Une réponse immunitaire "efficace" Quelques rappels : • Mécanismes de protection • Implication du système immunitaire dans l’homéostasie de l’organisme Élimination de cellules en apoptose • Relations potentielles avec la pathologie Le système nerveux central : un système « protégé » : rôle de la BHE. Hypothèses physiopathologiques : Leucoencéphalite multifocale progressive, démyélinisation aiguë, SEP… Facteurs de croissance et vasculogenèse Treg Éviter une réponse Organiser une réponse inappropriée immunitaire adaptée Th17 Parasites Bactéries Th2 Th1 Pathogène à multiplication extracellulaire Agressions « intérieures » (cancers, cellules en dégénérescence…) Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille Agressions « extérieures » Pathogène à multiplication intracellulaire Virus 1 Cellules endothéliales Complément Défensines Polynucléaire neutrophile Rôle essentiel des cellules dendritiques un lien entre immunité innée et immunité adaptative Plaquettes Immunité humorale PPAI Macrophage IL‐1 Phase vasculaire Ac Cellule dendritique Chimiokines Lymphocyte B Mastocyte TLRs CMH IL‐4 TCR “Inflammasome” IL‐12 Phase cellulaire IFNg IL‐2 Lymphocyte T CD4 IFNg Antigène Lymphocyte T CD8 Immunité innée Immunité Cellulaire Réponse "naturelle" (NK, lymphocytes T gamma/delta …) Immunité adaptative (lymphocytes T CD4, CD8, B) Minutes Heures Jours Semaines Agents fungiques, bactéries IL‐17, TNF alpha, IL‐6, IL‐1 CD80/86‐CD28 Th17 Tolérance IL‐10 TGF bêta CTLA‐4 Helminthes IL‐4, IL‐5, IL‐13 ; CD86‐CD28 Pathogènes intracellulaires IFN gamma, IL‐12, IL‐18 ; CD80‐CD28 Le dialogue cellulaire (les mots, leur conjugaison, la syntaxe, la ponctuation, la césure…) façonne la réactivité du système immunitaire Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille 2 Élimination des cellules en apoptose Que ce passe t il en cas de dysfonctionnement ?? La pathologie « Self Associated motif Patterns » Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille 3 Une séquence hiérarchisée de signaux CD14 CD36 CD68 Lox 1 Signaux sécrétés Phospholipides de membrane CD200 CD 31 “Facteur” temps +++ Phospholipides de membrane – Complément : C1Q, MBL… – IgM – Pentraxine 3 – CRP –… CD47 Tolérance Exprimés ou adsorbés En rouge, les molécules en relation avec le système immunitaire NLRs RAGE TLRs Caspase 1 « Damage Associated motif Patterns » Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille 4 Lésion primaire Traumatique Métalloprotéases Macrophages Infectieuse Dérivés réactifs de l’oxygène et du nitrogène Cellules gliales Ischemique Toxique Cellules stromales (Auto)immune IL-1;TNF Lésions dégénératives Dégénérative Perturbation des fonctions mitochondriales Déficit énergétique Lésion primaire Traumatique Infectieuse Métalloprotéases Macrophages Cellules gliales Ischemique Toxique Glutamate Dérivés réactifs de l’oxygène et du nitrogène Cellules stromales IL-1; TNF (Auto)immune Dégénérative Réparation des tissus Déficit énergétique Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille Glutamate Perturbation des fonctions mitochondriales 5 Chronicité Metalloproteinases Lésion primaire Macrophages Traumatique Cellules gliales Infectieuse Ischemique Cellules stromales Toxique (Auto)immune Dégénérative Lésions dégénératives Déficit énergétique Dérivés réactifs de l’oxygène et du nitrogène IL-1;TNF Glutamate Perturbation des fonctions mitochondriales Relations Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille 6 Rôle de la barrière hémato‐ encéphalique (BHE) +++ Nutriments Hormones Cellules Drogues BHE = Interface active Passage restreint (contrôlé) • des nutriments • des hormones • des drogues et médicaments • des cellules de l'immunité (Lc) Agression Oligo dendrocyte Neurone Pas d’expression du HLA HLA Production d’IL‐10HLA HLA Lymphocyte Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille Expression du ligand de FAS Souffrance Relations privilégiées 7 Système immunitaire Sain Déficit immunitaire ? Sujet sain Pathologie aiguë Maladie auto‐immune ? Environnement (monde infectieux) Envt Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille Pathologie chronique Maladie à composante immunitaire ? 8 Relations entre système immunitaire et pathologies du SNC ? 