Déficit immunitaire et infection pulmonaire au cours du SIDA

Infection VIH
Existe-t-il encore des
complications pulmonaires ?
SIDA
Physiopathologie
maladie virale
déficit immunitai
SIDA
réponse immunitaire
SIDA
Traitement anti-rétroviral hautement
actif (HAART)
inhibiteurs de la fusion
• T20 (récepteurs solubles, AC. bloquants)
inhibiteurs des corécepteurs CCR5/CXCR4
ARN viral
• maraviroc
inhibiteurs de la transcriptase
inverse
ADN
proviral
• nucléosidique : azt, ddi, ddc, d4T,
3TC, abacavir
•
non nucléosidique
: névirapine,
inhibiteurs
de l'intégrase
efavirenz,
étranavirine
• raltegravir
• nucléotidique : tenofovir
inhibiteurs de la
transcription
ARNm viral
protéines virales
(interférons, oligonucléotides
inhibiteurs
de l'assemblage (antiprotéase
antisens)
• ritonavir ± saquinavir, indinavir, amprenav
atazanavir, tipranavir, darunavisr
Manifestations respiratoires
Traitement anti-rétroviral hautement
actif (HAART)
F
Indications de la mise en route
affection classante du SIDA
- infection VIH symptomatique
- CD4 < 200/µl
- CD4 [200-350/µl] + pente de décroissance
rapide ou CV élevée ou maladie associée
- CD4 > 350/µl ?
F
Traitements recommandés
- bi-thérapie INTR + ritonavir + (lopinavir
ou saquinavir ou fosamprenavir)
OU
- bi-thérapie INTR [(abacavir ou retrovir ou
tenofovir) et (lamivudine ou emtricabine)]
+ efavirenz
Restauration immunitaire
Cinétique après HAART
HAART
précoce tardive
HAART
redistribution
régénération
IL-2
CD4-IO
virus
Science 1997, 277:112; Adv Exp Med Biol 2001, 495:205; AIDS 2002,
18 202
Global estimates for
people
Epidemiology, end 2005
• People living with HIV : 40.3
million
• New HIV infections in 2005 : 4.9
million
• Deaths due to AIDS in 2005 : 3.1
million
UNAIDS, WHO Décembre 2005
Global estimates for
people
Epidemiology, end 2005
Western & Central Eastern Europe
& Central Asia
Europe
720 000
North America
[570 000 – 890 000] [990 000 – 2.3 million] East Asia
1.2 million
[650 000 – 1.8 million]
Caribbean
1.6 million
North Africa & Middle East
300 000
[200 000 – 510 000]
510 000
[230 000 – 1.4 million]
Sub-Saharan Africa
Latin America
1.8 million
[1.4 – 2.4 million]
25.8 million
[23.8 – 28.9 million]
870 000
[440 000 – 1.4 million]
South & South-East Asia
7.4 million
[4.5 – 11.0 million]
Oceania
74 000
[45 000 – 120 000]
Total: 40.3 (36.7 – 45.3)
UNAIDS, WHO Décembre 2005
million
Infection VIH et SIDA
Epidémiologie - Europe de l’Ouest
Cas
VIH Bactrim AZT
HAART
60000
50000
40000
VIH estimé
SIDA estimé
sans HAART
30000
20000
10000
SIDA observé
0
80 82 84 86 88 90 92 94 96 98
Année
Epidémiologie du SIDA
Effet des traitements
Ensemble des cas
3000
nombre total de
nouveaux cas
2500
2000
Connaissaient leur
séropositivité,
traités avant le Sida
1500
1000
Connaissaient leur
séropositivité mais non traités avant le sida
500
Ignoraient leur séropositivité avant le sida
0
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Poumon du SIDA
Questions à l’ère de la trithérapie
F Deux
–
–
situations
malades naïfs ou en échec des
traitements
malades répondeurs aux
traitements
F Trois
–
–
–
questions
quelles affections en cause ?
quelles approches diagnostiques ?
quelles conséquences sur les
traitements ?
