Transplantation rénale après 65 ans

Transplantation rénale chez les
patients âgés de plus de 65 ans
Marianne Delville, Renaud Snanoudj,
Henri Kreis,
Frank Martinez & Christophe Legendre
- Service de Néphrologie et de Transplantation Rénale
- Hôpital Universitaire Necker Enfants-Malades
- Université Paris Descartes
- Base de données DIVAT
Actualités Necker
J. Hamburger 2014
Sénescence
[vieillissement biologique physiologique]
« Par le seul examen de l'activité réparatrice
des tissus, on peut estimer le point de
sénescence; on peut dire l'âge d'un individu
rien que sur la vitesse où il cicatrise »
(J. Rostand, La vie et ses problèmes. 1939)
Agisme
« L’âgisme regroupe toutes les formes de
discrimination, de ségrégation, de mépris
fondées sur l’âge»
Du XXème au XXI ème siècle :
Une croissance… prodigieuse de l’inscription
des patients de plus de 65 ans !
20000
18000
16000
« L’ explosion » de l’inscription
des plus de 65 ans : x 12
2514
14000
5298
12000
1022
10000
8000
3000
489
218
1563
1880
9058
6000
4000
6567
5341
5579
1233
416
1094
386
1156
395
1468
524
1996-1999
2000-2003
2004-2007
2008-2012
2000
0
0-17 ans
18-29
30-55 ans
56-65 ans
>=66 ans
Pourquoi un tel développement ?
•
Les exemples américains et nord-européens
•
Pression démographique et le recul de l’âge limite en transplantation :
–
–
–
–
•
1960 -70 :
1970-80 :
1980-90 :
21ème siècle :
(Ratio Tx / D > 1)
40 / 45 ans
50 / 55 ans
60 ans
> 65 ans/70 ans
Les limites liées à l’âge au 21ème siècle :
•
•
Greffe :
Dialyse :
75 ans (1%)
« No Limit »
80 ans (0,1%) [20 / 22302 DIVAT]
[> 75 ans [38%] , 90 à 100 ans]
• C’est l’utilisation des reins à critères étendus/élargis, âgés puis très âgés
qui a permis le développement de la greffe rénale chez les plus de 65 ans
• Une ressource quasi- « spécifique » (reins de plus de 70-75 ans)
Stagnation du nombre de donneurs décédés
et augmentation de l’âge des donneurs décédés
1800
1500
340
1200
N 900
207
103
22
28
228
219
38
67
343
278
328
571
615
585
467
389
410
487
495
536
149
80
263
264
402
314
564
436
473
468
559
577
586
595
570
572
553
512
497
338
534
600
300
0
537
652
670
97
92
83
71
72
82
73
71
48
65
87
55
52
59
72
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
0 à 17 ans
18 à 49 ans
50 à 64 ans
65 ans et plus
Mais ….une (très) faible proportion de greffés,
rapportée au nombre de patients en IRCT
Les plus de 65 ans
•
•
14 % des greffés
61,5 % des nouveaux dialysés
0 à 65 ans
66 à 69 ans
70 à 74 ans
>=75 ans
1%
4%
7%
Les plus de 75 ans
•
•
2 % des greffés
38,6 % des nouveaux dialysés
Motif de non-inscription
contre-indication médicale
• 73% des 60-69 ans
• 90% des >=70 ans
88%
Taux de mortalité en dialyse, en greffe
et dans la population générale, par âge
(Registre REIN et INSEE / 2011)
Survie du greffon
selon l’âge des receveurs (1993 – 2011)
! Prendre en compte le ∆
espérance de vie / population
générale .
