= pathologies !

Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
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Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille
Sylvain Dubucquoi, 2007
Fonctions et objectifs du syst
Fonctions et objectifs du systè ème immunitaire me immunitaire
Agressions
« extérieures »
Agressions « intérieures »
(cancers, cellules en
dégénérescence…)
Comment?
Fonctions du
système immunitaire
Élimination
physiologique des
cellules en fin de vie
(Apoptose )
É
Élimination limination
physiologique des
physiologique des
cellules en fin de vie
cellules en fin de vie
(
(Apoptose Apoptose ) )
Cicatrisation et
réparation
Protection de
l’organisme
Organiser une réponse
immunitaire adaptée
Assurer le retour à
l’homéostasie
Éviter une réponse
inappropriée Tolérance
= pathologies !
Merci à Virginie Dut
o
Sylvain Dubucquoi, 2007
Cellule
Cellule
NK
NK
Mastocyte
Mastocyte
Compl
Complé ément ment D
Dé éfensines fensines
Plaquettes
Plaquettes
PPAI
PPAI
Cellules endoth
Cellules endothé éliales liales
Polynucl
Polynuclé éaire neutrophile aire neutrophile
Macrophage
Macrophage Cellule
Cellule
dendritique
dendritique
Lymphocyte B
Lymphocyte B
Lymphocyte
Lymphocyte
T CD4
T CD4
Lymphocyte
Lymphocyte
T CD8
T CD8
Immunit
Immunité é
Cellulaire
Cellulaire
IFNγ
IFNγ
IL-2
IL-4
IL-12
IL-1
Chimiokines
TLRs
Ac
TCR
CMH
Immunit
Immunité é
humorale
humorale
Antig
Antigè ène ne
Immunit
Immunité éinn inné ée e
R
Ré éponse "naturelle" ponse "naturelle"
(NK, lymphocytes T gamma/delta
(NK, lymphocytes T gamma/delta … …) )
Immunit
Immunité éadaptative adaptative
(lymphocytes T CD4, CD8, B)
(lymphocytes T CD4, CD8, B)
Minutes
Heures
Jours
Semaines
Phase
vasculaire
Phase
cellulaire
Sylvain Dubucquoi, 2007
L
L‘ ‘organisation de la r organisation de la ré éponse immunitaire repose sur ponse immunitaire repose sur … …
La "reconnaissance"
La défense
Les antigènes
"utiles"
PAMPs
Récepteurs T
pour l'antigène
R
Ré écepteurs T cepteurs T
pour l'antig
pour l'antigè ène ne
PRRs
PRRs
PRRs
Marqueurs d'apoptose
Antigènes
conformationnels
Antigènes peptidiques
Séquentiels (HLA)
LPS
TLR
Anticorps
Anticorps
Cellule
dendritique
Macrophage
PNN
LB
LT CD8
LT CD4
dsRNA
"Reconnaître
mais ne pas réagir"
Les "agresseurs"
"Reconnaître
et rejeter"
NK NKG2A,B…
NKG2
NKG2A,B
A,B… …
Ac sialique
Ac sialique
Ac sialique
HLAI
HLA
HLAI
I
CD80
CD80
CD80
IgG
IgG
IgG
KIR
KIR
KIR
CTLA4
CTLA4
CTLA4
CD32
CD32
CD32
SIGLECS
SIGLECS
SIGLECS
Sylvain Dubucquoi, 2007
Absence de
Absence de
contexte de "dan
g
er
"
contexte de "dan
g
er
"
Humorale
Humorale
(Th2)
(Th2)
Cellulaire
Cellulaire
(Th1)
(Th1)
R
Ré éponse ponse
Contexte
Contexte
de "danger"
de "danger"
"
"Effecteur terminal Effecteur terminal" "
M
Mé émoire moire
Cytokines
Faible avidité pour l'antigène
(
faible du
r
ée de présentation)
"Agoniste"
Avidité moyenne
Cytokines
Mature
(?)
Immunit
Immunité éinn inné ée e
+
Chimiokines
Souffrance
Souffrance
cellulaire
cellulaire
Durée de présentation
(optimale)
Cosignaux
Quantité "optimale" LT
TCR
CMH
Ag
T L R
My
Myé élo loï ïde de
NKT
CD25
T reg "naturels"
FoxP3
, CTLA-4, CD127-
-
IL-10
C L R
Forte avidité pour l'antigène
(longue durée de présentation)
Faible ou très forte
avidité
Absence de cosignaux
Quantité faible
ou très forte
IL-10
TGF bêta
-
Th3 ou Tr1
Lympho
Lymphoï ïde de
CD
Non R
Non Ré éponse ponse
Apoptose
Apoptose
Anergie
Anergie
(Exportation de la tolérance ?)
Tol
Tolé érance rance
Immature
Répondre ou pas ?
