Modélisation de l`évolution et du traitement d`une tumeur cérébrale

Modélisation de l’évolution
et du traitement d’une
tumeur cérébrale
Benjamin RIBBA
INRIA, ENS Lyon
François DUCRAY
Hospices civils de Lyon, Hôpital neurologique
Modélisation du vivant
• Traduire en langage mathématique le
fonctionnement d’un système biologique
complexe grâce à l’analyse de données
expérimentales
• Utiliser le modèle pour simuler le système,
le comprendre, et pour suggérer des
améliorations dans le traitement des
patients atteints de cancer
Tumeurs cérébrales
•
•
Neuroépitéliales
- Gliomes
- Neuronale
- ...
Non neuroépithéliales
- Méningées
- Hématologiques
- ...
Gliomes
Tumeurs méningées
Autres
30%
20%
50%
Présentation clinique
•
•
•
Définit neurologique
Hypertension intra-crânienne
Epilepsie
scanner cérébral
Gliomes bas grade
•
Les gliomes grade II (classification OMS) sont des
tumeurs cérébrales infiltrantes qui touchent de jeunes
adultes
•
Les deux étapes de la maladie:
-
Une première période où la tumeur grossit lentement
(10 fois moins vite que pour les gliomes de haut grade)
-
Une deuxième étape, suite à une transformation
anaplasique, où la tumeur grossit beaucoup plus vite; le
pronostic fonctionnel et vital du patient est alors mis
en danger
Suivi des patients
• Durant la première phase, les patients sont
quasiment asymptomatiques
• Pas de traitement
• Suivi du patient par des examens réguliers
d’imagerie pour contrôler la taille de la
tumeur
• Le diamètre moyen tumoral (DMT) est un
bon marqueur de substitution
Traitements
• L’efficacité et le bon “timing” du traitement
des gliomes de bas-grade est un sujet
controversé
• La chirurgie et la radiothérapie peuvent
améliorer le pronostic
• 30-60% des patients répondent aux
chimiothérapies (Témodal® et PCV)
Réponse prolongée
• Chez les patients traités par Témodal, il
arrive que la tumeur reprenne sa
croissance dès l’arrêt du traitement
• Mais pour la majorité des patients, la taille
de la tumeur continue sa décroissance
• Pour 40% des patients environ, cette
décroissance continue au-delà d’un an
après l’arrêt du traitement
Un phénomène
inexpliquée
• Pour 60% des patients traités par l’autre
régime chimiothérapeutique appelé PCV, la
taille tumorale continue sa décroissance audelà de deux ans après l’arrêt du
traitement !
• Doit-on continuer le traitement tant que la
taille de la tumeur diminue?
• Au contraire, doit-on jouer sur cet effet
prolongé pour réduire la durée du
traitement?
• Quel est le mécanisme biologique de ce
phénomène?
Les données
Hôpital neurologique Pierre Wertheimer, Lyon
Patients
• Données de 21 patients suivis et soignés à
l’hôpital Pierre Wertheimer de Lyon et au
Centre Léon Bérard
• Entre 1994 et 2005
Traitement
• Chimiothérapie première par PCV
• Un cycle toutes les 6 semaines (maximum 6
cycles)
-
Procarbazine à 60 mg/m2 tous les jours de
J8 à J21
-
CCNU à 110 mg/m2 au jour 8
Vincristine à 1,4 mg/m2 aux jours J8 et J29
• Avant le début du traitement, les patients
ont deux examens IRM
• Puis, au minimum 4 autres IRM après le
début du traitement
• Estimation du volume de la tumeur à partir
des images imprimées (D1×D1×D3/2)
• Utilisation du diamètre tumoral moyen
(DTM = (2×V)1/3)
Statistiques
•
21 patients F=13 (62%),
H=8
•
47 ans = médiane de
l’âge des patients lors du
début du traitement
•
67 mm = médiane DTM
lors du début du
traitement
•
3,8 ans = en moyenne le
temps entre le
diagnostic et le début du
traitement
Patient 1
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 2
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 3
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 4
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 5
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 6
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 7
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 8
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 9
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 10
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 11
