (manipulation génétique , gènes KO) codant pour des protéines kinases • inhiber de la synthèse des protéines kinases. 3/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. Lorsqu'on bloque la LTP à l'échelle cellulaire, on a des effets perceptibles sur le plan de la mémorisation selon l'animal que l'on choisit. Il y a de nombreuses expériences pour évaluer la capacité de mémorisation chez les animaux. L'une est très utilisée, la « piscine de Morris » : on plonge une souris dans l'eau. On cache sous l'eau une petite plateforme. La souris a pour « mission » d'aller trouver cette plate-forme qu'elle peut associer à des repères spatiaux placés préalablement. Si on répète l'expérience, une souris à qui on a bloqué le phénomène de LTP aura du mal à mémoriser l'endroit où se situe la plate-forme par rapport aux repères visuels, et mettra plus de temps à la retrouver qu'une souris saine. On a donc altéré ses performances en mémoire spatiale. On a décrit aussi le phénomène inverse à la LTP : la long-term depression LTD. Cette dépression à long terme est un autre phénomène de plasticité synaptique. Des stimulations à basses fréquences au niveau de la fibre pré-synaptique diminuent l'amplitude de la réponse au niveau post-synaptique. Son rôle physiologique est encore mal défini. Conclusion : La LTP est un mécanisme clé de l'apprentissage. C'est un facteur de plasticité cérébrale à l'échelle : 1) Synaptique : • Elle augmente l'efficacité synaptique • Les contacts synaptiques sont plus nombreux 2) Des systèmes neuronaux, par la constitution et la sélection de réseaux. III. Organisation anatomo-fonctionnelle de la mémoire Tout a commencé avec le patient HM (Henry Gustave Molaison ;1926-2008) mondialement connu et très étudié par une neuropsychologue anglaise, Brenda Milner. Né dans le Connecticut (USA), il commence à faire des crises d'épilepsie partielles à 10 ans et généralisées à 16. La pharmacopée à cette époque était pauvre pour ce type de maladie. Ses épilepsies étaient extrêmement invalidantes, pluri-quotidiennes au point qu'on a envisagé de l’opérer. Les crises d'épilepsie prenant leur origine dans les structures temporales internes : on choisit donc d'enlever les structures temporales internes des deux hémisphères. Il est opéré à 27 ans. Le schéma ci-dessous montre une reconstitution des lésions à gauche par rapport à un individu « normal » à droite. C'est une vue inférieure cérébrale. On lui a enlevé la partie interne (avec les hippocampes et les amygdales) et antérieure des deux lobes temporaux. 4/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. Quant il se réveille, HM souffre sévèrement d'amnésie : • Antérograde : il se perd, oublie après 10 minutes ce qu'il a dit et fait. • Rétrograde : il a une « lacune » de son passé de plus de 10 ans. Ses capacités attentionnelles et de mémorisation à très court terme (quelques secondes), elles, ne sont pas affectées, tout comme ses fonctions cognitives (langage, jugement, résolution de problèmes...). Il montre quelques capacités résiduelles d'apprentissage de certaines habiletés, par exemple lorsqu'on le soumet au test de « l'étoile en miroir » : On lui demande de s'installer devant un miroir avec un cache lui empêchant de voir sa main. Il doit réaliser une étoile en se basant seulement sur le reflet dans le miroir. Il commet de moins en moins d'erreurs en répétant les essais car il apprend la procédure et la réalise beaucoup plus rapidement. Il s'améliore dans cette tâche au fil des jours. HM ne se rappelait pourtant même pas qu'il avait réalisé cette tâche. 5/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. Grâce à ces découvertes chez HM, on a pu démontrer que la mémoire est une fonction cérébrale distincte, séparable des autres capacités perceptives et cognitives. • • La 2ème observation que l'on peut faire grâce à HM, c'est qu'il y a 2 types de mémoire : La mémoire déclarative, dépendante de la région temporale interne et des projections diencéphaliques (circuit hippocampo-mamillo-thalamique de Papez). La mémoire indépendante de la région temporale interne : ◦ La mémoire immédiate (à court-terme, quelques secondes) dans la région sous-cortico-préfrontale ◦ La mémoire des habiletés (ou procédurale vu avec le test de l'étoile) au niveau du noyaux gris centraux et du cervelet. La mémoire peut être distinguée en 2 catégories selon la durée du maintien en mémoire : 1. La mémoire à court-terme (quelques secondes). Exemple: retenir un numéro de portable pour le transcrire sur son répertoire. 