Manifestations
respiratoires
Pathologies infectieuses (1)
• Nombre d'épisodes respiratoires
observé chez 1130 pts VIH suivis
pendant
5 ans (/100
pts 2an) 3 4 ans 5 ans
Pathologies
1 an
IVAS
Bronchite
Pneumonie
bactérienne
Pneumocystose
Tuberculose
Autres
IO 155: 72
Wallace
et al. 1997,
47
13
3.9
2.8
0.5
0.6
an
s
35
14
4.7
4.3
0.6
ans
40
13
6.1
5.8
0.5
1.1
40
14
6.4
5.8
0.5
1.1
52
14
7.3
9.5
1.0
1.8
Manifestations
respiratoires
Pathologies non-infectieuses
• Nombre d'épisodes respiratoires
observé chez 1130 pts VIH suivis
pendant
5 ans (/100
pts 2an) 3 4 ans 5 ans
1 an
Pathologies
Path.
cardiovasc.*
Néoplasies**
NIP/NSIP***
0.1
0.3
0.9
an
s
ans
1.0
0.6
0.2
1.5
0.5
0.4
0.8
0.6
0.2
0.4
0.5
* : 17 insuffisances cardiaques,
0.5 12 embolies et 1 HTAP
** : 12 sarcomes de Kaposi et 8 cancers
*** : 20 NSIP et 1 LIP
Wallace et al. 1997, 155: 72
Manifestations respiratoires
(2)
Niveau des CD4 au diagnostic
• Nombre de CD4 observé chez 80 % des
patients
présentant
une
affection
respiratoire
[399-300]
Pneumonie bactérienne (8.4)*
Tuberculose (0.8)
LIP (0.1)
Mycobactériose pulmonaire
(2.6)
Pneumonie récidivante
Pneumocystose (7.3)
(2.1)
Tuberculose disséminée
[299-200]
[199-100]
(0.9)
* % observé sur 7824 pts entre 01/90 et
Hanson et al. Arch Intern Med 1995, 155: 1537
08/93
< 100/µl
Candidose pulmonaire
(0.2)
Manifestations respiratoires
(1)
Niveau des CD4 au diagnostic
• Nombre de CD4 observé chez 80 %
des patients présentant une
affection respiratoire
> 500/µl
Sinusite, mastoïdite, otite (14.2)*
Bronchite (12.2)
Pharyngite (9.5)
Virose respiratoire (2.2)
Cancer bronchopulmonaire (0.1)
* % observé sur 7824 pts entre 01/90 et
Hanson et al. Arch Intern Med 1995, 155: 1537
08/93
Infections opportunistes
inusuelles
Niveau des CD4 au diagnostic
Pathologies
CD4/µl
Nocardiose
M. kansasii
Toxoplasmose
Aspergillose
Cryptococcose
Cryptosporidio
se
Rhodococcus
equi
Histoplasmose
109 [12-266]
moy [écarts] ; reférence
; Uttamchandani et
al. CID 1994
66 [0-198]
; Levine et al. Ann
Intern Med 1991
40 [1-250]
; Rabaud et al. CID
1996
27 [1-152]
; Lortholary et al. Am
J Med 1993
24 [2-200]
; Meyohas et al. CID
1995
21 [3-70]
; Stern et al. Rev Mal
Respir 1997
20 [5-80]
; Harvey et al
Rev
Approche diagnostique
Impact des CD4 chez les patients naïfs
F Pour
des CD4 ≥ 250/µl, les infections
bénignes (IB) représentent 90 % des
manifestations respiratoires
F Pour des CD4 < 250/µl, les IB
représentent encore 70 % des
manifestations respiratoires ; les
infections sévères représentent le
reste des cas
F Pour des CD4 < 250/µl, les pneumonies
bactériennes, la pneumocystose et la
t b
l
é
t t 90 % d
Approche diagnostique
Impact des CD4 chez les patients naïfs
F Quel
que soit le nombre de CD4 les
lésions aspécifiques (cardiopathie,
LIP, NSIP, HTAP)
et les néoplasies (SK, LNH, CB)
restent rares
F Pour des CD4 < 100/µl, les
pneumonies bactériennes, la
pneumocystose et la tuberculose
restent toujours les infections les
plus fréquemment en cause même si
toutes les autres IO peuvent être
SIDA
Epidémiologie - France
BEH thématique, 27 novembre 2007
Pneumonie bactérienne
Aspects typiques
Pneumonie bactérienne
Aspects typiques
F Première
cause d'infection
pulmonaire "sévère"
F Survient, quel que soit le déficit
immunitaire
F Pneumopathie en foyer, fébrile
d'installation brutale (48 H)
F Germes en causes : S. pneumoniae,
H. Influenzae, K. Pneumoniae, S.
aureus
F Evolution favorable sous
Pneumonie bactérienne
Germes en cause
• Germes retrouvés à la
culture de 252
prélèvements
Germe
S. pneumoniae
microbiologiques
S.
H.
K.
P.
