= pathologies !

Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Fonctions et objectifs du systè
système immunitaire
Assurer le retour à
l’homéostasie
Avertissement :
Ce diaporama est conçu pour être visionné (!).
Son impression (fichier PDF) est donc imparfaite, vous
m’en excuserez.
= pathologies !
Éviter une réponse
inappropriée
Comment?
Tolérance
Cicatrisation et
réparation
Organiser une réponse
immunitaire adaptée
Fonctions du
système immunitaire
ÉÉlimination
limination
physiologique des
cellules en fin de vie
Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille
Protection de
l’organisme
((Apoptose
Apoptose )
Agressions
« extérieures »
Agressions « intérieures »
(cancers, cellules en
dégénérescence…)
Sylvain Dubucquoi, 2007
Complé
Complément
Sylvain Dubucquoi, 2007
L‘organisation de la ré
réponse immunitaire repose sur …
Cellules endothé
endothéliales
Défensines
Polynuclé
Polynucléaire neutrophile
Plaquettes
Immunité
Immunité
humorale
PPAI
Macrophage
La "reconnaissance"
La défense
PNN
PRRs
Lymphocyte B
TLRSIGLECS
SIGLECS
TLRs
CMH
TCR
Cellule
NK
IFNγ
IL-2
dsRNA
IL-4
KIR
KIR
Cellule
dendritique
IL-12
Antigè
Antigène
Lymphocyte
T CD4
NK
IFNγ
Immunité
Immunité
Cellulaire
Réponse "naturelle"
(NK, lymphocytes T gamma/delta …)
LT CD8
Immunité
Immunité adaptative
CTLA4
CTLA4
NKG2A,B…
A,B…
CD32
CD32
LT CD4
Immunité
Immunité inné
innée
LB
Jours
HLA
HLAII
CD80
CD80
IgG
e
nnaîtr
"Reco eter"
rej
et"Reconnaître
IgG peptidiques
Antigènes
Séquentiels (HLA)
mais ne pas réagir"
R
écepteurs T
Récepteurs
pour l'antigè
ène
l'antig
l'antigène
(lymphocytes T CD4, CD8, B)
Heures
Ac
Ac sialique
sialique
Marqueurs d'apoptose
Lymphocyte
T CD8
Minutes
Les antigènes
"utiles"
LPS
Chimiokines
Mastocyte
Phase
cellulaire
PAMPs
Macrophage
Ac
Cellule
dendritique
IL-1
Phase
vasculaire
Merci à Virginie Duto
Les "agresseurs"
Antigènes
conformationnels
Anticorps
Semaines
NKT
Sylvain Dubucquoi, 2007
Contexte
de "danger"
Souffrance
cellulaire
Immunité
Immunité inné
innée
Myé
Myéloï
loïde
CD
TLR
CLR
FoxP3
Mature
(?)
Durée de présentation
(optimale)
IL-10
Système immunitaire
Sain
T reg "naturels"
Lymphoï
Lymphoïde
Forte avidité pour l'antigène
(longue durée de présentation)
CMH
Faible avidité pour l'antigène
(faible durée de présentation)
Ag
Déficit
immunitaire ?
TCR
-
Cytokines
IL-10
TGF bêta
LT
Quantité "optimale"
Réponse
Répondre
"Effecteur terminal"
terminal"
Cytokines
Humorale
(Th2)
Mémoire
Sujet
sain
Pathologie
aiguë
Quantité faible
ou très forte
"Agoniste"
Cellulaire
(Th1)
-
Absence de cosignaux
Cosignaux
Avidité moyenne
Sylvain Dubucquoi, 2007
Absence de
contexte de "danger"
CD25 , CTLA-4, CD127
+
Chimiokines
Immature
Non Ré
Réponse
ou pas ?
Faible ou très forte
avidité
Maladie
auto-immune ?
Th3 ou Tr1
Anergie
(Exportation de la tolérance ?)
Apoptose
Environnement
(monde infectieux)
Tolé
Tolérance
Déterminisme gé
génétique
Pathologie
chronique
Maladie
à composante
immunitaire ?
Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies auto-immunes :
Maladies "auto-immunes" ; maladies "inflammatoires chroniques" :
Mélange de complexité et de temps
Immunité
Immunité Immunité
Immunité
naturelle
inné
innée
Environnement
Impré
égnation
Impr
Imprégnation
hormonale
Maladies
autoauto-immunes
G
ènes
Gènes
Immunité
Immunité
inné
innée
d’
or
ga
ne
s
Sp
éc
ifi
qu
es
Organe
Immunité
Immunité
adaptative
adaptative
Glandes endocrines
Thyroïdite d'Hasimoto
Myxoedème primaire
Thyrotoxicose de basedow
Maladie d'Addison
Ménopause précoce
Diabète insulino dépendant
Peau
Pemphigus
Pemphigoïde
Organe hématopoïétique
Anémie hémolytique
Leucopénie
Thrombopénie
Reins
Syndrome de Good Pasture
Tubulonéphrites
Oeil et SNC
Ophtalmie sympathique
Uvéite
Sclérose en plaque
Myasthénie
Tube digestif et foie
Anémie Pernicieuse de
Biermer
Hépatite auto-immune
chronique
Cirrhose biliaire primitive
Crohn
RCH
Articulations, peau, reins, ...
Polyarthrite rhumatoïde
Dermato-polymyosite
Sclérodermie
Lupus
Connectivites mixtes
Inflammation
MAI
Immunité
Immunité
naturelle
No
ns
pé
cifiq
ue
sd
’or
ga
ne
s
Sylvain Dubucquoi, 2007
Immunité
Immunité
adaptative
…Maladies de quel système immunitaire ?
Sylvain Dubucquoi, 2007
Immunité
innée ?
(NOD, TLR)
Inflammation
Chronique
Crohn
RCH
Behcet
…
Système immunitaire
adaptatif =
??
MAI non
spécifiques
d'organes
AutoAuto-anticorps
=
Marqueurs
Immunité
Immunité
naturelle
MAI
Immunité
Immunité
adaptative
?
PR
LED
Sjögren
…
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies autoauto-immunes : mé
mécanismes ?
Agressivité "intrinsèque" du système immunitaire ?
MAI
spécifiques
d'organes
AutoAuto-anticorps
=
Acteurs
Inefficacité ?
d'une réponse immunitaire
"physiologique"
Détournement ?
Absence de régulation ?
Pathologie de la cible (l'antigène, de l'organe) ?
Thyroïdites
Myasthénie
…
Sylvain Dubucquoi, 2007
En résumé
Maladies autoauto-immunes :
Présentation d'Auto-antigènes
PR (DR4)
particuliers
Diabète (DR3)
Maladie cœliaque (DQ2)
Défaut d'expression AIRE
HLA
Défaut d'éducation
Défaut d'élimination
Expansion clonale
non contrôlée
Cellules
dendritiques
Autoré
éactivité
Autor
activité
Autoréactivité
pathologique
Mimétisme moléculaire
Agressivité
Agressivité "intrinsè
"intrinsèque" du systè
système immunitaire ?
Agression tissulaire
chronique
Défaut de régulation
Excès d'apoptose
Cellules
Régulatrices
(CD4 CD25)
Molécules régulatrices Cytokines
(CTLA-4, PTPN22…)
TNF / IL-1 (PR)
CD22…
INFα (LED)
Réponse immunitaire "anormale" vis-à-vis d'un antigène normal ou normalement exprimé
Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène "anormal" ou "anormalement exprimé"
Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène normal mais anormalement contrôlée
Mécanismes et exemples de pathologies
Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Répertoire disponible
Mécanismes de sélection intrathymique
Théorie quantitative :
Forces d'interaction
CPAg - Thymocyte
Réarrangement aléatoire
(VDJ) N +
+
Faibles
Fortes
Sélection positive
Sélection négative
Sélection centrale
Homéostasie
lymphocytaire
Contraction
clonale
+
Événements périphériques
Superantigènes
=
Forces
Faibles
Nulles
Expansion
clonale
Délétion
Sylvain Dubucquoi, 2007
Moyennes
Sélection positive
d'interaction
Fortes
Sélection négative
Sylvain Dubucquoi, 2007
Apoptose
lymphocytaire
Défaut d'élimination :
Syndrome de Canale Smith
Souris MLR lpr/lpr
Génération du répertoire
Présentation
d'auto-antigènes
+
Thymus
Défaut d'éducation des
lymphocytes :
Syndrome APECED : déficit
en gène AIRE
(maladies auto immunes
spécifiques d’organes)
Maladies autoauto-immunes : Perturbation
d'une réponse immunitaire "physiologique"
Le rôle de l'environnement
(syndrome lymphoprolifératif
auto-immun)
Maladies auto immunes
non spécifiques d’organe
Mécanismes et exemples de pathologies
du SNC : SEP, ADEM, Guillain Barré…
Barré…
Emergence de
clones auto-réactifs
Dysglobulinémie
(Waldenström, LLC)
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Intensité
Chronicité
SEP … maladies post infectieuses ?