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 12
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 13
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 14
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 15
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 16
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 17
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 18
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 19
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 20
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 21
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Temps 0 = temps du début du traitement
DTM (mm)
Réduction
maximale
Temps de
décroissance
Croissance avant PCV
temps (mois)
Croissance
après PCV
• 25% = réduction maximale DTM (médiane)
• 0,58 mm/mois = croissance avant
traitement
• 0,57 mm/mois = croissance après
traitement
• 22,5 mois = temps de décroissance
• Forte variabilité de ces caractéristiques
r = 0.79
p = 0.004
Croissance après PCV
*11 valeurs manquantes
- 8 valeurs manquantes pour le groupe “avant PCV”
✝
17
Croissance avant PCV
4
Technique Kaplan-Meier
• 7 évènements (décès) (1/3)
Intervalle
Années
Sujets
Evénements
Censurés
Survie dans
l’intervalle
Survie
cumulée
1
0 - 4.7
21
1
0
0.952
0.952
2
4.7 - 5.34
20
1
2
0.950
0.904
3
5.34 - 7.10
17
1
3
0.941
0.851
4
7.10 - 7.24
13
1
0
0.923
0.78
5
7.24 - 7.34
12
1
0
0.917
0.720
6
7.34 - 8.07
11
1
0
0.909
0.654
7
8.07 - 8.29
10
1
0
0.9
0.589
8
8.29 - 20.06
9
0
9
1
0.589
Survie
Courbe de survie
> 70%
Temps (années)
Croissance avant PCV
Croissance après PCV
mm/months
mm/months
Réduction maximale DTM
Réduction maximale DTM
8 mm/an
8 mm/an
* (p=0.015)
vivant
décédé
vivant
décédé
vivant
décédé
• Influence de la croissance du DTM sur la
survie (Johan Pallud, Hôpital de la PitiéSalpêtrière)
Critères de MacDonald
•
Complete response (CR): complete
disappearance of all enhancing
measurable and non-measurable disease
sustained for at least 4 weeks. There
must be no new lesions and the patient
must be clinically stable or improved and
not on any cortico- steroids other than
those used for adrenal replacement.
•
Partial response (PR): ≥50%
decrease, compared with baseline, in the
sum of products of perpendicular
diameters of all measurable enhancing
lesions sustained for at least 4 weeks.
There must be no new lesions, the
patient must be clinically stable or
improved, and on stable or reduced
doses of corticosteroids.
•
Minor response (MR): ≥25%
decrease, compared with baseline, in the
sum of products of perpendicular
diameters of all measurable enhancing
lesions sustained for at least 4 weeks.
There must be no new lesions, the
patient must be clinically stable or
improved, and on stable or reduced
doses of corticosteroids.
•
Progressive disease (PD): ≥ 25%
increase in the sum of the products of
perpendicular diameters of enhancing
lesions, the appearance of any new
lesions, or clinical deterioration
•
Stable disease (SD): patients who
do not qualify for complete or partial
response, or progression, and are stable
clinically
Facteurs de risques
• Identification des prédicteurs de la survie
parmi les facteurs de risques
• Modèle de Cox
Modèle de Cox
Significant (p < 0.05)
Best response to
treatment
(PR,MR,SD)
Non significant
SEX
AGEDG NBIRM
MTDINIT
MTDPCV
DIAG
CODEL
NBCURES
POSTRADIO
ANAPL
GROWTH
PREPCV
GROWTH
MACDO MACDO
AFTER
1
2
PCV
exp(β) ≈ 0.8
p = 0.02
Diagnosis
May be due to
missing values
> 8 mm/years
Tumor
baseline
Tumor baseline at
treatment start
Missing
values
Evolution
to HGG
exp(β) ≈ 10
p = 0.03
exp(β) ≈ 7
p = 0.01
Ever
p = 0.53
At the end
of PCV
p = 0.18
Modélisation
mathématique
•
Pour la clinique, une étude de modélisation a pour
but :
-
d’ajuster les différents paramètres du modèle
pour décrire au mieux les données
-
de donner une interprétation biologique des
paramètres
-
de leur donner si possible un intérêt clinique
d’utiliser le modèle pour réaliser des simulations
de différents scénarios thérapeutiques
•
Mandonnet el al. Computational modeling of the WHO grade II