Y Foucher – M Giral (Nantes)
Les résultats : un peu plus loin
E. Savoye – ABM- Transplantation 2007
Bénéfice de la transplantation rénale
au delà de 60 ans
Donneurs ECD
 60 ans
Ou > 50 ans
 et / ou HTA
 et/ou créat > 1,5
 et/ou AVC
2498 Patients > 60 ans
Sur liste d’attente entre 1996 et 2004
2099 ont été greffés
Temps ischémie froide moyen: 21.8h
« La qualité du rein compte »
Bénéfice de la transplantation rénale
chez les patients de plus de 60 ans
2498 Patients > 60 ans sur liste d’attente
entre 1996 et 2004
2099 ont été greffés
RR de survie selon la nature du greffon ECD ou Non ECD
Un rein à critères étendus (ECD) vaut mieux que la liste…
Comorbidités, fragilité et facteurs de vulnérabilité
chez les « candidats » de plus de 65 ans
Maladie CV
Immununisation
• Re-transplantation
• Transfusions
• Haut risque immuno
Immunosénescence
• Hypo Gamma
• Lymphopénie
• Réponse vaccinale
• Infections
Patients
de plus de
65 ans
Dénutrition
…Un challenge pour
Le Néphrologue transplanteur…
•
•
•
•
• Diabète
• Mdie Coronaire
• AIT / AVC / AOMI
• ACFA ++
• Dialyse : durée
BMI
Albumine
Pré albumine
Fragilité
Autonomie
Neuro-Locom
•Amyotrophie
• Marche ++
• Chutes ++
• Fonctions Sup
•Fragilité
Cancers
• ATCDs
• Peau++
• Hémopathies
• A dépister
…Un challenge pour le futur
Patient transplanté…
D’après A. Scemla et A. Loupy
Concept de fragilité [« Frail / Frailty »]
Score de Fragilité
Profil cytokinique (IL6/TNF/IL1) et phénotype Lymp (TREC)
Immunosénescence et « frailty »
P0 Lang 2012
Le phénotype « fragile » [Frail / Frailty]
Population Générale (2200 Pts > 65 ans)
Patients débutant EER (1576 59 ans )
8 % Fragile (41 % préfragile) 2011
73 % Fragile !
2012
Bao Y Arch Int Med 2012
Fragilité / Frailty… et réadmissions
Score de réserve fonctionnelle :
–
–
–
–
–
Perte de poids non intentionnelle
Faiblesse (force de préhension)
Fatigabilité
Âge < 65 ans
Faible activité
F
Lenteur de la marche
Âge > 65 ans
F
NF
NF
McAdams-DeMarco, AJT 2013
Problèmes et particularités
des greffes rénales au delà de 65 ans
• immunosénescence : Rejets et Infections…
– Des singularités liés à l’âge ?
• Comorbidités : Cardiovasculaires et ATCD de cancers :
– Un vrai problème ?
• Les greffons âgés : comment mieux faire ?
– L’ischémie, machines de perfusion, bigreffes ?
• Les immunosuppresseurs du 21ème siècle :
– Quelques Pistes
• « Le Patient »
– durée de vie , qualité de vie, risque et choix…
Rejets et Infections
L’immunosenescence : quelques aspects
• L’export thymique / Atrophie thymique
• Production des précurseurs hématopoiétiques des cellules
immunocompétentes
• Réponses vaccinales
• Formation et de la réactivité des centres germinatifs B (ganglions
lymphatiques)
• Fonctions des CD4/CD8
• Production et diversité des immunoglobulines
(Hypogammaglobulinémie)
• Fonctions des macrophages et des polynucléaires neutrophiles
•
•
Augmentation des T. Reg. et des NK
Expression des cytokines
Age (immunosénescence)… et rejet
OUI : Le nombre de rejets aigus diminue avec l’âge…(mais
aussi avec le temps !)
Données du registre US
• 254 410 Patients transplantés (1990-2011)
• 27 380 Patients transplantés > 65 ans !
• Période entière :
– < 65 ans
– > 65 ans
% de rejets dans la 1ère année de greffe
18,2 %
11 % (p < 0.001)
• Période récente (2003-2011); % de rejets dans la 1 ère année
– < 65 ans
10 %
– > 65 ans
7,5 % (p <0.001)
Mc Adams et al.
ATC 2013
Age (immunosénescence)… et rejet
• Les « Limites »
L’âge du donneur :
augmente le risque de rejet…
Les « miss-match » liés au souhait de greffer vite :
augmente le risque de rejet
Old to Old : The Eurotransplant Senior
Program
1999-2004
- Old to old : n=1406 (>65/>65)
- Old to any : n=446 (>65/-)
- Any to old: n=1687(-/60-64)
Outcome
Old>Old
Old >Any
Any > Old
Recipient Age
67.7 ±2.7
(65-81)
57.0 ± 11.1
(19-81)
63.6 ± 1.43
(60-64)
Donor Age
70.2 ± 4.3
69.8 ± 4.2
45.1 ± 15.9
Median Waiting
Time
3.55 yrs
(0.2-13.5)
3.79 (0.3-15)
4.64*
(0.1-13.8)
<0.001
CIT, hrs
11.9 ±5.2
17.8 ±6.8
17.5±6.4*
<0.001
DGF, %
29.7
36.2*
30.9
0.03
AR, %
29.1
24.3
20.1
<0.001
SCr M6, umol/L
159±84
167±91*
127±71*
<0.001
Mismatch (O > 0) : 4 versus 3
p
Frei, Am J Transpl, 2008
Immunosenescence : une ennemie !
