Thérapies ciblées en oncologie digestive: sélection d`effets
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Thérapies ciblées en oncologie digestive: sélection d'effets indésirables à connaître Romain Coriat Service de gastroentérologie CHU Cochin [email protected] Panitumumab Cetuximab Bevacizumab Régorafenib Sunitinib Everolimus Romain Coriat Service de gastroentérologie CHU Cochin [email protected] Thérapies ciblées Troubles glycémiques Inhibiteur de mTOR HTA Anti-angiogéniques Toxicité cardiaque TKI Toxicité cutanée Anti-EGFR 3 Everolimus – Hyperglycémie Effets des inhibiteurs mTOR sur la glycémie Méta-analyse Ensemble des hyperglycémies Hyperglycémies grade 3 (2,5 à 5 g/l) ou 4 (> 5 g/l) Sivandran et al, Cancer Treatment Reviews, 2014 Everolimus – Hyperglycémie Hyperglycémie Everolimus N Radiant 1 (strate 1) Radiant 1 (strate 2) Radiant 2 Radiant 3 115 45 216 207 % Tous grades 13 13.3 12 13 % Grade 3/4 4.3 4.4 5 5 Temps exposition (semaine) 37 38 Les signes cliniques : fatigue, Sécheresse buccale, Syndrome polyuro-polydipsie Hyperperglycémie à traiter : si deux valeurs de glycémie à jeûn ≥ à 1,26 g/L Lombard Bohas et al, Bull Cancer, 2014 Mécanisme de l’hyperglycémie Lombard Bohas et al, Bull Cancer, 2014 Lombard Bohas et al, Bull Cancer, 2014 Hyperglycémie : conduite à tenir selon grade CTCAE Grades Grade 1 13% Taux de la glycémie à jeun Modification de dose > LSN – 1.6 g/l • Aucune modification • Maintenir la dose si la tolérance est satisfaisante • En cas d’intolérance, suspendre le traitement jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1, puis reprendre à la même dose • Interrompre jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1, puis reprendre à dose réduite • Arrêt du traitement > LSN 8,9 mmol/l > 1.6 – 2.50 g/l Grade 2 > 8,9-13,9 mmol/l > 2.5 – 5.0 g/l Grade 3 > 13,9-27,8 mmol/l Hospitalisation indiquée. 5% > 5.0 g/l Grade 4 > 27,8 mmol/l Pronostic vital engagé. L’exacerbation d’un diabète pré-existant peut intervenir dès le début du traitement Si glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l ou glycémie ≥ 2g/l ou HbA1c ≥ 6,5% Débuter un traitement par metformine. En cas d’échec, avis endocrinologique Spectre de toxicités des traitements anti-angiogéniques O Toxicités de classe • HTA • Protéinurie • Hémorragie • Toxicité vasculaire Veineuse MVTE Capillaire Artérielle AVC, IDM, AOMI IC, … Anticorps anti VEGF: Bevacizumab VEGF Trap: Aflibercept TKI anti angiogénique: Sunitinib, Sorafenib, Regorafenib Toxicités singulières Sd mains pieds Asthénie Diarrhées Cytopénie Hypothyroïdie Peau … Toxicité vasculaire sous anti-angiogéniques oraux * Hypertension artérielle : " Dès les 15 premiers jours de traitement, " Tous grades ≥ 26 %, grade 3 ou 4 : ≥10 % • Syndromes coronariens aigus : rares • Insuffisance cardiaque congestive, à évoquer en cas de dyspnée inhabituelle Résumé des caractéristiques produit. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sunitinib/H-690-PI-fr.pdf Chu TF et al. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2011-9. Telli Ml et al. Ann Oncol. 2008 Apr 23. Evaluation des risques et surveillance clinique des patients sous anti-angiogéniques " Recueil des facteurs de risques cardio-vasculaires : " Age, sexe,ATCD personnels et familiaux (IDM, HTA, diabète) " Tabac, dyslipidémie, … " Examens complémentaires : " ECG " Echographie cardiaque pré-thérapeutique " Surveillance de la pression artérielle : " Auto-mesure " Type " 3 ambulatoire (appareil validé ANSM) OMRON M5 prises matin et soir, 3j de suite par semaine " HTA = PA ≥ 140/90 à 3 reprises Anti angiogénique – Hypertension Recommandations de prise en charge clinique Prise en charge de l’HTA sous anti-angiogéniques Examens complémentaires: NFS, plaquettes, schizocytes, LDH, bilirubine libre, haptoglobine, Bandelette urinaire : hématurie, protéinurie Traitements anti-hypertenseurs déconseillés " " " " " Verapamil (Isoptine®) Nifedipine (Adalate®) Nicardipine (Loxen®) Diltiazem (Tildiem®) Félodipine (Flodil®) conseillés (si TKI) " " " " " " IEC ARA2 Centraux Diurétiques ? β-bloquants ? Amlodipine Prescription-type • Aprovel 150 mg/jour • Iono et protéinurie à J15 et J30, puis mensuellement • OMRON M5, surveillance de la PA matin et soir 3 jours par semaine par IDE à domicile Toxicité cardiaque Effet de classe Toxicité cardiaque des inhibiteurs de tyrosine kinase (sorafenib et sunitinib) Avec modifications ECG et altérations myocardiques ETUDE CANCER DU REIN : 74 patients sous TKI 33.8% Toxicité cardiaque 40.5% modifications ECG 18% patients asymptomatiques 9.4% hospitalisations en soins intensifs de cardiologie ACFA à J14 Schmidinger et al,JCO, 2008 Toxicité cutanée TKI Les anti