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Microenvironnement osseux et
métastases
Dr Anne Gomez-Brouchet
Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques
CHU Rangueil, Toulouse
Mécanisme d’apparition des métastases
2. Invasion + migration vasculaire
1. Prolifération tumeur primitive
Facteurs
de croissance locaux
Angiogénèse
et autocrines
VEGF, TGF-béta, IL-6
Nouveau
réseau vasculaire
C tumorales
5. Prolifération
tumeur IIaire
MEC
Prolifération et migration
De néovaisseaux
MMPs et
Cathepsine-K
C
Endothéliale
4. Extravasasion
3. Adhérence à l’endothélium
des sinusoides médullaires
Le tissu osseux
MEC calcifiée
- partie organique (collagène 1 + protéines non collagènes)
- partie minérale : hydroxyapatite Ca10(PO4)6(OH)2
Cellules
- Ostéoblastes: synthèse et minéralisation
- Ostéoclastes: résorption
Ostéoblaste
Corticale
Spongieux
Ostéoclaste
Le tissu osseux = Micro-environnement idéal pour les cellules cancéreuses
1889 Stephen Paget → « Seed and soil »
Pour qu’une plante pousse, il lui faut un sol fertile
- Microvascularisation sinusoidale propre à l’os
* Vaisseaux à paroi discontinue (cellules endothéliales, Mb basale, adventice)
↑ Mouvements des cellules hématopoiétiques, inflammatoires et cancéreuses
* Lumière des sinusoides fait plusieurs fois le diamètre des cellules
* Flux sanguin ralenti
- Remodelage osseux
* Libération de multiples facteurs de croissance, cytokines, chémokines
- Echanges entre ostéoblastes/ostéoclastes/cellules de la moelle hématopoiétique/
cellules du système immunitaire/cellules stromales
Prolifération, invasion et migration des cellules tumorales
Remodelage osseux
Génétique
Unité multicellulaire de base ou BMU
Hormones
Nutrition
TGFβ
β IGF BMP
Contraintes
mécaniques
Micro-environnement
Masse et architecture de l’os
Cellules du micro-environnement osseux
- Ostéoblastes/Ostéocytes/Ostéoclastes → Système RANKL/RANK/OPG
↓ Résorption
osseuse
Ostéoblaste
RANKL= ligand de RANK
Ostéoblastes, c stromales
OPG
Ostéoprotégérine
Récepteur leurre
se liant à RANKL
MCS-F
Pré-ostéoclaste
RANK
Précurseurs
hématopoiétiques
Ostéoclastes
Monocytes
Macrophages
↑Résorption
osseuse
Cellules du micro-environnement osseux
- Cellules du stroma issues des cellules souches mésenchymateuses
Cellule ostéoprogénitrice
Sox 9
Chondroblastes
PPARγ2
Cbfa1/Runx2
Fibroblastes
Cellule pluripotente
Mésenchymateuse
↓
Cellules stromales
VCAM1
Adipocyte
Ostéoblastes
- Adipocytes → TNFα, IL6 →↑ résorption, angiogénèse, invasion, survie
- Fibroblastes → Syndecan-1 (prolifération), MMP-2 (invasion, migration),↑ résorption
- Cellules endothéliales
- Cellules hématopoiétiques
* Plaquettes
- Adhésion aux c cancéreuses → Echappement au système de surveillance immunitaire
- Ancrage des c tumorales sur c endothéliales
* Lymphocyte T
- ↑ Résorption osseuse/ Expression de RANKL, sécretion de TNF-α
* Plasmocytes surexpriment le récepteur CXCR4
C cancéreuses et stromales expriment son ligand CXCL12 (= SDF-1)
→ Migration des cellules cancéreuses
- Macrophages associés aux tumeurs: TAMs
* Mort cellules cancéreuses (IL2, IFN et IL12)
* Facteurs de croissance angiogéniques, cytokines, VCAM-1
→ ↑croissance, invasion et survie des C cancéreuses
* Suppression réponse antitumorale T cytotoxique (IL 10)
Autres facteurs impliqués dans le microenvironnement osseux métastatique
Molécules d’adhésion
- E-Sélectine, Galectine 3, CD 44
→ Adhésion des c cancéreuses aux c endothéliales ↑
- VCAM-1 sur les réticulocytes/VLA-4 et ICAM-1
= récepteur sur c cancéreuses → Traffic cellulaire
- Métabolisme osseux: α5β3 → Action ostéoblastique
Facteurs de croissance et hormones
PDGF, IGF-1, TGF-β, PTHrp, PTH,
Glucocorticoides, estrogènes
Signalisation Wnt/β-Caténine
↑ ostéoblastogénèse
↑ Inhibition de l’apoptose des ostéoblastes
Molécules inflammatoires
Cytokines et chémokines
IL1, IL11, IL6, IL8, COX2, PGE2
PTHrP
↓
Ostéoclastogéniques
↓
Résorption osseuse
↓
Environnement favorable pour les
C cancéreuses
Métastases ostéolytiques → Cancer du sein
- Libération / C tumorales de PTHrP
→ ↑ de l'expression de RANKL OB et C Stromales
- ↑ résorption ostéoclastique → libèration de facteurs de
Croissance qui + la prolifération tumorale, un "cercle vicieux"
- ↓ différentiation, ↓ prolifération des ostéoblastes
↓ production matrice organique
Métastases ostéocondensantes → Cancer de la prostate
L'ostéocondensation se fait par apposition d'os métaplasique à la surface des travées osseuses
pré-existantes ainsi que par ossification des fibres du stroma tumoral
Activation des ostéoblastes par
l’endothéline-1, le PDGF-BB
Déséquilibre entre Résorption et
Ostéoformation osseuse
Biphosphosnates
= Inhibiteurs des ostéoclastes
- S’adsorbent aux cristaux d’hydroxyapatite de la matrice osseuse
- Action directe → Inhibe le recrutement et l’activité des ostéoclastes
- Action indirecte → ↑ synthèse d’OPG par les ostéoblastes
- Réduction des douleurs osseuses, des fractures, des risques d’hypercalcémie
- Retardent l’apparition des métastases
- Progression tumorale ralentie dans K sein et de la prostate
Perspectives thérapeutiques → Trouver de nouvelles cibles thérapeutiques
- Système RANKL/RANK/OPG
- AC neutralisant: anti CXCR4 (Cancer sein et prostate)
Conclusion
Tissu osseux → Micro-environnement idéal pour les cellules cancéreuses
Apparition des métastases → Multifactoriels
- Ostéoclastes: résorption → Préparent le “soil”
- Sinusoides des métaphyses osseuses
- Remodelage osseux
- Facteurs de croissance, cytokines, chémokines
- Hormones systémiques
Cibles thérapeutiques: Wnt/β-caténine, RANKL/RANK/OPG