• Augmentation de la fréquence des infections
–
–
–
–
–
–
–
E. Coli
Streptococcus pneumonia
Mycobacterium tuberculosis
Pseudomonas aeruginosa
Infections virales (Herpes virus), virus latents
Grippes
Gastroentérite, pneumopathies, bronchites, IU
• Augmentation de l’incidence des cancers
• Maladies à médiation inflammatoire
–
–
–
Diabète
Osteoporose
Athérome acceléré
Immunosuppresseurs biologiques,..chimiques,.. Corticoïdes
Infection chez les receveurs âgés
Etude cas/ contrôle chez 80
transplantés
40 receveurs > 65 ans
40 contrôles
Registre UNOS
Troullhet I, Transplantation 2005, 80:989
Meier-kriesche HU, Transplantation 2001, 69:885
Impact du rejet aigu sur la mortalité précoce
• Norwegian Renal Registry
– Elderly > 70 ans, n= 354
– Senior 60-69 ans, n= 577
– Control 45-54 ans, n= 563
> 70
60-69
45-54
DGF
24 %
15 % (p=0.001)
9% (p= 0.001)
Rejets
3Mois
40 %
50 % (p=0.006)
50% (p=0.005)
62 %
43 %
34 %
62 %
47 %
32 %
5%
1%
P<0.001
Décès
< 3 mois
1990-1995: 57 %
1996-2000: 34 %
2001-2005: 23%
9%
47% décès par
infection dont les ¾
suite rejet
19% décès par
infection
7 décès par infection (19%)
Heldal K, Transplantation 2009, 87:1045
Données DIVAT 1998 - 2013 :
Patients de plus de 65 ans / Necker
2052 Greffes rénales:
Age > 65 ans = 284 (13,8 %)
1998-2000 : 2 %
2011-2013 : 22 % (28 % rapporté aux greffes de donneurs DCD)
Age moyen = 69,4 ans [les plus de 75 ans, n = 32 soit 11,3 %]
Sexe-ratio
N. diabétique
= 40 /60
= 15 % (et 22 % de DNID)
Des patients âgés et peu « sélectionnés »
- Obésité, Comorbidités CV dont ACFA, ATCD cancers
- Peu de reins de DVA
(14 = 4,9 %)
- Peu de reins de donneurs DCD « idéaux »
(20 = 7 %)
- Haut Risque Immunologique
(56/248 =23 %)
- Un recours large aux « Bigreffes »
(124 = 43 %)
DIVAT
Necker
DIVAT
Necker
Mortalité en transplantation rénale
Au delà de 65 ans / DIVAT necker
14,3
9,5
38,1
Infections
Cancers
Inconnu
16,7
Autre
Cardiovasculaire
21,4
Les Comorbidités
Survie des receveurs âgés :
les comorbidités et la mortalité précoce
•
•
Les co-morbidités « classiques » n’expliquent pas le surcroit de mortalité précoce des
patients âgés transplantés (pas d’interaction évidente Age x comorbidité)
« Fragilité » et « infections » > comorbidités ?