Éléments "moteur"
4 hypothè
hypothèses physiopathologiques
Agression
Agression
─ "Infection persistante"
persistante"
Événement
intercurrent
─ "Contagion épitopique"
pitopique" ("Epitope spreading")
─ "Mimé
Mimétisme molé
moléculaire"
culaire" ("molecular mimicry")
─ Activation des "profiteurs"
"profiteurs" ("bystander activation")
2 visions synthé
synthétiques
Oligo
dendrocyte
Neurone
nopriv
"Immu
ilège"
HLA
─ La "fertilisation du terrain"
HLA
HLA
─ Le "Pare feu"
Lymphocyte
Apoptose
SNC et systè
système immunitaire
Relations privilé
privilégié
giées
Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Pathologies autoauto-immunes
Déficit
immunitaire ?
Infection virale persistante
Parts respectives…
respectives…
Agression
directe
(LEMP)
Lc
Exo-Ag
Persistance
Déterminisme génétique
Effet iatrogène (Natalizumab)
Facteurs
d'environnement
Systè
Système immunitaire
CPA
Agression
indirecte
(ADEM, SEP)
Ag
(soi)
Ag
(soi)
LT reg
Mimé
Mimétisme molé
moléculaire
Sylvain Dubucquoi, 2007
Extra
cérébral
CPA
Sylvain Dubucquoi, 2007
Extra
cérébral
e
La "fertilisation du terrain"Epitope spreading
Endo
cérébral
exo
Ag
Ag
(soi)
"Epitope spreading"
Exemples de pathologies du SNC : LEMP, ADEM, SEP …
Endo
cérébral
e
Résurgence
Exo-antigène
mimant le soi
Autre infection
(mimétisme moléculaire)
LT reg
Vaccination
Ag
(soi)
Disparition de
l'agent infectieux
Lc T ou B
ADEM
Bystander activation
Déterminisme
génétique
(HLA)
SEP
LT reg
Lc
auto-réactif
Temps +++
"Bystander activation"
Sylvain Dubucquoi, 2007
PAS
de symptômes
Résolution
de la !
Processus inflammatoire
chronique
Notion
deimmunitaire
« masse critique »
réponse
Sylvain Dubucquoi, 2007
Le "pare"pare-feu" (Michal Schwartz et al..)
Processus dégénératif
Lésion
initiale
Extension
par
dégénérescence
Unique ?
Réponse
immunitaire
Dégénérescence
auto-entretenue
Événement
initiateur
(compétition)
Limite du (au)
processus lésionnel
Autoréactivité
non contrôlée
Autoréactivité
contrôlée
Maladie
auto-immune
Guérison
M. Schwartz, TRENDS in Molecular Medicine Vol.9 No.3 March 2003
Résolution
ues
nétiq
é
g
s
ur
Facte 2
(environnemental ?)
Dégénérescence
se poursuit
Lésions
dégénératives
Implication
Implication du
du
systè
ème immunitaire
syst
système
immunitaire
(Sujet sain)
Amplification
du processus
inflammatoire
Lésion
par
inflammation
Lésion
par
dégénérescence
Lésion observée
Lésion
par
inflammation
Mais aussi :
• Environnementaux
• Thérapeutiques…
1
L'autoL'auto-immunité
immunité utile !
Multiple ?
Implication
Implication du
du
système
système immunitaire
immunitaire
Implication
Implication du
du
systè
ème immunitaire
syst
système
immunitaire
Entre des individus différents
Chez un même individu
3
Chronicité
P
A
T
H.
Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies autoauto-immunes : Perturbation
d'une ré
réponse immunitaire "physiologique"
"Contrôle a posteriori"
Désensibilisation
• Internalisation des récepteurs
• Rôle des récepteurs inhibiteurs (IRS # KIRs)
Anomalies de la ré
régulation
– CTLA-4, et autres (CD32 : rôle bien documenté pour les mécanismes d'hypersensibilité)
→ recrutement de SHP1 : déphosphorylation
Rappels : la ré
régulation,
gulation, comment ça marche…
marche…
• Cytokines anti-inflammatoires
Anergie
– TGFβ, IL-10
– IL-4
– Mais aussi IL-6, TNF, INFγ (fonction de la séquence de délivrance)
Exemple d'hypothè
d'hypothèses
Rôle des Treg
Les cellules dendritiques ?