2. La mémoire à long terme est divisée en 2: ◦ La mémoire procédurale, c'est la mémoire des habiletés, motrices par exemple (faire du vélo, jouer un instrument de musique,...). On a du mal à l'expliciter verbalement. ◦ La mémoire déclarative, verbalisable, où l'on trouve: ▪ La mémoire épisodique (expériences) est la mémoire des épisodes réalisés par le sujet dans un contexte spatial, temporel, affectif particulier. C'est la mémoire de l'histoire personnelle. ▪ La mémoire sémantique (faits) est partagée par un groupe culturel, ce sont des connaissances générales. Ex: la capitale de l'Italie ? Rome ! On le sait « logiquement » tous, même si on y est pas allés. C'est une notion qu'on a sans se référer au contexte initial d'acquisition (on ne se souvient pas quand on a appris cette notion). B. Exploration clinique de la mémoire En pratique, on évalue surtout la mémoire épisodique. On peut s’intéresser à la dimension rétrograde de la mémoire du patient en l'interrogeant sur des événements concernant sa biographie ou l'actualité. On peut s'intéresser à la dimension antérograde en apprenant de nouvelles choses au patient. On trouve 3 grandes phases dans la capacité d'apprentissage : 1. Le processus de mise en mémoire de l'information : l'encodage. Il est lié au processus de mémorisation à court-terme et à la capacité d'attention. Il a lieu dans la région sous-cortico-frontale. 2. Le stockage de l'information, pour la retenir durablement. Elle est dépendante des régions temporales internes. 3. La restitution, au bout d'un moment, de l'information apprise par le patient. C'est le phénomène de récupération, lié comme l'encodage à la région sous-cortico-frontale. • • Pour tester cette mémoire, on peut utiliser : du matériel verbal (entrée visuelle ou auditive) : cela peut être des listes de mots ou des histoires à apprendre puis à restituer. du matériel non-verbal (entrée visuelle) : cela peut être des visages à visualiser puis à reconnaître parmi d'autres inconnus, de même pour des images. On peut aussi demander de recopier des figures géométriques complexes comme « la figure de Rey »(décrite ci-dessous). Ce qui est important lorsqu'on réalise ces tests est de distinguer les troubles de l'encodage, de stockage et de récupération. La perturbation de ces mécanismes va renvoyer à des structures cérébrales différentes. Une bonne manière de vérifier la qualité du processus d'encodage est de demander au patient de rappeler immédiatement l'information. S'il y parvient, on attend 5 min pour lui redemander les informations. 6/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. Dans l'exemple d'une liste de mots, si le patient ne les restitue pas complètement, soit il a des troubles du stockage (les mots se sont « dégradés »), soit des troubles de récupération de l'information. Il faut distinguer ces 2 troubles. On peut lui proposer des indices pour l'aider à retrouver l'information, ou une liste à choix multiples. Ainsi on se substitue au processus de récupération. Donc s'il n'arrive toujours pas à retrouver l'information, le processus de récupération n'étant plus en cause puisque nous le réalisons pour le patient, c'est le processus d'encodage qui dysfonctionne. Exemple du test des 5 mots :(musée , limonade, sauterelle, passoire, camion) on demande au patient de lire à voix haute cette liste. On aide à apprendre, en posant des questions simples : « dans cette liste de mot, il y a un insecte ? Un bâtiment ? Un moyen de transport ? Une boisson ? Un ustensile de cuisine ?». On demande par la suite, de rappeler les mots pour voir le phénomène d'encodage. Au bout de 5 min, on lui redemande. S'il ne dit que 3 mots, on lui fournit des indices. S'il les retrouve, il a un trouble de la récupération. S'il ne les retrouve pas en dépit de l'aide, l'information s'est dégradée. C'est important de différencier le trouble de la consolidation du trouble de la récupération car dans un cas cela renvoie aux régions temporales internes, et dans l'autre à la région sous-cortico-frontale. Exemple de la figure de Rey : Elle est composée de divers éléments associés les uns aux autres selon des relations spatiales très particulières. C'est un test qui évalue une mémoire plus contextualisée, comme les tests avec des histoires également. On demande au patient de recopier la figure avec le modèle puis immédiatement après sans le modèle pour s'assurer de la qualité de l'encodage. Puis on lui demande à nouveau d'effectuer le dessin 20 min plus tard afin d'évaluer les processus de stockage et de récupération. C. Physiopathologie : les grands syndromes amnésiques • • Ils comportent de façon variable : L'amnésie rétrograde : l'incapacité à restituer des informations anciennes acquises durant la période où il n’y avait pas encore de troubles de mémoire. C'est le cas de HM qui après avoir été opéré, oublie les 10 années précédentes de sa vie. L' amnésie antérograde : l'incapacité à acquérir des informations nouvelles, depuis le début des troubles de la mémoire. Ces troubles de la mémoire peuvent s'installer de façon aiguë, subaiguë ou chronique. I. Le syndrome de Korsakoff (grand classique de la neurologie) C'est une complication neurologique qui peut être prévenue. On l'observe chez le sujet alcoolique et plus rarement chez le patient dénutri (après chirurgie de l'estomac contre l’obésité). Il se constitue au décours d'une encéphalopathie de Gayet-Wernicke, dans un contexte de sevrage alcoolique caractérisé par un syndrome confusionnel avec des troubles oculomoteurs, vertiges, instabilité posturale... Si le traitement de cette encéphalopathie n'a pas été mis en place de façon précoce, on peut retrouver ce syndrome de Korsakoff caractérisé cliniquement par une triade symptomatique : 7/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. 