malformations crânio- encéphaliques et syndrome de kallmann
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MALFORMATIONS MALFORMATIONS CRÂNIO CRÂNIOENC ÉPHALIQUES ENCÉPHALIQUES ET ET SYNDROME -MORSIER SYNDROME DE DE KALLMANN KALLMANN-MORSIER F Pey, A Sevely, M Irsutti-Fjortoft, P Moulin*, C Pienkowski*, C Manelfe Service de Neuroradiologie HÔPITAL PURPAN TOULOUSE * Service d’Endocrinologie Pédiatrique HÔPITAL DES ENFANTS TOULOUSE Le syndrome de Kallmann-Morsier ou dysplasie olfacto-génitale, est défini cliniquement par un impubérisme et une absence plus ou moins complète de l’odorat. L’absence de puberté spontanée résulte d’un hypogonadisme hypogonadotrophique, par déficit en gonadolibérine (GnRH), sans atteinte des autres lignées hypothalamo-hypophysaires. L’hyposmie ou l’anosmie est secondaire à une hypoplasie ou une aplasie des bulbes ou des tractus olfactifs. Bien qu’apparemment très différents, ces symptômes sont pourtant liés par les rapports topographiques étroits qu’entretiennent, au cours du développement embryonnaire, les neurones synthétisant la GnRH et le système olfactif. RAPPELS EMBRYOLOGIQUES Les neurones à GnRH prennent leur origine au niveau de la placode olfactive médiane et vont migrer, dès la sixième semaine de vie embryonnaire, vers le noyau infundibulaire hypothalamique (noyau arqué), lieu de la neuro-sécrétion transmise à l’antéhypophyse. Cette migration est guidée par la présence des fibres olfactives du nervus terminalis qui relie l’épithélium olfactif à la région hypothalamique. A la même période, les bulbes olfactifs se développent suite au contact entre les axones de l’épithélium olfactif et le télencéphale rostral. Il s’ensuit une prolifération et une différenciation des cellules neuroépithéliales qui entraînent l’évagination des bulbes primitifs. Ces étapes complexes de la morphogenèse sont défectueuses dans le syndrome de Kallmann-Morsier. De nombreux facteurs, notamment génétiques, sont donc susceptibles d’être à l’origine de ces troubles de la migration neuronale. Face inférieure du cerveau 1. Bulbe olfactif ; 2. Tractus olfactif ; 3. Gyrus orbitaire ; 4. Gyrus rectus ; 5. Sillon olfactif ; 6. Chiasma optique ; 7. Tige pituitaire ; 8. Corps mamillaire ; 9. Pôle temporal La plupart des cas sont diagnostiqués à l’adolescence devant l’absence de puberté spontanée à laquelle s’associe le déficit olfactif. Ce dernier est à rechercher par l’interrogatoire et les tests de perception des odeurs car il n’est que très rarement mentionné spontanément. Plus rarement, chez le garçon, le diagnostic est évoqué devant l’existence d’une cryptorchidie voire d’un micropénis. Un diagnostic rapide est alors essentiel car le traitement hormonal substitutif, débuté dès que possible, permettra la correction de l’ostéopénie induite par l’insuffisance hormonale et permettra une reprise rapide de la croissance et l’apparition des caractères sexuels. Associée, aux dosages hormonaux, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) occupe une place de choix dans la hiérarchie des examens. Outre l’étude des voies olfactives et de l’hypophyse, elle permet d’éliminer tout processus expansif de l’étage moyen et de dépister toute malformation crânio-encéphalique associée. MATÉRIEL ET MÉTHODES Six patients présentant un hypogonadisme central associé à des troubles de l’olfaction, furent explorés dans le service d’Endocrinologie Pédiatrique du CHU de Toulouse Un syndrome de Kallmann étant cliniquement suspecté, ces six patients furent explorés par IRM, afin d’objectiver la présence ou l’absence des bulbes olfactifs (Siemens Vision 1,5 Tesla). Le protocole d’exploration : Coupes sagittales jointives de 3 mm d’épaisseur en écho de spin pondéré T1 (TR = 600 msec, TE = 12 msec) Coupes coronales jointives de 2 ou 3 mm sur les lobes frontaux et la région hypothalamo-hypophysaire en écho de spin pondéré T1 (TR = 600 msec, TE = 12 msec) Coupes coronales jointives de 2 ou 3 mm sur les lobes frontaux et la région hypothalamo-hypophysaire en inversion récupération pondéré T1 (TI = 400 msec, TE = 60 msec). RÉSULTATS Patient Age Sexe Olfactométrie Mode de découverte Antécédents Bulbes familiaux Olfactifs 1 20 M anosmie impubérisme micropénis cryptorchidie 2 17 M hyposmie impubérisme aucun