Sylvain Dubucquoi, 2007
Environnement
(monde infectieux)
Sujet
sain
Sain
Pathologie
aiguë
Pathologie
chronique
Système immunitaire
Maladie
auto-immune ?
Maladie
àcomposante
immunitaire ?
Déficit
immunitaire ?
D
Dé éterminisme g terminisme gé én né étique tique

Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Gènes
G
Gè ènes nes
Organe
Organe
Immunit
Immunité é
inn
inné ée e
Environnement
Environnement
Imprégnation
hormonale
Impr
Impré égnation gnation
hormonale
hormonale
Immunit
Immunité é
adapta
adaptative tive
Immunit
Immunité é
naturelle
naturelle
Maladies auto-immunes :
Mélange de complexité et de temps
Glandes endocrines
Thyroïdite d'Hasimoto
Myxoedème primaire
Thyrotoxicose de basedow
Maladie d'Addison
Ménopause précoce
Diabète insulino dépendant
Peau Pemphigus
Pemphigoïde
Organe hématopoïétique
Aném ie hémol ytique
Leucopénie
Thrombopénie
Reins Syndrome de Good Pasture
Tubulonéphrites
Oeil et SNC
Ophtalmie sympathique
Uvéite
Sclérose en plaque
Myasthénie
Tube digestif et foie
Anémie Pernicieuse de
Biermer
Hépatite auto-immune
chronique
Cirrhose biliaire primitive
Crohn
RCH
Articulations, peau, reins, ...
Polyarthrite rhumatoï de
Dermato-polymyosite
Sclérodermie
Lupus
Connectivites mixtes
Sp
Spé
écifiques d
cifiques d’
’organes
organes
Non sp
Non spé
écifiques d
cifiques d’
’organes
organes
Maladies
Maladies
auto
auto- -immunes immunes
Sylvain Dubucquoi, 2007
Inflammation
Inflammation
Immunit
Immunité é
adaptative
adaptative
Immunit
Immunité é
naturelle
naturelle
MAI
MAI
Immunit
Immunité é
inn
inné ée e
Maladies "auto-immunes" ; maladies "inflammatoires chroniques" :
…Maladies de quel système immunitaire ?
Sylvain Dubucquoi, 2007
Inflammation
Inflammation
Chronique
Chronique
Auto
Auto- -anticorps anticorps
=
=
Acteurs
Acteurs
Auto
Auto- -anticorps anticorps
=
=
Marqueurs
Marqueurs
Crohn
RCH
Behcet
…
MAI
spécifiques
d'organes
MAI non
spécifiques
d'organes
Immunité
innée ?
(NOD, TLR)
Thyroïdites
Myasthénie
…
PR
LED
Sjögren
…
MAI Immunit
Immunité é
adaptative
adaptative
Immunit
Immunité é
naturelle
naturelle
Système immunitaire
adaptatif =
??
?
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies auto
Maladies auto- -immunes : m immunes : mé écanismes ? canismes ?
Agressivité "intrinsèque" du système immunitaire ?
Détournement ? d'une réponse immunitaire
"physiologique"
Inefficacité ?
Absence de régulation ?
Pathologie de la cible (l'antigène, de l'organe) ?
Sylvain Dubucquoi, 2007 En résumé
Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène "anormal" ou "anormalement exprimé"
Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène normal mais anormalement contrôlée
HLA
PR (DR4)
Diabète (DR3)
Maladie cœliaque (DQ2)
Présentation d'Auto-antigènes
particuliers
Cellules
dendritiques
Cellules
Régulatrices
(CD4 CD25)
Agression tissulaire
chronique
Mimétisme moléculaire
Excès d'apoptose
Molécules régulatrices
(CTLA-4, PTPN22…)
CD22…
Défaut d'éducation
Défaut d'élimination
Défaut d'expression AIRE
Expansion clonale
non contrôlée
Défaut de régulation
Cytokines
TNF / IL-1 (PR)
INFα (LED)
Autoréactivité
pathologique
Autor
Autoré éactivit activité é
pathologique
pathologique
Réponse immunitaire "anormale" vis-à-vis d'un antigène normal ou normalement exprimé
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies auto
Maladies auto- -immunes : immunes :
M
Mé écanismes et exemples de pathologies canismes et exemples de pathologies
Agressivit
Agressivité é"intrins "intrinsè èque" du syst que" du systè ème immunitaire ? me immunitaire ?

Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Événements périphériques
Réarrangement aléatoire
(VDJ) N
Super-
antigènes Expansion
clonale
+
+
+
+
Contraction
clonale
R
Ré épertoire disponible pertoire disponible
Sélection centrale
Homéostasie
lymphocytaire
=
=
Sylvain Dubucquoi, 2007
Forces d'interaction
CPAg - Thymocyte
Sélection positive Sélection négative
Faibles Fortes
Théorie quantitative :
Mécanismes de sélection intrathymique
Forces d'interaction
Nulles Faibles Moyennes Fortes
Sélection positive Sélection négativeDélétion
Sylvain Dubucquoi, 2007
Thymus
Génération du répertoire
+
+
Présentation
d'auto-antigènes
Apoptose
lymphocytaire
Défaut d'éducation des
lymphocytes :
Syndrome APECED : déficit
en gène AIRE
(maladies auto immunes
spécifiques d’organes)
Défaut d'élimination :
Syndrome de Canale Smith
Souris MLR lpr/lpr
(syndrome lymphoprolifératif
auto-immun)
Maladies auto immunes
non spécifiques d’organe
Emergence de
clones auto-réactifs
Dysglobulinémie
(Waldenström, LLC)
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies auto
Maladies auto- -immunes : Perturbation immunes : Perturbation
d'une
d'une r ré éponse immunitaire "physiologique" ponse immunitaire "physiologique"
M
Mé écanismes et exemples de pathologies canismes et exemples de pathologies
du SNC : SEP, ADEM, Guillain Barr
du SNC : SEP, ADEM, Guillain Barré… é…
Le rôle de l'environnement
Le rôle de l'environnement
Sylvain Dubucquoi, 2007
SEP
SEP … …maladies post infectieuses ? maladies post infectieuses ?
4 hypoth
4 hypothè èses ses physiopathologiques physiopathologiques
─
─" "Infection persistante Infection persistante" "
─
─" "Contagion Contagion é épitopique pitopique" " ("Epitope spreading")
("Epitope spreading")
─
─" "Mim Mimé étisme mol tisme molé éculaire culaire" " ("molecular mimicry")
("molecular mimicry")
─
─Activation des "profiteurs Activation des "profiteurs" " ("bystander activation")
("bystander activation")
─
─La "fertilisation du terrain" La "fertilisation du terrain"
─
─Le "Pare feu" Le "Pare feu"
2 visions synth
2 visions synthé étiques tiques
Sylvain Dubucquoi, 2007
Agression
Agression
Agression
HLA
HLA
Oligo
Oligo
dendrocyte
dendrocyte Neurone
Neurone
HLA
Apoptose
Lymphocyte
Éléments "moteur"
Chronicité Intensité
Événement
intercurrent
SNC
SNC et syst et systè ème immunitaire me immunitaire
Relations privil
Relations privilé égi gié ées es
"Immunoprivilège"

Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Pathologies auto
Pathologies auto- -immunes immunes
Syst
Systè ème immunitaire me immunitaire Facteurs
Facteurs
d'environnement
d'environnement
Parts respectives
Parts respectives… …
Exemples de pathologies du SNC : LEMP, ADEM, SEP
Exemples de pathologies du SNC : LEMP, ADEM, SEP … …
Sylvain Dubucquoi, 2007
Infection virale persistante
Infection virale persistante Déficit
immunitaire ?
Déterminisme génétique
Effet iatrogène (Natalizumab)
Agression
directe
(LEMP)
CPA
"Epitope spreading"
"Epitope spreading"
Exo-Ag
Lc
Persistance
Ag
(soi)
Ag
(soi)
Ag
(soi)
LT reg
Agression
indirecte
(ADEM, SEP)
Sylvain Dubucquoi, 2007
Mim
Mimé étisme mol tisme molé éculaire culaire
Lc T ou B
CPA
Ag
(soi)
exo
Ag
Exo-antigène
mimant le soi
Endo
cérébral
Extra
cérébral
LT reg
Lc
auto-réactif
LT reg
"Bystander activation"
"Bystander activation"
Déterminisme
génétique
(HLA)
Sylvain Dubucquoi, 2007 Extra
cérébral
e
La "fertilisation du terrain"
La "fertilisation du terrain"
Résurgence
Autre infection
(mimétisme moléculaire)
Vaccination
ADEM
ADEM
SEP
SEP
Disparition de
Disparition de
l'agent infectieux
l'agent infectieux
R
Ré ésolution de la solution de la
r
ré éponse immunitaire ponse immunitaire
Epitope spreading
Bystander activation
Endo
cérébral
e
PAS de symptômes !
PAS de symptômes !
Notion de
Notion de « «masse critique masse critique » »
Temps +++
Temps +++
Processus inflammatoire chronique
Processus inflammatoire chronique
Sylvain Dubucquoi, 2007
Le "pare
Le "pare- -feu" feu" (Michal Schwartz et al..)
(Michal Schwartz et al..)