1. Amnésie antérograde 2. Fabulations : lorsqu'on le questionne sur son passé, le patient a tendance à introduire des reconstructions fabulatoires aberrantes. 3. Fausses reconnaissances : les patients éprouvent un sentiment de familiarité vis à vis de personnes qui lui sont pourtant étrangères. Physiopathologie : Carence aiguë en vitamine B1, responsable de mort cellulaire. Les structures des corps mamillaires et thalamiques antérieures sont particulièrement touchées. Un système diencéphalique impliqué dans la mémoire (le circuit de Papez/ le complexe hippocampo-mamillo-thalamique) est alors affecté. -Amnésie antérograde massive. -Préservation relative de la mémoire rétrograde -Anosognosie, affabulations , fausses reconaissances En IRM, on a des hyper signaux des corps mamillaires en phase aiguë (2 flèches, je ne sais pas si elles se verront en noir et blanc sorry). En phase chronique, les corps mamillaires s'atrophient et ne donnent plus d'hypersignal. II. L'ictus amnésique Il touche un sujet généralement « normal » qui brutalement développe un syndrome amnésique de type antérograde « à l’emporte-pièce » (quasiment d'une minute sur l'autre). La composante rétrograde est discrète (quelques fois une petite lacune de quelques heures). C'est une situation très angoissante. Les patients sont anxieux et ont tendance à répéter sans cesse les mêmes questions. Comme il y a une désorientation temporelle importante, ils demandent par exemple l'heure très fréqemment ; et comme ils sont incapables d'apprendre une information, ils reposent la question avec toujours la même anxiété. La récupération est assez rapide : elle a lieu en quelques heures (environ 4 à 8 heures). On n'observe pas de séquelles mais une amnésie lacunaire de tout ou une partie de l’épisode. En plein ictus amnésique, EEG, TDM et IRM sont normales. On a cependant des anomalies métaboliques dans les structures temporales internes, en particulier hippocampiques. L'étiologie est inconnue et les récidives sont rares. Il y a des contextes favorisant comme le contact avec l'eau froide ou des contextes émotionnellement chargés (ex donné par le prof d'un ex-joueur de l'OM, Chris Waddle, faisant un ictus amnésique en entrant dans le stade Vélodrome). III. Autres causes d'amnésie aiguë • • • • • Des amnésies psychogènes secondaires. Souvent des patients que l'on retrouve à proximité des gares qui ont une amnésie rétrograde complète (identité et biographique), parfois parlant des langues étrangères. Cela se produit souvent dans les suites d'un choc affectif. Mais ils ont une capacité d'apprentissage normale. Pas d’amnésie antérograde. Des AVC qui entraînent des lésions bilatérales (bi-temporales internes et bi-thalamiques). Des formes épileptiques qui ressemblent à des ictus amnésiques au niveau des structures temporales internes (c'est assez rare). A la suite de phénomènes infectieux comme l'encéphalite herpétique. Les 1ères régions touchées par l’herpès virus sont les régions hippocampiques, ce qui entraîne des nécroses massives de la région, si cela n'a pas été traité à temps. Le tableau amnésique peut être très sévère. Toxiques : alcool (nooon?) 8/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. Exemple 1 : IRM d'un patient ayant une amnésie massive (surtout quand c'est bilatéral) suite à un AVC au niveau de 2 zones situées sur la partie antérieure des thalamus. C'est le 1er relais dans le circuit de Papez. Exemple 2 : IRM d'une patiente ayant eu une encéphalite herpétique. A droite, un sujet sain, à gauche, on voit des trous à la place des hippocampes et des régions sous-hippocampiques. C'est une amnésie très sévère avec des lésions bitemporales. IV. Les maladies neurodégénératives, ici la maladie d'Alzheimer C'est un déficit mnésique d’installation insidieuse et progressive. Les lésions initiales touchent les structures temporales internes (avec une diminution de leur volume) avec des troubles de la mémoire relativement isolés. Puis le processus dégénératif va s'étendre à d'autres structures cérébrales avec d'autres dysfonctionnements cognitifs (troubles du langage, de la vision, de la capacité de jugement,...). • • • D. Conclusion La mémoire est un phénomène neurobiologique. La principale base biologique est la potentialisation à long terme qui entraîne des phénomènes de plasticité synaptique et du système neuronal. La mémoire est une fonction cognitive avec différents types de mémoire : ◦ à court-terme et long-terme • • • ◦ au sein de la mémoire à long terme : la mémoire procédurale et déclarative (épisodique et sémantique) On a une spécificité des structures cérébrales impliquées dans les diverses phases de la mémorisation. L’évaluation clinique permet de préciser les mécanismes altérés ce qui permet de faire des hypothèses sur: ◦ les structures cérébrales lésées ◦ les maladies. Enfin les pathologies affectant la mémoire sont très diverses avec des modalités d’installation différentes (aiguë ou chronique, comme la maladie d'Alzheimer). 9/10 SNP – La mémoire : physiologie, exploration et pathologie. 10/10