Molé
Molécules régulatrices
Cytokines
Contacts membranaires
Implications thé
thérapeutiques
• Mécanismes d'apoptose (expression du Fas-L dans les organes cibles :
œil, SNC, foie... / Fas sur les cellules activées)
• Détourner les effecteurs des sites à risque
– Routage particulier (molécules d'adhérence)
• Le réseau idiotypique (Auto-Ac naturels en configuration germinale)
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Les effecteurs de la tolé
tolérance pé
périphé
riphérique
T ré
régulateurs « naturels » et pathologies humaines
Quelles cellules ?
•T reg et cancer de l’ovaire : mauvais pronostic
•Les cellules présentatrices d'Ag
– Qualité de la présentation
•Diabète de type 1
Kukreja et al. 2002
• Les cellules NK et NK-T
•LED
Crispin et al. 2003
• Les lymphocytes B
•PR
Cao et al. 2003
• Les lymphocytes T CD8
– Cytokines anti-inflammatoires (Tc2), QA-1 Restricted
•SEP
Viglietta et al. 2004
•Vascularite VHC+
Boyer et al. 2004
•Myasthénie
Balandina et al. 2005
– Différentes CPAg en fonction de l'organe
– Modèles de souris NOD (Vα24/JαQ)
– Le réseau idiotypique
CD8 T Cells
• Les LT CD4
• Les cellules dendritiques
(tolé
(tolérogè
rogènes)
Olivier Boyer, CHU de ROUEN
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Mφ
Rôle des cellules
dendritiques
FLT3
CD11+
CD
IL-6
CD8α-
Anomalies de la ré
régulation
IL-12
CD8α+
Immature
Cytokines : un exemple, le TNFα
TNFα
Contacts membranaires (CTLA(CTLA-4)
Mature
Immunité
innée
Immunité
adaptative
Tolérogéniques
Maladies autoauto-immunes : Perturbation
d'une ré
réponse immunitaire "physiologique"
Immunogéniques
Implications : maladies auto-immunes, tumeurs
Implications thé
thérapeutiques
Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Myélinogenèse
SNC
Facteur de survie
neuronale
Communication
Sylvain Dubucquoi, 2007
Protéines
de l’inflammation
CRP
Haptoglobine...
Foie
BHE
Maladie auto-immune :
Adipocytes
Mélange de complexité et temps
Fibroblaste
Fièvre
(somnolence)
(anorexie)
(troubles de l'humeur)
Apoptose
TNFα
TNFα
Myocytes
Action gé
générale
CTK
LB
PNN
LT
Lc T CD4
Hyperleucocytose
Ac
Agression
Osté
Ostéoclaste
Cellules inflammatoires
et immunitaires
Vaisseaux
•Chimiokines, cytokines
•Protéases
•Protéines cationiques
•Médiateurs lipidiques
•Radicaux libres
Sylvain Dubucquoi, 2007
Lc
Lc TT
rrégulateurs
égulateurs
Activation
- Chimiotactisme
- Libération de :
Lc B
¢
dendritiques
Chondrocyte
Mφ
TLR
N'agir que sur un composant…
Moelle osseuse
Mc
Angiogenèse
Migration cellulaire(diadépèse)
Activation cellulaire
Mécanismes d’
d’action des antianti-TNFTNF-α
Sylvain Dubucquoi, 2007
Principaux effets indé
indésirables des antianti-TNFTNF-αlpha
- Immunogé
Immunogénicité
nicité : Diminution de l’efficacité du traitement
Ac monoclonaux antianti-TNFTNF-α
Apoptose
Cellules productrices de TNFα
TNF-α soluble et
membranaire
- Infliximab (Remicade)
Neutralisation des
effets biologiques du
TNFTNF- α
- lié
liée à la nature de la molé
molécule thé
thérapeutique
- Ac anti-infliximab : Ac chimérique 24 à 37%
- Ac anti-adalimumab : Ac humanisé
- Ac anti-récepteurs solubles Etanercept : 2 TNF-RII liés à une IgG humaine
Immunogénicité
moindre
- Apparition d’
d’Ac antianti-nuclé
nucléaires : jusqu’à 60%
Neutralisation des
effets biologiques du
TNFTNF- α
Neutralisation des
effets biologiques de