M. Schwartz,
M. Schwartz, TRENDS in Molecular Medicine Vol.9 No.3 March 2003 TRENDS in Molecular Medicine Vol.9 No.3 March 2003
Processus dégénératif
Dégénérescence
auto-entretenue
Réponse
immunitaire
Lésion
par
dégénérescence
Lésion observée
Lésion
par
inflammation
Maladie
auto-immune
Guérison
Lésions
dégénératives
Dégénérescence
se poursuit
Autoréactivité
non contrôlée
Autoréactivité
contrôlée
Lésion
initiale
Extension
par
dégénérescence
Lésion
par
inflammation
Limite du (au)
processus lésionnel
(compétition)
L'auto
L'auto- -immunit immunité éutile ! utile !
Sylvain Dubucquoi, 2007
Événement
initiateur
(environnemental ?)
Facteurs génétiques
Facteurs génétiques
Multiple ?
Amplification
du processus
inflammatoire
Chronicité
Unique ?
Entre des individus différents
Chez un même individu
(Sujet sain)
Résolution
Implication du
système immunitaire
Implication du
Implication du
syst
systè ème immunitaire me immunitaire
1
P
ATH.
Implication du
système immunitaire
Implication du
système immunitaire
2
Implication du
système immunitaire
Implication du
Implication du
syst
systè ème immunitaire me immunitaire
3
Mais aussi :
• Environnementaux
• Thérapeutiques…

Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies auto
Maladies auto- -immunes : Perturbation immunes : Perturbation
d'une r
d'une ré éponse immunitaire "physiologique" ponse immunitaire "physiologique"
Anomalies de la r
Anomalies de la ré égulation gulation
Rappels :
Rappels : la r la ré égulation gulation, comment , comment ç ça marche a marche… …
Exemple d'hypoth
Exemple d'hypothè èses ses
Rôle des
Rôle des Treg Treg
Les
Les cellules dendritiques cellules dendritiques ? ?
Mol
Molé écules cules r ré égulatrices gulatrices
Cytokines
Cytokines
Contacts membranaires
Contacts membranaires
Implications th
Implications thé érapeutiques rapeutiques
Sylvain Dubucquoi, 2007
"Contrôle a posteriori"
"Contrôle a posteriori"
• Internalisation des récepteurs
•Rôle des récepteurs inhibiteurs (IRS # KIRs)
– CTLA-4, et autres (CD32 : rôle bien documenté pour les mécanismes d'hypersensibilité)
→recrutement de SHP1 : déphosphorylation
• Cytokines anti-inflammatoires
–TGFβ, IL-10
–IL-4
– Mais aussi IL-6, TNF, INFγ (fonction de la séquence de délivrance)
•Mécanismes d'apoptose (expression du Fas-L dans les organes cibles :
œil, SNC, foie... / Fas sur les cellules activées)
• Détourner les effecteurs des sites à risque
– Routage particulier (molécules d'adhérence)
•Le réseau idiotypique (Auto-Ac naturels en configuration germinale)
Anergie
Désensibilisation
Sylvain Dubucquoi, 2007
•Les cellules présentatrices d'Ag
–Qualité de la présentation
– Différentes CPAg en fonction de l'organe
•Les cellules NK et NK-T
– Modèles de souris NOD (Vα24/JαQ)
•Les lymphocytes B
– Le réseau idiotypique
•Les lymphocytes T CD8
–Cytokines anti-inflammatoires (Tc2), QA-1 Restricted
CD8 T Cells
•
•Les LT CD4 Les LT CD4
•
•Les cellules dendritiques Les cellules dendritiques (tol
(tolé érog rogè ènes) nes)
Les effecteurs de la tol
Les effecteurs de la tolé érance p rance pé ériph riphé érique rique
Quelles cellules ?
Sylvain Dubucquoi, 2007
T r
T ré égulateurs gulateurs « «naturels naturels » »et pathologies humaines et pathologies humaines
•T reg et cancer de l’ovaire : mauvais pronostic
•Diabète de type 1 Kukreja et al. 2002
•LED Crispin et al. 2003
•PR Cao et al. 2003
•Vascularite VHC+ Boyer et al. 2004
•SEP Viglietta et al. 2004
•Myasthénie Balandina et al. 2005
Olivier Boyer, CHU de ROUEN
Sylvain Dubucquoi, 2007
Mφ
FLT3
Immature
CD
Mature
CD8α+
CD8α-
Tolérogéniques Immunogéniques
IL-6
IL-12
CD11+
Implications : maladies auto-immunes, tumeurs
Rôle des cellules
dendritiques
Immunité
innée
Immunité
adaptative
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies auto
Maladies auto- -immunes : Perturbation immunes : Perturbation
d'une r
d'une ré éponse immunitaire "physiologique" ponse immunitaire "physiologique"
Anomalies de la r
Anomalies de la ré égulation gulation
Cytokines
Cytokines : un exemple, le TNF : un exemple, le TNFα α
Contacts membranaires
Contacts membranaires (CTLA (CTLA- -4) 4)
Implications th
Implications thé érapeutiques rapeutiques