Kauffman HM, Transplantation 2007, 83: 404
Améliorer les résultats : 2 pistes
– Bigreffes
– Machines de Perfusions
Bigreffe : 2 techniques
Placement bilatéral
Veine-cave inférieure
Aorte
Placement unilatéral
Greffon
supéro-externe
Artère iliaque primitive
Veine iliaque externe
Greffon
inféro-interne
Sondes JJ
Résultats de l’étude « BIGRE » / [ABM]
151 patients
entre fév 03 et Oct 07
Hôpital FOCH (n=32)
Hôpital NECKER (n=119)
3 mois de suivi minimum
2 groupes
Groupe BIG: n=81
Groupe MONO: n=70
Caractéristiques des receveurs
et des deonneurs
BIGREFFE
n=81
MONOGREFFE
n=70
p
69,4  3,0
59,9  6,3
<0,0001
63,0
65,7
ns
30,4  29,8
54,9  38,6
<0,0001
75,1  5,8
71,4  4,1
<0,0001
Sexe (masculin),%
33,3
44,3
ns
Hypertension, %
52,1
52,5
ns
Diabète, %
18,7
18,9
ns
Décès de cause cérébrovasculaire,
%
82,7
74,3
ns
4,1  1,1
3,1  1,1
<0,0001
52,2  14,9
79,4  25,9
<0,0001
CARACTERISTIQUES DES RECEVEURS
Age, années (moy DS)
Sexe (masculin),%
Durée de dialyse, mois
CARACTERISTIQUES DES DONNEURS
Age, années (moy DS)
Nombre de mismatches HLA
DFG estimé
Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009
Survie des patients et des greffons
Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009
BIGREFFE
MONOGREFFE
Suivi médian 22 mois
1,
0
ns ns
ns ns
0,
9
0,
8
Surviedes
despatients
patients
Survie
0,
7
Survie des greffons
0
Survie des patients
comparables à 1 an
96,3% vs 97% (BIG vs MONO), ns
10
20
30
40
Survie greffon
50
60
Survie des greffons
comparables à 1 an
93,8% vs 91,2% (BIG vs MONO), ns
Bigreffe : reprise retardée de fonction / rejets…
Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009
BIGREFFE
MONOGREFFE
p
Durée initiale
d’hospitalisation
21,6 ±11,5
24,3 ±15,1
ns
Jours de
ré-hospitalisations
15,9 ±20,1
16 ±25,3
ns
Nb de culots
Globulaires
2,9 ±3,2
2,4 ±3,5
ns
Nb d’évènements
graves
2,5 ±2,0
2,3 ±1,8
ns
Reprise retardée
de fonction
31,6%
51,4%
0,015
Rejets aigus
11,1%
34,3%
0,0013
Bigreffe : Actualisation / Necker 2004 - 2013
Nombre
Monogreffes
Bigreffes
83
124
Suivi (moy +/- ET) 27.0 ± 25.0
40.3 ± 30.4
0.001
Sexe masc R
56 (67.5%)
76 (61.3%)
0.36
Age R
69.9 ± 4.3
69.8 ± 4.1
0.8
Sexe masc D
27 (33.3%)
40 (32.6%)
0.9
Age D
76.0 ± 5.6
78.9 ± 6.0
0.0007
Creat D, mmol/L
80.1 ± 42.3
88.4 ± 25.5
0.08
MDRD
88.7 ± 41.8
68.8 ± 21.2
<0.0001
Bigreffe : Survie des greffons (décès censuré)
Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi
deux
Log-rang 10,5534 1 0,0012*
Wilcoxon 10,0863 1 0,0015*
Fonction rénale : Bigreffe vs mono
Fonction rénale
220
0.007
0.0003
0.13
Monogreffes
Bigreffes
180
160
140
120
41
78
60
M
24
M
12
100
M
Créatininémie
200
23
54
5
21
Mono
Bigreffes
Survie greffon non décès censurée
Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi
deux
Log-rang 14,5811 1 0,0001*
Wilcoxon 14,9134 1 0,0001*
Bigreffe : Survie des patients
Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi
deux
Log-rang 8,0798 1 0,0045*
Wilcoxon 7,2693 1 0,0070*
Pourquoi diminuer la RRF (DGF) ?
RRF ( DGF) :
Risque de décès :
+ 40%
Risque de perte de la greffe :
+ 33%
Risque de rejet aigu :
+ 52-57%
Frei, Am J Transpl, 2008
Influence de la reprise retardée de fonction (RRF/DGF)
sur la survie des patients, selon l’âge
Age R < 60
Patient Survival
Age R < 60
Age R > 60
Age R > 60
DGF +
No DGF
ECD KIDNEYS
Mezrich, C.JASN, 2012
Les machines de perfusions
Immunosuppression après 65 ans
- Les plus de 65/70 ans écartés
- Peu d’études contrôlées designées pour
les patients âgés
- Donc peu de spécificités bien définies
Induction
ATG versus IL2-R dans la population âgée ?
• « Consensus mou » (aucune étude comparative dans la
population âgée):
– Une induction est nécessaire : IL2-R ou ATG (haut risque RRF)
– K DIGO ambiguës : ATG : Receveur jeune / Donneur DCD âgé !