E.
aureus
influenzae
pneumoniae
aeruginosa
coli, S. marcescens
L. pneumophila, M. catarrhalis,
N. asteroides, P. mirabilis,
P. multicoda
Hirschtick et al. New Engl J Med 1995, 333: 845
n (%)
36 (40)
13 (15)
12 (14)
10 (11)
6 (7)
3+3 (4)
1+1+1+1+1
Pneumonie bactérienne
CD4 et autres facteurs de risque
• Facteurs de risque observés au
cours de 237 épisodes de pneumonies
bactériennes
p
Facteurs
RR*
5.7 (3.5- 0.001
200)
9.1)
0.001
Transmission (HS vs autres vs 2.2 (1.4NS
toxico.)
3.4)
NS
Race (noir vs blanc vs autres)
0.49
NS
Tabac (fumeur vs non fumeur)
(0.24-1)
* (analyse multivariée)
Alcool (< 1 verre vs ≥ 1)
Hirschtick et al. New Engl J Med 1995, 333: 845
CD4/µl (> 500 vs < 500 vs <
Pneumonie bactérienne
Déficit immunitaire et expression
clinique
F Augmentation
des formes
diffuses
(Polsky et al 1986, Chaisson
et al 1989, Magnenat et al 1991)
F Augmentation
de la fréquence
des hémocultures positives
(Polsky et al 1986, Witt et al 1987, Redd
et al 1990, Domingo et al 1996)
F Augmentation
de la fréquence
des bactéries “nosocomiales“
(S. aureus et P. aeruginosa)
Pneumonie bactérienne
Recommandations sur la prophylaxie
F Pas
d'indication concernant le
taux de CD4
F Efficacité discutable du
Bactrim®
- pourrait avoir un intérêt dans
les pays en voie de développement
ou sur certains terrains
- risque potentiel de sélection de
bactéries résistantes ou
"nosocomiales" (?)
F Place
de la vaccination à
Cadranel et al. Eur Respir Monograph 1995, 2: 288
Tuberculose pulmonaire
Aspects typiques
F N'est
responsable "que de" 6 % des
affections classantes du SIDA (en
France)
F Survient quel que soit le déficit
immunitaire qui conditionne
fortement l'expression clinique
F En rapport dans 99,5 % des cas avec
un M. tuberculosis normo-sensible
F Evolution favorable dans plus de 90
% des cas sous traitement spécifique
Tuberculose pulmonaire
CD4 et autres facteurs de risque
• Facteurs de risque observés
au cours de 31 épisodes de
tuberculoses
pulmonaires RR*
Facteurs
CD4/µl (≥ 200 vs < 200)
Lieu (ouest vs centre vs
est)
IDR (négative vs
positive)
*
Transmission (autres vs
(analyse multivariée)
toxico.)
Markowitz et al.
Ann Intern Med 1997, 126: 123
Race (blanc vs noir)
1.2 (0.71.9)
4.1 (28.4)
5.4 (1.115.7)
3.6 (1.6-
Tuberculose pulmonaire
Déficit immunitaire et expression
clinique
• % de tuberculoses extrathoraciques observé chez 97 pts en
fonction
du nombre de CD4
70
% de cas
60
50
*
40
30
20
10
0
0-100
101-200
Jones et al. Am Rev Respir Dis 1993, 148: 1292
201-300
> 300/µl
Tuberculose pulmonaire
Déficit immunitaire et expression
clinique
Tuberculose pulmonaire
% de cas
Déficit immunitaire et expression
clinique
• % de positivité des tests
diagnostiques observé chez 97 pts
en100fonction du nombre de CD4
*
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
*
0-100
H ém oc +
H isto +
BA A R +
ID R +
101-200
201-300
Jones et al. Am Rev Respir Dis 1993: 148, 1292
≥ 300/µl
Tuberculose pulmonaire
Difficultés thérapeutiques
F Interactions
rifamycines et antiprotéases :
OPTION 1 :
- retarder le début du traitement anti-rétroviral
-
:
à la fin du traitement anti-tuberculeux
après le deuxième mois, avec poursuite 7 à 10 mois par INH/ETH
- tri-thérapie à base d’inhibiteurs non nucléosidiques
- bi-thérapie d’INTR + efavirenz (Sustiva®), 800 mg/j (vs
600 mg) avec dosage
OPTION 2 :
- substituer la rifampicine par la rifabutine
(Ansatipine®), 300 mg/j + bi-thérapie d’INTR + efavirenz
(Sustiva®), 600 mg/j avec dosage
- substituer la rifampicine par la rifabutine
(Ansatipine®), 150 mg/j (vs 300 mg) + HAART avec antiCadranel et al. Eur Respir Monograph 1995, 2: 288
protéase
Tuberculose pulmonaire
Recommandations sur la prophylaxie
F
F
Pas d'indication concernant le taux de CD4
Indication portée essentiellement sur la
positivité de l'IDR et sur la notion de "groupes à
risques"
- IDR > 5 mm quelque soit le statut BCG
- IDR- chez malade immunodéprimé
- place des tests interféron ?