4 hypothèses physiopathologiques ─ "Infection persistante" ─ "Contagion épitopique" ("Epitope spreading") ─ "Mimétisme moléculaire" ("molecular mimicry") ─ Activation des "profiteurs" ("bystander activation") Leuco-Encéphalomyélite Multiple Progressive (LEMP) Démyélinisation aiguë (ADEM) Sclérose en plaques (SEP) … Déficit immunitaire ? Infection virale persistante Inflammation secondaire Agression directe Avec dégénérescence (LEMP) Lc Exo‐Ag Persistance ‐ Déterminisme génétique ‐ VIH ‐ Effet iatrogène (Natalizumab) CPA Agression indirecte (ADEM, SEP) Ag (soi) Ag (soi) LT reg « Contagion épitopique » Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille Ag (soi) 9 Déficit immunitaire ? Infection virale persistante ? LEMP : agression directe du SNC par le pathogène 1) Infection tissulaire par agent pathogène (virus JC) 2) Inefficacité de la réponse immunitaire Soit par déterminisme génétique (sujets prédisposé) Infection par VIH ou effet iatrogène (exemple : complication du traitement par Ac monoclonal anti- VLA-4 (Natalizumab) 3) Destruction tissulaire par le pathogène 7) Entretien et amplification du processus lésionnel 6) Recrutement et activation de lymphocytes reconnaissant les Ag du soi 5) Présentation d’antigènes du soi 4) Recrutement de nouvelles CPA 4) La réponse inflammatoire secondaire à la destruction tissulaire majeure peut renforcer le processus lésionnel 3) Persistance de l’agent infectieux, et destruction tissulaire 2) Inefficacité de la réponse immunitaire SEP / ADEM: agression indirecte du SNC 1) Infection tissulaire par agent pathogène (virus de Theiler) par le système immunitaire « Contagion épitopique » ? Mimétisme moléculaire exo Ag Exo‐antigène mimant le soi CPA LT reg Ag (soi) Lc T ou B Déterminisme génétique (HLA) LT reg Lc auto‐réactif « Activation des profiteurs » Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille 10 Déficit immunitaire ? Mimétisme moléculaire ? SEP: agression indirecte du SNC par le SI 1) Certains agents infectieux se décorent des mêmes Ag que nos propres cellules 2. Le SI ne fait pas la différence entre ce qu’il doit rejeter (pathogène) de ce qu’il doit conserver (« soi »). Cela peut dépendre de la qualité de présentation (molécule HLA) 5) Ces lymphocytes peuvent être auto-réactifs et générer des dégâts tissulaires 3) Ce phénomène entretient le processus lésionnel 4) Les Lymphocytes T reg contrôlent (normalement) ce processus 4) Dans les conditions physiologiques, ces lymphocytes ne seraient pas recrutés 3) Recrutement et activation locale de lymphocytes (contexte inflammatoire) 2) Réponse (normale)du SI. Elle devient chronique 1) Infection tissulaire par agent pathogène « Activation des profiteurs » ? Aucune (maladie dégénérative) Envt Quelles relations avec le système immunitaire + Mauvaise réponse du système immunitaire (Retard, déficit) Génétique + « Agressivité intrinsèque » du système immunitaire (auto‐immunité) Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille = Maladies à composante auto‐immune 11 1 Implication du système immunitaire Résolution (Sujet sain) Amplification du processus inflammatoire 2 Chronicité Événement initiateur (environnemental ?) Implication du système immunitaire Implication du système immunitaire 3 Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille M A L A D I E 12 Prolifération Ciblage global Corticoïdes Toxicité : Immunosuppresseurs CPA « Elimination naturelle » : Ac monoclonaux Anti-CD52 (Alemtuzumab) Lc Action limitée à une (quelques) population(s) Toxicité : (Leflunomide/ Cellcept) Per os : Teriflunomide Cladribine « Elimination naturelle » : Ac monoclonaux Anti-CD20 (Rituximab) Vaccination anticlonotypique Récepteurs CytokinesImmunité innée Lymphocytes Lymphocyte T B ¢ dendritiques Régulateurs Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille 13 Interféron béta : Modulation de la présentation. Régulation de la costimulation Glatiramer acétate : Régulation de la production des cytokines et conversion vers un profil antiinflammatoire Acide fumarique Ac monoclonal anti- CD25 (Daclizumab) : Réduction de la production d’IL-2. Emergence d’un profil régulateur (Polyarthrite Rhumatoïde : Anti-TNF ; CTLA-4 Ig…) Ac monoclonal anti- VLA-4 (Natalizumab/ Tysabri) : Blocage de l’interaction de VLA-4 (récepteur d’adhérence) avec son ligand (VCAM-1). Empêche la domiciliation des lymphocytes activés dans le tissu enflammé (cerveau, intestin). Fingolimod (FTY 520) Rétention des lymphocytes dans le ganglion Acide fumarique Réduction des mécanismes d’adhérence cellulaire et de la production de cytokines Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille 14 Acide fumarique Statines … [email protected] site web : http://biologiepathologie.chru-lille.fr Rubrique : « Pathologies » et « Cours en ligne » Dr S. Dubucquoi, Institut d'Immunologie du CHRU de Lille 15