– Le risque infectieux lié aux ATG n’est pas compensé par le gain
en terme de rejet aigu
– Préférence IL2-R en associant une épargne en corticoides et la
minimisation des anticalcineurines
– Parfois en introduisant les anticalcineurines en retardé (J4-7)
– ATG : Short course / Low dose = une piste
D’après Y. Le Meur
Brennan DC, NEJM 2006, 355:19
Brennan DC, NEJM 2008, 359:16
Hardinger KL, Transplantation 2009, 87:1372
Immunosuppression chimique
au delà de 65 ans
• Il n’existe aucune bonne démonstration qu’un
traitement fasse mieux que
« le traitement de référence » :
Stéroides 5mg
+ MMF = 1.5 g
+ Tacrolimus (4-7ng/ml)
Eckberg NEJM 2007
(« Symphony » / 1600 pts, 18-75ans)
MAIS ….
De nombreuses pistes d’optimisation :
surtout au delà de 65 ans ?
• Inhibiteurs de m-TOR ( Zeus, Spiesser, Convert, Tumorapa,,
Marginal Kidney, Certitem…)
– Meilleure fonction rénale [ eDFG > 40 ml/min et Protéinurie < 0.1g/g]
– Moins de Cancer (peau) / moins de proliférations virales
– Tolérance (-) / Emergence DSA et Rejets ( patients à faibles risques I)
• L’arrêt des stéroïdes, ou la greffe stéroïde « free »
– G Opeltz AJT 20013 = 41953 patients
– Moins de décès CV et d’infections en l’absence de stéroïdes (p < 0.001)
– La dose : 20 / 10 / 5 mg compte
• La ciclosporine est moins diabétogène que le tacrolimus
– DIRECT Study ( F. Vincenti AJT 2007)
– 25 % versus 34 % de NODAT (X décès 1,2 à 1,5)
• Le belatacept : un partenaire incontournable ?
– Meilleure fonction rénale ( BENEFIT-EXT)
– Neutralité métabolique et tensionnel
3 études très attendues :
Everold
Transform
Reduce
Ever
Old
Intérêt de l’utilisation d’un inhibiteur de la mTor (everolimus)
pour la minimisation des anticalcineurines dans les
transplantations rénales de type « old for old » (receveur > 60
ans recevant un greffon âgé > 60 ans)
Promoteur:CHU Brest
Investigateur principal: Pr Y. LE MEUR
50
EVEROLD : stratégies immunosuppressives pour la
greffe du sujet âgé (PHRC national 2009)
EVEROLD
Bras
Contrôle(A)
Bras
sans anticalcineurines(B)
Bras
Switch(C)
Induction par
anti R-IL2
Induction par
Thymoglobulines
Induction par
anti R-IL2
Stéroïdes
Stéroïdes
Stéroïdes
MMF
MMF
MMF
Ciclosporine
Everolimus
Ciclosporine
Everolimus
51
The TRANSFORM Study
• > 2000 Patients ! ( > 18 ans – sans limite)
• Essai contrôlé randomisé
Trithérapie de « référence » :
versus
Nouvelle combinaison :
St + MPA + ICN
St + Evéro. + ICN low-dose
Etudes pilotes :
Efficacité immunosuppressive =
( et > MMF + Inh. M-TOR)
Tolérance satisfaisante y compris rénale
Intérêt théorique (cancer infection)
The REDUCE Study (> 65 ans)
TX
RANDOMISATION
SENIOR
Period
Registry
SENIOR
Registry
REDUCE Study
200 pts, Tac, steroid stop, MPA stop M6
1000 pts
200 pts, Tac, MPA, steroids >5 mg
3 months
M 3-3,5
• Primary endpoint:
– composite EP: death, graft
failure, BPAR
• Key secondary EP:
– severe infections
– BKV, CMV
– hospitalisations
9 months
8 Study visits
9 years follow up
annual observation
• Other secondary EP (e.g.):
–
–
–
–
–
–
GFR
AE, SAE
PTDM
Bone disease/fractures, height
CV risk
Quality of life (SF36, MTSODS
La Qualité de vie
QUAVI-REIN
EGR
J’ai le sentiment de
mener une vie normale…
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
dialysés à 65 ans et plus
greffés à 65 ans et plus
Greffe rénale après 65 ans
• Une réalité … La survie en greffe est > survie liste.
• Nous devons travailler avec les gériatres (quantifier l’immunosénescence et la fragilité) pour prédire l’évolution adapter les
traitements
• Mieux identifier et prévenir le risque infectieux
• Greffer vite (temps d’attente, 14 mois actuellement)
• Réduire l’ischémie et le risque de RRF
– (RRF liée au décès / Machines / Prévention pharmacologique)
• EVEROLD / TRANSFORM / REDUCE
– Les meilleurs options… en cours de définition
Le choix du patient!,…pas d’âgisme !
Merci à tous !