EGFR Toxicité cutanée du Sunitinib Oedeme palpébral Syndrome acral Grade 3 : 1,3 % Grade 2 : 5 % Hyperkératose C Robert, Cours de l’IGR, 2010 Coloration cutanée ≠ ictère ! C Robert, Cours de l’IGR 2010 Dépigmentation capillaire… réversible Robert, Lancet 2003 Traitement des toxicités cutanées " Soins de pédicure (préventif !) et hydratation, " => soulager les points de pression " => crème émolliente: Dexeryl ®, Avibon ® " Et en cas de… " Hyperkératose : Kératolytique : Xerial ® 50+ ou Akerat® " Erythème douloureux : Diprosone ® pommade Diapo: Dr Mir, Gustave Roussy Quel grade ? Grade 1 Quel traitement ? Traitements locaux • Les dermocorticoïdes : Diprosone® • Les émollients à base d’urée ou acide salicylique : Xerial® • Cicatrisants : Bepanthene® Avibon® • Port de semelles afin de répartir la pression Mesures préventives Traitement de l’hyperkératose avant de débuter le traitement Chaussures confortables Diapo: Dr Mir, Gustave Roussy Décollement des zones de pression hyper-kératosique marche possible Diapo: Dr Mir, Gustave Roussy Quel grade ? Grade 2 Quel traitement ? Traitements locaux -généraux Interruption temporaire ? Diminution de la dose du TKI ? Diapo: Dr Mir, Gustave Roussy Diapo: Dr Mir, Gustave Roussy Quel grade ? Grade 3 Quel traitement ? Traitements locaux -généraux Arrêt du TKI avec reprise soit à pleine dose soit à dose réduite dès l’amélioration des symptômes Diapo: Dr Mir, Gustave Roussy Toxicité des anti-EGFR Lacouture Nature Reviews Cancer 6, 803–812 (October 2006) | doi:10.1038/nrc1970 Essai STEPP Prévention des toxicités cutanées des anti-EGFR CCRm non résécable (n = 95) ECOG0-1 * Prophylaxie systématique de la toxicité cutanée* (n = 48) FOLFIRI + pMab 6 mg/kg (J1 = 15) R Irinotecan + pMab 9 mg/kg (J1 = 21) Traitement de la toxicité cutanée éventuelle lors de son apparition** (n = 47) Crème hydratante, crème de protection solaire, crème hydrocortisone 1%, doxycycline 100 mg x 2/j. ** À la discrétion de l’investigateur. Échec 1ère ligne avec fluoropyrimide-oxaliplatine + bévacizumab Critère de jugement principal : évaluation cutanée aux semaines 1 à 6, 7, 9/10, 13/14 E.P. Mitchell et al., ASCO 2009, LBA4027 Essai STEPP Prévention des toxicités cutanées des anti-EGFR Traitement prophylactique (n = 48) Traitement à la demande (n = 47) 31,0 40,7 Toxicité cutanée de grade 2 (%) 11 (23) 19 (40) Toxicité cutanée de grade 3 (%) 3 (6) 10 (21) Toxicité cutanée grade 2 + 3 (%) 14 (29) 29 (62) RR (%) 7 (15) 5 (11) SD (%) 24 (50) 25 (53) Suivi médian E.P. Mitchell et al., ASCO 2009, LBA4027 OR 0,3 (0,1-0,6) Conclusion • Les thérapies ciblées en oncologie digestive présentent des effets indésirables spécifiques fréquents, et majoritairement non sévères. • L’éducation du patient est primordiale • Les ordonnances anticipées sont à privilégier • Le patient doit connaître et savoir prévenir les situations à risque Toxicité spécifique pulmonaire mTOR Everolimus – Pneumopathie non infectieuse • Effet de classe des dérivés de la rapamycine • Asymptomatique +++ ou Symptômes Respiratoires non spécifiques • Généralement réversible • Signes radiologiques : – condensation “en verre dépoli” – condensations parenchymateuses diffuses avec une prédominance au niveau des bases pulmonaires. Everolimus – Phase III - RADIANT 3 4 mois après l’arrêt de l’everolimus Everolimus – PNI Management Evérolimus Modification de dose Pas de traitement spécifique • Aucune modification de dose Grade Symptômes 1 Signes radiologiques, sans signe clinique 2 Signes cliniques (dyspnée, toux), sans retentissement sur l'activité quotidienne 3 Signes cliniques (dyspnée, toux), avec retentissement sur l'activité quotidienne, oxygénothérapie indiquée 4 Pronostic vital engagé, assistance respiratoire Consultation pneumologue Corticothérapie si l’origine infectieuse, néoplasique ou autres causes sont exclues Consultation pneumologue Corticothérapie si l’origine infectieuse , néoplasique ou autres causes sont exclues Si détresse respiratoire : traitement concomitant par corticothérapie et antibiothérapie Interruption temporaire ou réduction du traitement à 5mg si symptômes gênants Après amélioration à un grade ≤ 1 : reprendre à 5 mg. Possibilité d’une ré-escalade de dose. Si absence d’amélioration à un grade ≤ 1 arrêt du traitement • Interruption temporaire du traitement jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1 • Reprendre le traitement dans les 2 semaines à 5mg en cas de preuve d’un bénéfice clinique • Arrêt définitif du traitement 1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47:1287-1298; Moldawer NP, Wood LS. Kidney Cancer J. 2010;8(2):51-59; Eisen T et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104:93-113.