hyposmie impubérisme micropénis cryptorchidie surdité congénitale paternelle hyposmie impubérisme aménorrhée aucun hyposmie impubérisme retard pubertaire oncle maternel anosmie impubérisme micropénis 3 4 5 6 13 14 16 14 M F M M Sillons olfactifs Antéhypophyse Anomalies associées aucun absents normaux hypoplasique dysmorphie faciale insuffisance mitrale hernie temporale absents non exploitables hypoplasique aucune aucun absents mal dessinés normale dysplasie corps calleux atrophie vermis supérieur absents absent à gauche, hypoplasique à droite hypoplasique hypoplasie vermis absents hypoplasique à droite et mal dessinés hypoplasique kyste arachnoïdien rétro-cérébelleux absents hypoplasiques et mal dessinés hypoplasique méga grande citerne cérebelleuse dent 23 incluse Il ne fut pas diagnostiqué d’agénésie ou de malformation rénale chez les six patients. L’antéhypophyse était hypoplasique pour 5 d’entre eux et la post-hypophyse était en place, de signal normal. Les bulbes et les tractus olfactifs étaient absents chez tous les patients étudiés. a b c d Coupes coronales de 3 mm pondérées T1 en spin-écho (a) et inversion récupération (b) chez un sujet témoin. Les bulbes olfactifs sont bien visibles au sein des gouttières olfactives (flèches blanches). Absence des bulbes olfactifs dans le syndrome de Kallmann sur les séquences en T1 SE (c) et T1 IR (d) (flèches blanches). Les bulbes et les tractus olfactifs étaient absents chez tous les patients étudiés. a b c d Coupes sagittales para-médianes (de part et d’autre de la tige pituitaire) en séquences T1 SE, coupes de 3 mm. Les bulbes et les tractus (flèches blanches) sont bien visibles chez un sujet témoin (a et b). Ils sont absents dans le cadre d’un syndrome de Kallmann (c et d). Sur les dix sillons olfactifs exploitables, un était absent, quatre hypoplasiques et six mal dessinés. a b c d Coupes coronales de 3 mm, séquence T1 inversion récupération, d’avant en arrière (a et b) chez un sujet témoin. Les sillons olfactifs sont profonds et bien dessinés (flèches blanches). Sillons olfactifs hypoplasiques et mal dessinés (flèches noires) dans le cadre d’un syndrome de Kallmann (c et d). RÉSULTATS Plusieurs malformations crânio-encéphaliques ont été découvertes à l’occasion de cette imagerie : 4 patients présentaient des anomalies de la fosse postérieure 1 1 1 1 hypoplasie vermienne atrophie du vermis supérieur méga grande citerne cérébelleuse kyste arachnoïdien rétro-cérébelleux discrètement compressif A l’étage sus-tentoriel, une hernie temporale était notée chez le patient présentant la dysmorphie faciale Enfin, une dysplasie du corps calleux (aspect dysmorphique et hypoplasique du genou), était relevée chez l’un d’entre eux a b Coupe axiale T2 SE (a) et sagittale T1 SE (b). Hypoplasie vermienne. Observation 1 : fille 14 ans. Coupe sagittale en inversion récupération pondérée T1. Dysplasie du corps calleux avec hypoplasie du genou (tête de flèche), associée à une atrophie du vermis supérieur (flèche). Observation 2 : garçon 13 ans. Coupe sagittale en T1 SE. Méga grande citerne cérébelleuse (*). Observation 3 : garçon 14 ans. Coupe sagittale pondérée en T1 SE. Antéhypophyse hypoplasique (tête de flèche) et kyste arachnoïdien rétrocérébelleux (flèches). Observation 4 : garçon 16 ans. a b Coupes coronales pondérées T2 Spin-Echo (a) et tomodensitométrie (b). Hernie temporale gauche (flèches). Observation 5 : garçon 20 ans. DISCUSSION IRM L’IRM s’est rapidement imposée comme examen de choix pour confirmer le diagnostic du syndrome de Kallmann-Morsier. En effet, sa résolution spatiale et ses possibilités multiplanaires font de cet examen un outil particulièrement performant pour l’analyse des voies olfactives. Les deux bulbes olfactifs se situent au sein des gouttières olfactives, au-dessus de la lame criblée de l’éthmoïde. Sur la face orbitaire du lobe frontal, ils sont audessous du sillon olfactif qui sépare le gyrus orbitaire en dehors, du gyrus rectus en dedans. Le bulbe olfactif représente le relais d’arrivée du neurone périphérique et de départ du neurone central de deuxième ordre, représenté par la cellule mitrale. Le tractus olfactif relie le bulbe au lobe frontal au niveau du trigone olfactif. Ces fibres se projettent alors vers le paléocortex (noyau dorso-médial thalamique), vers le néocortex olfactif orbito-frontal et vers l’hypothalamus. Toutes les séquences permettent d’authentifier la présence ou l’absence des bulbes olfactifs, la seule limite étant l’épaisseur des coupes qui ne doit pas excéder 3 mm. Ils seront recherchés quelques millimètres en arrière de l’apophyse crista galli. DISCUSSION IRM Les coupes coronales sont particulièrement adaptées à l’étude des voies olfactives. Le plan de coupe doit être perpendiculaire au plan neuro-oculaire de référence. Les séquences coronales en coupes fines pondérées écho de spin pondéré T1 ou en inversion-récupération pondérée T1, semblent les mieux indiquées pour l’analyse de la sulcation basi-frontale. Les séquences en trois dimensions de type MP-RAGE ou CISS-3D apparaissent, elles aussi, très performantes. Les séquences sagittales paramédianes en coupes fines objectivent le tractus au sein du sillon olfactif, mais leur moindre sensibilité les rendent plus utiles à l’étude de l’hypophyse, du corps calleux ou de la fosse postérieure. Les coupes axiales sont les moins informatives du fait de la disposition anatomique des voies olfactives. L’injection de gadolinium n’est habituellement pas nécessaire. Dans certains cas, elle permet de différencier les bulbes de la muqueuse nasale qui se rehausse. DISCUSSION IRM Dans notre expérience et dans la littérature récente, les bulbes olfactifs sont toujours visualisés chez le sujet sain ou atteint d’un hypogonadisme central isolé, alors qu’ils apparaissent absents ou hypoplasiques dans le cadre d’un syndrome de Kallmann. Seuls quelques cas de syndrome avéré associé à des bulbes normaux ont été rapportés. De nombreuses séries relèvent aussi un aspect mal dessiné, hypoplasique ou absent des sillons olfactifs. Fuerxer et coll, mesurent la profondeur du sillon olfactif 3 à 6 mm en arrière de l’apophyse crista galli. La profondeur est de 10 mm en moyenne chez un sujet sain (de 7 à 14 mm) et 6.8 mm chez les patients atteints (toujours inférieure à 10 mm). Ces constatations, bien que relativement subjectives, permettent de différencier un sillon normal d’un sillon mal dessiné à bords flous ou d’un sillon hypoplasique, voire absent. Dans notre étude, seul un patient présentait des sillons de profondeur et d’aspect normaux. En outre, la morphologie ne semble avoir aucune corrélation avec le degré de l’anosmie. Ces dernières anomalies peuvent être objectivées de manière plus précise par l’utilisation d’une antenne de surface, permettant une meilleure résolution anatomique Coupe axiale pondérée T1 en inversion récupération, réalisée à l’aide d’une antenne de surface disposée sur la partie médiane du visage chez un sujet sain. La résolution anatomique est améliorée. GÉNÉTIQUE Décrit pour la première fois en 1856 par Maestre de San Juan, c’est en 1944 que Franz Josef Kallmann suspecte une possible hérédité en rapportant les cas de trois familles dont plusieurs garçons sont atteints. Depuis, 3 modes de transmission ont été authentifiés une forme autosomique dominante une forme récessive liée au chromosome X une forme autosomique récessive (beaucoup plus rare) Ces trois schémas possibles témoignent donc de l’implication de plusieurs gènes dans la pathogénie. La biologie moléculaire a récemment permis d’authentifier 2 protéines dont l’absence est susceptible d’entraîner de telles anomalies : Anosmine-1 (1991). L’anosmine-1 est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire, présente de façon transitoire dans certaines membranes basales et matrices interstitielles durant l’organogenèse. Codée par le gène KAL-1 situé sur le chromosome X (région Xp22.3), elle est responsable de la forme liée à l’X. FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor), dont l’implication dans une forme autosomique dominante a été relevée en 2003. FGFR1 est un récepteur membranaire codé par le gène KAL-2 situé sur le chromosome 8 (région 8p11-12). Les mutations de KAL-2 sont responsables d’une forme dominante de la maladie. Les FGF jouent un rôle important dans l’ostéogenèse et le développement du squelette, en régulant l’activité ostéoblastique. FGFR1 est précisément exprimé aux stades précoces de l’ossification membraneuse des sutures crâniennes. DISCUSSION GÉNