Mécanismes des métastases osseuses

Chapitre
Histoire
générale
du
cancer
Mécanismes
des
métastases
osseuses
Oncoprof
La connaissance de la biologie des métastases osseuses a beaucoup progressé au
cours des années récentes. On y retrouve les grands mécanismes généraux de
stimulation par des facteurs de croissance et d'inhibition de l'apoptose.
Trois acteurs : OPG - RANKL - RANK
Trois acteurs ont été décrits :
Ostéoprotégérine - OPG
C'est une protéine de la famille des TNF (Tumor Necrosis Factor). Elle est
sécrétée par de nombreux tissus (sein, prostate, foie, poumon, coeur,
muscle, rein, cerveau et bien sûr tissu osseux). Elle empêche la fixation de
la cytokine de l'apoptose TRAIL, comme une substance leurre (région
homologue au 'domaine de mort'), et protège les cellules du mécanisme
d'apoptose externe. Elle est exprimée par les ostéoblastes et inhibe
l'interaction RANK - RANKL (cf. plus bas) en séquestrant RANKL.
Schéma du développement des ostéoclastes. Le premier temps de la cellule souche à l'ostéoclaste
précurseur est en rapport avec une stimulation par le GM-CSF. Certaines cellules tumorales sont
capables de stimuler les cellules souches.
(Schéma réalisé à partir d'une formation du laboratoire Servier)
RANKL
C'est une protéine transmembranaire exprimée à la surface des cellules
sous forme homotrimère et dont il existe une forme soluble. Il est présent
dans le tissu osseux, exprimé par les ostéoblastes responsables de la
formation osseuse) et par les lymphocytes. Son rôle le mieux connu est de
stimuler les ostéoclastes en vue de la résorption osseuse. Elle peut exister
aussi sous forme soluble.
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Maintien de la structure osseuse : l'équilibre normal de la structure osseuse est réalisé au sein d'une
unité osseuse. Il existe une première phase de résorption de l'os ancien, stimulée par le facteur RANKL
et inhibé par l'OPG. Après action, une aptotose des ostéoclastes est observée et puis les ostéoblastes
stimulés par différentes hormones (hormone de croissance, hormones stéroïdiennes, facteur de
croissance insulinique) fabriquent de l'os ostéoïde (peu calcifé) qui se calcifie secondairement noyant les
ostéoblastes devenus ostéocytes.
(Schéma réalisé à partir d'une formation du laboratoire Servier)
RANK
C'est aussi une protéine transmembranaire appartenant à la famille des
récepteurs du TNF qui s'assemble à la surface des cellules sous forme
homotrimère, sous l'influence du trimère RANKL. Elle n'a pas d'activité
kinase. Des protéines adaptatrices (TRAF) transmettent le signal induit par
l'oligomérisation vers le noyau (activation des différentes voies de la
signalisation, différenciation des ostéoclastes). RANK est exprimé par les
ostéoclastes (et les cellules précurseurs), les cellules dendritiques et les
cellules T.

Schéma expliquant les fonctions de RANK, RANKL et OPG dans le remodelage osseux. Les
protéines TRAF, stimulées par l'activation de RANKL, entraînent l'activation de différentes voies de
signalisation et l'expression de facteurs de transcription variés.
Schéma d'après un ouvrage du Pr J.Y. BLAY
Ostéoformation et ostéolyse
L'ostéoprotégérine empêche l'action de RANKL et donc la résoprtion
osseuse nécessaire pour le remodelage. On la retrouve excrétée en excès
au cours de l'ostéopétrose (expérimentale). A l'inverse, une absence totale
d'ostéoprotégérine induit une absence de protection du capital osseux (d'où
son nom) et favorise ainsi l'ostéoporose.
Les hormones favorisant le maintien du capital osseux (testostérone,
œstradiol) augmentent sa sécrétion ; celles induisant une ostéolyse
diminuent sa sécrétion (glucocorticoïdes, hormone parathyroïdienne ou
protéine PTHrP).
La mesure des taux sériques de RANKL et d'OPG montre une
augmentation du rapport RANKL / OPG dans les tumeurs avec destruction
osseuse (myélome, métastases osseuses de cancers du sein, du poumon
ou du rein) et une diminution de ce rapport dans les cancers prostatiques
métastatiques (ostéocondensants).
Rôle dans les métastases osseuses lytiques
Les cellules tumorales sécrètent différents facteurs stimulant les
ostéoblastes (PHTrP, IL-1, IL-11, PGE2). Ceux-ci expriment alors en plus
grande quantité le facteur RANKL et diminuent l'expression d'OPG. Les
cellules tumorales n'expriment pas directement RANKL. Elles ont, par
contre, une expression du récepteur RANK, qui est stimulé par RANKL.
RANKL stimule ainsi l'invasion tumorale par les cellules cancéreuses.
Les ostéoclastes (stimulés par RANKL) vont détruire l'os et permettre la
libération de facteurs de croissance et de calcium, eux-aussi favorables à la
prolifération tumorale.
Ainsi, deux mécanismes expliquent la constitution d'un cercle vicieux
d'auto-entretien des métastases osseuses.

d'auto-entretien des métastases osseuses.
Dans le myélome, les plasmocytes tumoraux expriment aussi le facteur
RANKL, stimulant directement les précurseurs ostéoclastiques en
ostéoclastes matures.
Schéma du circuit vicieux d'autoentretien des métastases lytiques. Les cellules cancéreuses stimulent
les ostéoblastes qui produisent beaucoup de RANKL et peu d'OPG. Le RANKL stimule les ostéoclastes
(ostéolyse), mais également les cellules tumorales porteuses du récepteur RANK. En outre, les ostéoclastes
fabriquent du facteur de croissance de type Insuline et du calcium (os) qui stimulent également les cellules
tumorales.
Rôle dans les métastases osseuses ostéocondensantes (cancer de la
prostate)
Les patients atteints de métastases osseuses condensantes d'un cancer
de la prostate ont des taux élevés d'Ostéoprotégérine, probablement par
stimulation spécifique des ostéoblastes.
En même temps, il existe une stimulation de l'expression de RANKL
nécessaire à l'augmentation de la résorption osseuse indispensable avant
une nouvelle synthèse ostéoblastique. Ceci explique probablement l'activité,
cliniquement prouvée, des diphosphonates (inhibiteurs des ostéoclastes).
Les cellules cancéreuses prostatiques expriment de façon importante les
trois facteurs : RANK, RANKL et OPG. L'augmentation est beaucoup plus
importante dans les formes peu différenciées (grade de Gleason élevé) qui
métastasent plus fréquemment à l'os que les formes bien différenciées.

Schéma des mécanismes impliqués dans les métastases condensantes (cancer de la prostate
notamment). On sait qu'il existe une fabrication prédominante d'OPG qui ne permet pas une activation aussi
importante des ostéoclastes. Cette OPG semble être fabriquée par les ostéoblastes, mais peut-être aussi par
les cellules tumorales pour lesquelles elle exercerait un effet stimulant (protection de l'apoptose ?). Le RANKL
est cependant aussi augmenté : sans résorption osseuse primaire, il n'y a pas de construction ostéoblastique
secondaire. Un facteur inconnu permet la multiplication des ostéoblastes.
Développement d'un anticorps anti-RANKL
La connaissance des mécanismes intimes des métastases osseuses
permet de proposer des médicaments nouveaux. Ainsi, des traitements par
OPG synthétique (protéine chimérique combinée à une immunoglobuline
IgG 1), très prometteurs pour inhiber la lyse osseuse, ont été abandonnés
en raison du risque de production d'anticorps anti-OPG.
Une nouvelle molécule, le denosumab, IgG2 qui se fixe au niveau de RANKL
et mime l'action de l'OPG, est en cours d'agrément par la FDA et l'EMEA.
On pourra retrouver des informations sur cettte molécule au chapitre des
nouvelles thérapies.
Contact
Pr J.F. HERON
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Dernière
modification
effectuée
le 20/09/2010