gliomas dynamics: principles and applications to
management paradigm. Neurosurg Rev (2008); 31:262-269
•
Pallud et al. Prognostic value of initial magnetic resonance
imaging growth rates for WHO grade II gliomas. Ann Neurol
(2006); 60:380-383
•
Tracqui et al. A mathematical model of glioma growth: The
effect of chemotherapy on spatial temporal growth. Cell
Prolif (1995); 28:17-31
•
Swansson et al. Virtual and real brain tumors: using a
mathematical modeling to quantify glioma growth and
invasion. J Neurol Sci (2003); 216:1-10
• Il est reconnu que l’extension des tumeurs
cérébrale est gouvernée par deux
phénomènes cellulaires:
-
la prolifération
la migration
• 1995, modèle de P. Tracqui et collègues:
Proliferation
Migration ≈ diffusion passive
(mouvement Brownien)
Aspect pratique
• Le diamètre évolue de façon linéaire en
temps (onde progressive)
• La combinaison des deux paramèters
régule à la fois la vitesse et la raideur du
front
Hypothèses
•
•
•
Les GBG sont constitués par deux types de cellules:
-
des cellules en prolifération, sensible au
traitement
-
des cellules quiescentes, résistantes au traitement
Les cellules qui prolifèrent peuvent donner
naissance à des cellules quiescentes
Les cellules quiescentes ont une durée de vie
limitée
2
Growth rate of proliferating
cells is higher than apoptotic
rate of non-proliferating cells
DTM (mm)
1
Chemotherapy acts by
producing a durable inhibition
of proliferating population
3
Growth rate of proliferating
cells is higher than apoptotic
rate of non-proliferating cells
Temps (mois)
•
On écrit le modèle avec des équations
différentielles ordinaires
•
Les variables du système sont:
•
concentration de la chimiothérapie PCV (C)
quantité de cellules proliférantes (P)
quantité de cellules quiescentes (Q)
La somme P+Q est comparée aux valeurs de
DTM pour les 21 patients
Concentration PCV
Transfer to nonproliferative
Cellules proliférantes
Proliferation term
Cellules quiescentes
Apoptotic term
Treatment effect
Structural part
Statistical part
E = f(param,t)
inter-individual
variability
Residual
variability
Modèle à effets-mixtes
Model parameters
Structural
model
Number of individuals
Error model
Model parameters
Mean value Inter-individual variability
Full set of parameters
Evaluation du modèle
• Validation interne
• Précision des estimations
• Prédictions individuelles et observations
• Analyse des résidus
• ...
Model individual predictions
Prédictions individuelles
Observations
Parameter (unit)
Description
Mean value (SE%)
IAV (SE%)
η-shrinkage (%)
P0 (mm)
Initial proliferating
tumor tissue
5.53 (32)
95 (18)
3
Q0 (mm)
Initial non-proliferating
tumor tissue
43.8 (8)
57 (15)
-1
KDE (month-1)
Drug virtual elimination
rate
0.18 (32)
71 (-)
19
λP (month-1)
Growth rate of
proliferating cells
0.78 (22)
51 (36)
18
K (mm)
Fixed carrying capacity
33.4 (27)
72 (19)
28
Transfert rate from
proliferating to nonproliferating tissue
0.06 (32)
102 (15)
16
Treatment efficacy
parameter ≡ P cells
sensitivity to treatment
1.76 (30)
82 (16)
20
Decay rate of nonproliferating tissue
3.67⋅10-3 (27)
94 (19)
11
kPQ
(month-1)
γ
(ud -1)
δQ (month -1)
Patient 2
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 3
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 5
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 7
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 9
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 11
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 15
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 16
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Patient 18
DTM (mm)
Temps 0 = temps du début du traitement
temps (mois)
Simulations
• En analysant les profils individuels, on
trouve deux cas de figure:
-
la tumeur reprend sa croissance
rapidement après l’arrêt du traitement
(≈20 mois après l’arrêt)
-
la décroissance du DTM se poursuit
longtemps après l’arrêt du traitement (>
40 mois)
• Quels sont les paramètres du modèles qui
régulent cet effet de retardement?