la LTLT- α
TNF-α soluble et
membranaire
Récepteurs solubles du TNFTNF-α
- Etanercept (Enbrel)
Lymphotoxine-α (TNF-β)
soluble et membranaire
Indications thé
thérapeutiques : Ré
Résultats spectaculaires
- PR réfractaire
- Ac anti-ADN-natif : jusqu’à 15%
- Cas de lupus induit
- Et autres manifestations auto-immunes : poussée de SEP, névrite optique ou encéphalopathie
- Risques infectieux +++
- Tuberculose
- Autre facteur limitant :
AMM
- Le coût : 12000 euros/an et par patient sous infliximab (Rémicade)
- Maladie de Crohn réfractaire ou fistulisante
Mais bé
bénéfice de cette thé
thérapie +++ :
- Granulomatose de Wegener
- Dermatomyosite
Effets spectaculaires dans la PR
Hors AMM
- Polymyosite
Diminution des interventions chirurgicales
Nouvelle génération de molécules thérapeutiques entièrement
humanisées
Merci à Virginie
- Maladie de Behcet, …
Merci à Virginie Duto
Sylvain Dubucquoi, 2007
CTLACTLA-4 (cytotoxic T lymphocytelymphocyte-associated antigen 4) : gé
généralité
ralités
CTLACTLA-4 soluble
Treg
Expression constitutive de CTLACTLA-4
À la surface des Treg
Sylvain Dubucquoi, 2007
CTLACTLA-4 (cytotoxic T lymphocytelymphocyte-associated antigen 4) : Immunomodulateur
CTLACTLA-4-Ig
(Abatacept)
CTLACTLA-4 soluble
Fragment Fc IgG humaine
Agoniste
CTLACTLA-4
Treg
Expression constitutive de CTLACTLA-4
Indications
À la surface des Treg
thé
thérapeutiques :
-4
CTLA
2 domaines extra-cellulaires deCTLACTLA-4
Activation des Treg
Fonction
immunosuppressive
CD86
CPA
CD80
CMH
CD86
LT
Activation
TCR
Inhibition de
l’activation
Inversion de la polarisation de
l’activation des LT par :
Peptide
antigénique
Compé
Compétition CD28/ CTLACTLA-4
Affinité
Affinité CTLACTLA-4 100x >
Expression CTLACTLA-4 inductible à la
surface des LT activé
activés
- Diminution de la production d’IL2
- Diminution des taux de cyclines
D3
- PR ré
réfractaire (AMM)
Activation
Treg
- Lupus
(à
l’essai)
(à des
Fonction
immunosuppressive
CTLACTLA-4
CD28
Duto
CPA
CD80
CMH
CTLACTLA-4
CD28
LT
Activation
TCR
Inhibition de
l’activation
Peptide
antigénique
Compé
Compétition CD28/ CTLACTLA-4
Affinité
Affinité CTLACTLA-4 100x >
Expression CTLACTLA-4 inductible à la
surface des LT activé
activés
+ polymorphismes = facteur de prédisposition potentiel de MAI (?)
Cible thérapeutique
Merci à Virginie Duto
Merci à Virginie Duto
Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Maladies autoauto-immunes : Maladie de l'antigè
l'antigène ?
Modifications postpost-traductionnelles des proté
protéines :
Incidences sur la reconnaissance immunitaire ?
Pathologie de la cible :
Modifications post traductionnelles :
- Moteur de la chronicité
chronicité d'une ré
réponse immunitaire
- Source d'autod'auto-immunité
immunité ?
Comment ?
Pourquoi ?
Protéine native
= tolérance
Sylvain Dubucquoi, 2007
Protéine modifiée
= cible de la réactivité
immunitaire ?
Sylvain Dubucquoi, 2007
Modifications post traductionnelles (MPT) des proté
protéines
Origine du phénomène
ADN
20 AA « primaires »
Modifications en C term
Protéines
Modifications en N term
140 AA et dé
dérivé
rivés
Phénomènes spontanés
+ souvent enzymedépendant
Modifications d’AA ponctuels (portion terminale
ou chaîne latérale)
Sylvain Dubucquoi, 2007
MPT : phé
phénomè
nomène physiologique !
HLA
MPT : phé
phénomè
nomène pathologique ?