F
F
F
Efficacité démontrée (au moins 5 essais) de
l'isoniazide à 5mg/kg pendant 6 à 12 mois
Schémas courts à plusieurs drogues (RH, RHZ, RZ)
efficaces mais plus toxiques
Pas d'intérêt démontré d'une prophylaxie
"secondaire" (traitement d'entretien)
Cadranel et al. Eur Respir Monograph 1995, 2: 288; Deschildre et al. Rev Mal Respir
Pneumocystose pulmonaire
Aspects typiques
Pneumocystose pulmonaire
Aspects typiques
F Inaugure
encore le SIDA dans 25 %
des cas, le plus souvent chez des
malades à moins de 200 CD4/µl et ne
recevant pas de prophylaxie
F Pneumopathie interstitielle diffuse
fébrile d'installation progressive
(15 à 21 jours)
F Diagnostic obtenu dans près de 100
% des cas par LBA et/ou
expectoration induite
F Evolution favorable dans plus de 75
% des cas sous traitement
Pneumocystose pulmonaire
CD4 et autres facteurs de risque
• Facteurs de risque observés au
cours de 145 épisodes de
Facteurs
pneumocystoses
pulmonairesRR*
CD4/µl (≥ 200 vs < 200)
5.9 (3.8Transmission (autres vs toxico. 8.7)
vs HS)
3.9 (3.34.7)
Race (noir vs blanc)
3.8 (3.2Sexe (femme vs homme)
4.6)
Tabac (fumeur vs non fumeur)
3.5 (3.0* (analyse multivariée)
4.2)
Stansell et al. AJRCCM 1997, 155: 60
p
0.002
0.001
0.001
0.007
NS
Pneumocystose pulmonaire
Aspects atypiques
Pneumocystose pulmonaire
Déficit immunitaire et expression
clinique
F Formes
pulmonaires atypiques :
foyers biapicaux et lésions
kystiques
F Formes thoraciques extrapulmonaires : pneumothorax,
adénopathies, pleurésies
F Formes extra-thoraciques
F Diminution de la sensibilité des
méthodes diagnostiques
habituelles (EI et LBA) ; rôle
Telazak et al des
Rev Infect
Dis 1990, 12:
380pentacarinat
; Cadranel et al AJRCCM 1995, 152: 1103 ;
aérosols
de
Elysée et al. Ann Intern Med 1990, 112: 750 ; Yung RC et al. Am Rev Respir Dis 1993,
Pneumocystose pulmonaire
Recommandations sur la prophylaxie
F Débuter
si CD4 ≤ 200/µl ou < 15 à 20 %
F Débuter si chute "rapide" des CD4 (<
350)
F Débuter si symptômes cliniques ou
chimiothérapie
F Equivalence d'efficacité des différents
schémas en prophylaxie primaire, si CD4
≥ 100/µl
F Supériorité du Bactrim® aux autres
schémas en prophylaxie secondaire
Cadranel et al. Eur Respir Monograph 1995, 2: 288
F Intérêt du Bactrim® comme prophylaxie
Manifestations respiratoires
Impact des trithérapies antirétrovirales
F Ne
concerne que les malades traités et
répondeurs
F Diminution de la morbidité et de la
mortalité
F Variable en fonction des pathologies
considérées
F Arrêt des prophylaxies primaires et
secondaires
F Amélioration d’affections jusqu’à
présent incurables
Thorax 1999, 54:567
FS
d
d
t
ti
i
it i
Manifestations respiratoires
Impact des trithérapies antirétrovirales
F Cryptosporidiose
et microsporidiose
digestives (1)
F Rétinite à CMV (2)
F Mycobactériose atypique disséminée (3)
F Candidose oesophagienne résistante (4)
F Leucoencéphalite multifocale (5)
F Sarcome de Kaposi cutané et viscéral
(6)
(1) Lancet 1998, 351:256; (2) 6th conference on AIDS, 1999, Chicago; (3) J