-
kPQ: taux de transfert du compartiment
proliférant au compartiment quiescent
-
γ: efficacité du traitement ≡ sensibilité
des cellules proliférantes au PCV
-
δQ: taux d’apoptose des cellules
quiescentes
×2
kPQ = 0.03; γ = 1.34 ; δQ = 5.4e-3
×2.6
×1.1
kPQ = 0.06; γ = 3.55 ; δQ = 6e-3
ID3
DTM
DTM
ID2
Temps
SHORT TIME TO RELAPSE
Temps
LONG TIME TO RELAPSE
×2
P
P
Q
Q
ID2
×1.1
kPQ = 0.06; γ = 3.55 ; δQ = 6e-3
DTM (mm)
DTM (mm)
kPQ = 0.03; γ = 1.34 ; δQ = 5.4e-3
×2.6
ID3
TRAITEMENT SOUS-OPTIMAL
Temps (mois)
Treatment starts
Treatment end
Time (mois)
Treatment starts
Treatment end
Patient 2
Temps 0 = temps du début du traitement
DTM (mm)
6 cycles:
one every 2 months
temps (mois)
Patient 2
Temps 0 = temps du début du traitement
6 cycles:
one every 2 months
DTM (mm)
6 cycles:
one every 9 months
> 1.5 years
temps (mois)
Patient 3
Temps 0 = temps du début du traitement
DTM (mm)
6 cycles:
one every 2 months
temps (mois)
Patient 3
Temps 0 = temps du début du traitement
6 cycles:
one every 2 months
DTM (mm)
6 cycles:
one every 9 months
RED. MAX
37%
42%
≈ 2 years
temps (mois)
Patient 15
Temps 0 = temps du début du traitement
DTM (mm)
5 cycles:
one every 2 months
temps (mois)
Patient 15
Temps 0 = temps du début du traitement
5 cycles:
one every 2 months
DTM (mm)
5 cycles:
one every 9 months
RED. MAX
42%
55%
≈ 2 years
temps (mois)
Temps 0 = temps du début du traitement
PATIENT 3
2 cycles ≡ +3% RED. MAX
6 cycles:
one every 2 months
2 cycles ≡ +1.5 years
DTM (mm)
12 cycles:
one every 9 months
RED. MAX
37%
56%
≈ 7.5 years
temps (mois)
Conséquence
•
Le modèle, développé sur la base des données
expérimentales, permet de décrire de façon
correcte l’évolution de la taille tumorale chez les
21 patients
•
L’analyse de la “mécanique” du modèle permet de
tenter une explication de la réponse prolongée au
traitement
•
Ceci conduit à utiliser ces résultats pour suggérer
une modification du protocole thérapeutique
•
Le patient reçoit uniquement 3 des 6 cycles de
traitements prévus
•
La taille de la tumeur est alors contrôlée tous les
3 mois pendant 9 mois
-
si la croissance repart durant ces 9 mois,
administrer les 3 cycles restant selon le
protocole habituel
-
si la croissance ne reprend pas après les 9
mois, administrer mes 3 cycles restants tous
les 3 mois
Epilogue
•
Nous sommes encore loin de pouvoir impacter la
pratique clinique
•
Il faudra apporter encore de nombreuses
“garanties” aux cliniciens
•
Notamment, tester la méthode sur une série plus
large où les patients sont traités par Témodal®
•
Pas à pas, en limitant les risques, nous espérons
pouvoir jouer un rôle demain dans l’amélioration
des soins des patients... (à suivre)
Remerciements
• Emmanuel Grenier (INRIA, ENS Lyon)
• Michel Tod (Hôpital Croix-Rousse et
UCBL)
• Branka Bernard (projet ETOILE)
• Gilles Freyer (Hôpital Lyon-Sud)