MPT
(ou traduction d’un phénomène pathologique)
Cytokine
CD80/ CD86
CD4
TCR
CD3
Récepteur
CD28
P
P
P
P
p59Fyn
Jak
ZAP70
p56LCK
Stats
Sylvain Dubucquoi, 2007
P
PI-3-kinase
P
Protéine modifiée
P
Protéine en
configuration native
PI-3-kinase
P
S-6-kinase
PKC
DAG
Ubiquitination
Système immunitaire
IP3
p21ras
PLCγ
Ubiquitination
Map Kinases
[Ca++]i
Calmoduline
Calcineurine
NFATc
Transcription
de gènes
Noyau
Physiologie
indifférence
tolérance
Activation
Danger (ou traduction du danger)
Exemples :
Protéines du complément (activé)
Protéines de stress (choc thermique)
(réactivité mesurable)Fibrine citrullinée (pannus synovial PR)
Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille - 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
Danger
Conséquences pour le système
immunitaire
Danger ou traduction du danger
STRESS
Physiologie
STRESS
• Modification du profil de réactivité
• Acquisition de néoréactivités immunitaires
(1) MPT
(présentation de nouveaux épitopes
dans un contexte inflammatoire )
• Perte du répertoire immunitaire primordial
(disparition/masquage des épitopes
anciennement reconnus)
CPA locale
(2) Recrutement
de CPA
• Perte du répertoire primordial
• Perte des fonctions associées à ce
répertoire (tolérance vis-à-vis du soi)
• Agressivité du « néo » répertoire ?
Présentation
Partielle
(pas d’éducation centrale, contexte inflammatoire )
(tronquée)
Vision
biaisée
Régulateurs
Réactivité « physiologique »
(« immunculus »)
Conséquences ?
Pas d’agressivité = tolérance
Processus inflammatoire auto entretenu
(3) Modification
des épitopes
présentés
(+ entretien du répertoire)
Sylvain Dubucquoi, 2007
- Le système immunitaire à l’origine
de l’agression tissulaire (rechutes)
•Elargissement de la présentation des épitopes
du soi
•Présentation d’épitopes traduisant la souffrance
cellulaire (ou l’inflammation)
•Recrutement de cellules immunitaires du fait de
l’inflammation
Sylvain Dubucquoi, 2007
Epitope spreading : un outil diagnostique ?
Epitope spreading = Phénomène aléatoire
(génération d’un nombre important de néo-épitopes présentés)
Pression de sélection de présentation par le CMH
• Plus qu’
qu’une cible !
du phénomène
d’agression initial
•Chronicité
Évolution
dans le temps,
(toujours les mêmes « néo-épitopes » présentés)
• Diffé
Différences entre patients
•Pression
Attention
au choix des cibles ! (tissus sain,
de l’environnement
l(Réactivité
ésé ?) croisée entre un agent pathogène (danger) et un néo-épitope)
Réactivités immunitaires spé
spécifiques traduisant un processus
pathologique
TRENDS in Immunology Vol.22 No.8 August 2001, Post-translational protein
modifications in antigen recognition and autoimmunity
Hester A. Doyle and Mark J. Mamula
Sylvain Dubucquoi, 2007
Sylvain Dubucquoi, 2007
En résumé
Maladies auto-immunes :
Une physiopathologie complexe
Hypothèse illustrative
Présentation d'Auto-antigènes
PR (DR4)
particuliers
Diabète (DR3)
Maladie cœliaque (DQ2)
Environnement
Environnement
Défaut d'expression AIRE
HLA
Défaut d'éducation
Défaut d'élimination
Expansion clonale
non contrôlée
Cellules
dendritiques
Autoré
éactivité
Autor
activité
Autoréactivité
pathologique
Mimétisme moléculaire
Réponse
immunitaire
Génétique
Génétique
Agression tissulaire
chronique
Défaut de régulation
Excès d'apoptose
Cellules
Régulatrices
(CD4 CD25)
Agent pathogène
Molécules régulatrices Cytokines
(CTLA-4, PTPN22…)
TNF / IL-1 (PR)
CD22…
INFα (LED)
Réponse immunitaire "anormale" vis-à-vis d'un antigène normal ou normalement exprimé
Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène "anormal" ou "anormalement exprimé"
Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène normal mais anormalement contrôlée
Ac anti-SSA
Lésions tissulaires
(immuns complexes
circulants)
Environnement
Environnement
UV
Mimétisme
moléculaire
Fragilité cellulaire
Ü Apoptose
Déficit en
C1, C4, C2
Réponse immunitaire
Défaut de clairance
inappropriée
(emballement)
Sollicitation de mécanismes
Génétique
Génétique
(Ac anti-nucléaire)
ancestraux de clairance
Génétique
Génétique