Infect Dis1998, 178:1446; (4) NEJM 1996, 334:1674; (5) NEJM 1997, 336:661;
(6) AIDS 1998, 12:F45; Br J Dermatol 1999, 140:875; Mayo Clin Proc 1998,
Syndrome de restauration
immunitaire
Définition
1- Malades atteints de SIDA
2- Traités par HAART et répondeurs
(diminution de la charge virale et
augmentation des CD4)
3- Symptômes apparus sous HAART et
compatibles avec une maladie
infectieuse et/ou inflammatoire
4- Inexpliqués par un effet
secondaire lié au traitement, une
nouvelle infection ou l’évolution
Medicine 2002, 81:213
habituelle de la maladie traitée
Syndrome de restauration
immunitaire
Infections en cause
Infections en cause
n
Extra-thoracique Thoracique
MAIC
32
gg, peau, os, tube dig
ganglion, poumon
M. tuberculosis
37
SNC, gg, œil
B. hensellae
C. neoformans
P. carinii
Cytomegalovirus
1
12
Zoster/Herpes virus
42
HCV/HBV
JC virus
Medicine 2002, 81:213
gg
méninge, gg, peau
11
5
poumon
poumon
1
22
poumon, ganglion, plè
œil, parotide
peau/œil
foie
cerveau
poumon
Syndrome de restauration
immunitaire
Affections en cause
Affections en cause
n
Extra-thoracique Thoracique
Sarcome de Kaposi 3
peau, gg, ORL
Sarcoïdose
10
Löfgren, gg, peau, fièvre
poumon, ganglion
Thyroïdite
9
Medicine 2002, 81:213
hyperthyroïdie
poumon
Syndrome de restauration
immunitaire
Aggravation paradoxale d’infections
latentes
. 04/98: PCP inaugurale
. 05/05/98: CD4=4/µl;
CV=800000/ml
. introduction d’une HAART
.
.
.
.
02/06/98: fièvre, sueurs, amaigrissem
CD4=134/µl; CV=1000/ml
médiastinoscopie: granulome/nécrose
culture: MAIC + M. kansasii
Syndrome de restauration
immunitaire
Aggravation paradoxale de la tuberculose
. 14/09/98: tuberculose
inaugurale
. CD4=30/µl; CV=200000/ml
. 30/09/98: introduction
. IDR tuberculine négative
HAART
. traitement
. traitement
antituberculeux
. 10/10/98: fièvre
antituberculeux
. CD4=174/µl;
CV<500/ml
Syndrome de restauration
immunitaire
Aggravation paradoxale de la tuberculose
F Avec
quelle fréquence ?
HIV-
HIV+/HAART-
HIV+/HAART+
(n=55)
(n=28)
(n=33)
2 (7%)
0.013
12 (36%)
n (%) 1 (2%)
p < 0.0001
AJRCCM 1998, 158:157
Syndrome de restauration
immunitaire
Aggravation paradoxale de la tuberculose
F Quelles
manifestations cliniques ?
– fièvre
– aggravation des lésions pulmonaires (45 %)
– apparition d'épanchements pleuraux ou de
miliaire
– apparition/aggravation d'adénopathies
médiastinales
– apparition/aggravation de lésions extrathoraciques:
adénopathies cervicales, lésions cutanées,
ascites…
F atteintes cérébrales (8 %)
F
AJRCCM 1998, 158:157; Am J Roentgenol 2000, 174:43; Chest 1998, 114:933; Am J Med
1999, 106:371; Clin Infect Dis 1998, 26:1008
Syndrome de restauration
immunitaire
Aggravation paradoxale de la tuberculose
F Selon
quelle chronologie ?
– alors que le traitement antituberculeux
parait efficace
– rapidement après l'institution de l'HAART
(15 jours)
– alors que les CD4 remontent, que la charge
virale se négative et que l'IDR à la
tuberculine se positive
F Quelle
évolution ?
