these finale (1) (2) - Faculté de Médecine et de Pharmacie Fès

THESE
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 18/04/2016
PAR
Mlle. EL RHOUIZI NARJISSE
Née le 19/11/ 1990 à Benni Mellal
POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINE
MOTS-CLES :
Prédisposition – BRCA1 – BRCA2 – Hérédité - Cancer - Familiale
Gène -Exon 11
JURY
Mme. BOUCHIKHI CHEHRAZED..............................................................
Professeur de Gynécologie Obstétrique
M. OULDIM KARIM ...................................................................................
Professeur agrégé de Génétique
M. JAYI SOFIA ………………………………..............................................
Professeur agrégé de Gynécologie Obstétrique
M. ARIFI SAMIA.........................................................................................
Professeur agrégé de Biologie cellulaire
JUGES
PRESIDENT
PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AU CANCER
DU SEIN ET /OU DE L'OVAIRE
( a propos de 40 cas )
UNIVERSITE SIDI MOHAMMED BEN ABDELLAH
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
FES
UNIVERSITE SIDI MOHAMMED
BEN ABDELLAH
FES
Année 2016 Thèse N° 087/16
ROYAUME DU MAROC
RAPPORTEUR

La prédisposition héréditaire au cancer du sein ou / et de l’ovaire Thèse N° :087/16
MLLE.EL RHOUIZI NARJISSE 1
SOMMAIRE

La prédisposition héréditaire au cancer du sein ou / et de l’ovaire Thèse N° :087/16
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Sommaire : ................................................................................................... 1
A-PREMIERE PARTIE : .......................................................................................... 6
Introduction ..................................................................................................... 7
Revue bibliographique : ....................................................................................... 9
I) Données Epidémiologiques ............................................................................... 9
1) Incidence du cancer du sein et de l’ovaire : ............................................... 9
2) les facteurs de risque associés à un cancer du sein: ................................. 11
II) Anatomie et pathologies du sein ..................................................................... 14
1) Définition ................................................................................................ 14
2) Anatomie du sein .................................................................................... 15
3) Formes cliniques : ................................................................................... 16
1-3) Site spécifique .............................................................................. 18
2-3) Sphère spécifique ......................................................................... 18
3-3) Sphère anatomique différente ....................................................... 18
4-3) Cancer du sein chez l'homme ....................................................... 20
5-3) Maladie par aberration Chromosomique ....................................... 20
III) Notion d’hérédité ........................................................................................... 21
IV) Hérédité et prédisposition génétique .............................................................. 22
V) Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ ou de l’ovaire ........................ 23
1) Transmission autosomique dominante..................................................... 23
VI) Mécanismes moléculaires de la cancérogenèse .............................................. 25
VII) Prévalence d’une mutation ............................................................................ 35
VIII) Risques de cancers associés à une mutation BRCA ........................................ 36
IX ) Génétique Moléculaire : ................................................................................. 37
1) Apport des données de génétique moléculaire ......................................... 37
2) Les gènes BRCA1 et BRCA2 ...................................................................... 38

La prédisposition héréditaire au cancer du sein ou / et de l’ovaire Thèse N° :087/16
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a) Données épidémiologiques et syndromes Associés ........................... 38
b) Présentation clinique et proportion respectives associés aux différents
Gènes ................................................................................................ 38
c) Fonctions ......................................................................................... 39
3) BRCA1 .................................................................................................... 41
a)Le gène ............................................................................................. 41
b)La région de l’exon 11 ...................................................................... 42
c)La protéine *Le motif Ring ................................................................. 44
d) Principaux rôles ............................................................................... 46
e) Les mutations .................................................................................. 51
f) Corrélation génotype phénotype ....................................................... 52
4) Le gène de prédisposition BRCA2 et sa protéine ....................................... 53
5) Autres gènes de prédisposition au cancer du sein .................................... 54
a) Le gène P53 ..................................................................................... 54
b) Le gène BRCA3 ................................................................................. 54
c) Le gène de la maladie de Cowden .................................................... 55
d) Le gène AR (récepteur aux oestrogènes) .......................................... 55
e) Les gènes hMSH2, hMLH1, hPMS1 ET hPMS2 .................................... 55
f) Le gène ATM (Ataxie télangiectasie ................................................... 56
6) L’intérêt d’un diagnostic génétique .......................................................... 56
7) Indications de la consultation de génétique et des tests moléculaires : .... 57
8) Pronostic des cancers du sein chez les porteurs de mutation BRC ............ 58
B-DEUXIEME PARTIE : ......................................................................................... 59
I.Matériel et méthode : ........................................................................................ 60
A/ Matériel : ................................................................................................... 60
1- Echantillonnage : .................................................................................... 60

La prédisposition héréditaire au cancer du sein ou / et de l’ovaire Thèse N° :087/16
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a) Description de l’étude ..................................................................... 60
b) Critères d’inclusion ........................................................................ 60
c). Paramètres cliniques étudiés ........................................................... 61
B/ Méthodes : .................................................................................................... 61
1- Stratégie du travail ................................................................................. 61
2- Prélèvement sanguin et conservation ...................................................... 61
3- Extraction d’ADN .................................................................................... 61
4- Dosage de l’ADN extrait ......................................................................... 64
5- Amplification des deux gènesBRCA1et BRCA2 par réaction de polymérisation
en chaine ............................................................................................. 65
6- Séquençage des deux gène BRCA1 et BRCA2 ........................................... 69
7- Les outils de bioinformatique.................................................................. 73
II Résultats .................................................................................................... 74
III discussion : .................................................................................................... 83
C-TROISIEME PARTIE ..................................................................................... 100
I Conclusion ................................................................................................... 101
II résumé ................................................................................................... 102
III Annexes ................................................................................................... 107
IV Références bibliographiques ....................................................................................... 119