– amélioration spontanée ou après courte
corticothérapie ou prescription d'AINS
AJRCCM 1998, 158:157; Chest 1998, 114:933; Am J Med 1999, 106:371; Clin Infect
i
Syndrome de restauration
immunitaire
RT2
Temperature (°C)
40
RT2
RT1
RT3
100
70
38
HAART
stéroïdes
36
0
10
20
30
Temps (J)
J17 cotrimoxazole + stéroides J6 HAART
AJRCCM 2001, 164:847
40
4
500
PaO2 (mm Hg)
RT1
Aggravation paradoxale de la
Pneumocystose
CD4=7/µl, CV=120000/ml
Syndrome de restauration
immunitaire
RT3
Aggravation paradoxale de la
Pneumocystose
J26 cotrimoxazole, J10 HAART et arrêt
des stéroides, CD4=38/µl, CV<50/ml
AJRCCM 2001, 164:847
BPTO
Syndrome de restauration
immunitaire
Aggravation paradoxale de la
Pneumocystose
F 4,5
à 18 % des PCP (?); 7 % des PCP sous
stéroïdes
F CD4 effondrés, charge virale élevée
F Début précoce d’une HAART (1-18 jours)
et arrêt précoce de la corticothérapie
(J10)
F Insuffisance respiratoire fébrile
d’installation rapide sans autre
pathogène retrouvé
F Evolution favorable après arrêt de
AJRCCM 2001, 164:847; AJRCCM 2002, 165:1670
l’HAART et/ou reprise des stéroïdes
Syndrome de restauration
immunitaire
Apparition de sarcoïdose
PC
CD4/mm3
350
Sarcoïdose
250
150
50
0
06/95 02/96 10/96 07/97 02/98 10/98 07/99 07/00
Trithérapie
AJRCCM 1998, 159:2009; Clin Infect Dis 2004,
418 25
Syndrome de restauration
immunitaire
Apparition ou aggravation de sarcoïdose
F Une
vingtaine de cas recensés, la plupart
sous HAART
F Clinique et radiologie similaires à la
sarcoïdose
F Granulome sarcoïdien typique avec alvéolite
lymphocytaire à CD4 associée
F Survenue tardive après HAART (3 à 43 mois)
F Rôle favorisant des traitements par IL-2 ou
interféron (?)
F Evolution similaire à la sarcoïdose
AJRCCM 1998, 159:2009; Medicine 2002, 81:213; Clin Infect Dis 2004, 418:25
Impact des trithérapies
antirétrovirales Manifestations
respiratoires nouvelles
• Evolution des causes de décès
sous HAART
S. Kaposi
M. atypiques
LNH
94
98
P.carinii
Hépatopathies
Coronaropathies
Cancers
0
JID 2002, 186:1023
5
10
15
20 %
Impact des trithérapies
antirétrovirales Manifestations
respiratoires nouvelles
• Increase of LC in HIV hospitalized
patients
93-96
96-99
Kaposi sarcoma
Atypical mycobacteria
Bacterial pneumonia
P. carinii pneumonia
Other opportunistic infection
Lung cancer
0
Dufour, Lung 2004, 182:331
5
10
15
20
25 %
Impact des trithérapies
antirétrovirales
Cancer bronchique primitif
F Fréquence
en augmentation ; SIR=2 par
rapport à la population générale, 4,7 chez
toxicomane et 6,52 chez la femme
F Rôle essentiel du tabagisme ; autres
facteurs ?
F Pas de lien avec la sévérité du déficit
immunitaire
F Caractéristiques des CB du sujet jeune :
fréquence des adénocarcinomes, stades
étendus
F Moins bon pronostic : PS plus mauvais,
Respiration 1999, 66:289; JAMA 2001, 285:1736; J Clin Epid 2001, 54s:29; J
Cli rôle
O
l 2003
3447
du 21VIH
Impact des trithérapies
antirétrovirales
Hypertension artérielle primitive
F Environ 150 cas décrits ; incidence 0,5 %,
probablement sous estimée
F Sexe ratio équilibré, prédominance des toxicomanes
F Pas de lien avec la sévérité du déficit immunitaire
; inaugurale de l’infection VIH dans 25 % des cas
F Cofacteurs habituels (toxicomanies/HTP), rôle
indirect du VIH, rôle de l’HHV8 ; absence de
mutations du récepteur BMP type 2
F Même présentation clinique que l’HTAP, délai
diagnostic plus court
F Degrés de l’HTAP moins sévère, mais non réponse au
NO plus fréquente
F Cause du décès dans 70 % des cas ; survie médiane
15 mois (vs 30 mois)
Mayo Clin Proc 1998, 73:37; Chest 2000, 118:1133; A J Respir Crit Care
F
Pronostic
d 2002
158 2890 lié au taux de CD4 et à l’éxistence d’une
Syndrome de restauration
immunitaire
Approche diagnostique
Diagnostic différentiel :
H
A
A
R
T
- autres affections opportunistes
- pneumopathie médicamenteuse
cancer, lymphome
Restauration immunitaire :
CD4
P
A
T
E
N
T
E
L
A
T
E
N
T
E
Pneumocystose
Tuberculose
Sarcoïdose
Sarcome de Kaposi
J15
< J60
> J180
MAIC
Tuberculose
CMV, Cryptococose
Pas de restauration immunitaire :
- considérer toutes les affections opportunistes
Le poumon du SIDA
à l’ére des trithérapies
SIDA
Physiopathologie
inhibiteurs de la fusion
• T20 (récepteurs solubles, AC. bloquants)
ARN viral
ADN proviral
inhibiteurs de la transcriptase inverse
• nucléosidique : azt, ddi, ddc, d4T, 3TC, abacavir
• non nucléosidique : névirapine, delavirdine, efavirenz
• nucléotidique : tenofovir
inhibiteurs de l'intégrase
inhibiteurs de la transcription
(interférons, oligonucléotides antisens)
ARNm viral
protéines virales
inhibiteurs de l'assemblage (antiprotéases)
• ritonavir, saquinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir
Infection VIH et SIDA
Epidémiologie mondiale
43
Cas par million
< 10
10 - 49
50 - 99
100 +
27
31
24
124
8
50
51
101
18
51
NA
78
14
NA
5
NA
0.4
NA
6
8
11
82
164*
NA
NA
40
21
66
18*
77
NA
115
0.2
35
14
NA
64
1
1
49
10
11
2
16
*données de 1998
NA
24
NA
45
InVS - 20 XI 2000
NA
Manifestations respiratoires
Infections en cause
Pathologies
n / 5ans
(%)
Pneumonie bactérienne
232 (43)
Pneumocystose
220 (41)
Tuberculose
40 (7.4)
CMV
19 (3.5)
Aspergillose
12 (2.2)
Cryptococcose
7 (1.3)
HVH, cryptosporidiose
2+2 (0.35)
Toxoplasmose,
1+1 (0.17)
Wallace et al. 1997, 155:nocardiose
72
Manifestations
respiratoires
Impact des prophylaxies
Pathologies
Pneumocystose
Pneumonie
bactérienne
Tuberculose
Sarcome de Kaposi
Cryptococcose
Cytomégalovirus
Mycobactériose non
TB
Toxoplasmose
Lymphome primitif
Aspergillose
Histoplasmose
1980-1985
1990-1993
n (%)
n (%)
62 (40)
12 (8)
8 (5)
12 (8)
3 (1.9)
2 (1.3)
2 (1.3)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
41 (24)
42 (25)
25 (15)
20 (12)
5 (3)
5 (3)
2 (1)
1 (0.6)
3 (1.8)
5 (3)
1 (0.6)
5 (3)
Manifestations
respiratoires
Impact des prophylaxies
Pathologies
Pneumocystose
Pneumonie
bactérienne
Tuberculose
Sarcome de Kaposi
Cryptococcose
Cytomégalovirus
Mycobactériose non
TB
Toxoplasmose
Lymphome primitif
Aspergillose
Histoplasmose
1980-1985
1990-1993
n (%)
n (%)
62 (40)
12 (8)
8 (5)
12 (8)
3 (1.9)
2 (1.3)
2 (1.3)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
41 (24)
42 (25)
25 (15)
20 (12)
5 (3)
5 (3)
2 (1)
1 (0.6)
3 (1.8)
5 (3)
1 (0.6)
5 (3)
Manifestations
respiratoires
Impact des prophylaxies
Pathologies
Pneumocystose
Pneumonie
bactérienne
Tuberculose
Sarcome de Kaposi
Cryptococcose
Cytomégalovirus
Mycobactériose non
TB
Toxoplasmose
Lymphome primitif
Aspergillose
Histoplasmose
1980-1985
1990-1993
n (%)
n (%)
62 (40)
12 (8)
8 (5)
12 (8)
3 (1.9)
2 (1.3)
2 (1.3)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
41 (24)
42 (25)
25 (15)
20 (12)
5 (3)
5 (3)
2 (1)
1 (0.6)
3 (1.8)
5 (3)
1 (0.6)
5 (3)
Tuberculose pulmonaire
Déficit immunitaire et expression
clinique
• Fréquence des aspects
radiologiques en fonction du
nombre (CD4
de CD4
OR
Aspects
< 200 vs ≥
p
200/µl)
0.3 (0.16Excavation (372 pts)*
0.44)
Adénopathie (324 pts) 4.6 (2.19Pleurésie (324 pts)
9.74)
Infiltrat (315 pts) 0.6 (0.31* nombre de pts considéré pour l'analyse
1.15
Perlman et al. CID 1997, 25: 242
0.5 (0.22-
0.001
0.001
NS
0.02
Approche diagnostique
Impact des CD4 chez les patients naïfs
BAAR
Opacités diffuses
LBA
TBB
Opacités focales
200
CN
PC
600PB
Pleurésie
NA
TB
PDP
LBA
TBB
PTP
Adénopathies
Restauration immunitaire
Cinétique
F 8-15
j : chute de 90 % de la charge
virale
F > 15 j : expansion des CD4 mémoires
(CD45RO+), par redistribution à partir
des tissus lymphoïdes
F > 6 mois : expansion des CD4 naïfs
(CD45RA+), par prolifération puis
redistribution
F >> 6 mois : reconstitution du
répertoire T, passage du profil Th-2 à
Science 1997, 277:112; Lancet 1998, 351:1682; AIDS Res Hum Retrov
1999, 15:1499;
AIDS 1998 12:F235;
Dis 1998, 178:70
Th-1 (IL-2,
IFNγ),J Infect
ré-apparition
des
Restauration immunitaire
Cinétique
F expansion
biphasique similaire pour
les CD8
F amélioration de la production des
cellules hématopoïétiques
(amélioration des cytopénies)
F persistance prolongée de l’altération
de la réponse anticorps vis à vis des
polysaccharides bactériens
J Immunol 2000, 165:1692; Adv Exp Med Biol 2001, 495:205
Syndrome de restauration immunitaire
% of CD8 lymphocytes
Syndrome de restauration au cours des “LIP“ ?
100
*
80
60
40
20
0
Blood
Clin Infect Dis 2003, 36:127
BAL
Syndrome de restauration immunitaire
Syndrome de restauration au cours des “LIP“ ?
• Caractéristiques des malades et évolution
sous HAART
Cases
Characteristics at 6 months
Characteristics on admission
n° Sex/age* Race
Symptom
CT-scan
PaO 2° DLCO # Symptom
#1
M/53
C
Co, D, F, SS
ggo
70
50 %
#2
F/34
B
Co, D, F
ggo, mn
85
65 %
Cured
#3
M/64
C
Co, D, WL, SS
ggo
69
44 %
#4
F/24
B
Co, D
ggo, mn, ao
50
NA
#5
M/32
B
Co, D, WL, TP
ggo
68
28 %
Clin Infect Dis 2003, 36:127
CT-scan
Improved Normalized
PaO 2° DLCO #
82
65 %
Improved
85
80 %
Cured
Normalized
79
102 %
Cured
Normalized
66
NA
Improved Normalized
86
65 %
Syndrome de restauration immunitaire
CD8 count (/mm3)
Syndrome de restauration au cours des “LIP“ ?
4000
A
3000
VIH
2000
1000
0
Viral load (/ml)
M0
400000
M6
B
300000
*
200000
100000
0
M0
M6
Clin Infect Dis 2003, 36:127
• diminution rapide des cibles cellulaires infectées
• diminution lente des CD8 spécifiques anti-VIH
• absence d’expansion des CD4 spécifiques anti-VIH
Syndrome de restauration immunitaire
Aggravation paradoxale d’infections latentes
. 02/97: PCP inaugurale
. 03/97: CD4=66/µl;
CV=180000/ml
. IDR tuberculine négative
. introduction d’une HAART . 06/97: BAAR dans les cultures
réalisés en 02/97, identification: M.
tuberculosis, RT systématique
. CD4=408/µl; CV=300/ml
. IDR tuberculine positive, BAAR
i i
i
Syndrome de restauration immunitaire
Aggravation paradoxale d’infections latentes
Evènements
Répondeur
s
Total
≤ 2 mois
25
• CMV
17 (68 %)
•
13 (52 %)
Mycobactér
8 (32 %)
iose
3
•
Cryptococc
0
ose
0
•
AIDS 1998, 12:1815; Lancet 1998, 351:252;
Toxoplasmo
JAIDS 1999 20:122
Non
répondeurs
25
11 (44 %)
5 (25 %)
5 (25 %)
0
2
3
SIDA
Epidémiologie - France
BEH thématique,
27 novembre 2007
SIDA
Epidémiologie - France
BEH thématique, 27 novembre 2007
Approche diagnostique
Impact des CD4 chez les patients
naïfs*
F
F
F
F
F
F
Sévérité du déficit immunitaire ?
Caractéristiques de l’atteinte
respiratoire ?
Type de prophylaxie en cours ?
Facteur de risque du HIV ?
Présence d’une atteinte extrarespiratoire ?
Traitement empirique, ou après ECBC ou
fibroscopie bronchique avec prélèvements
?
*ou en échec des traitements anti-rétroviraux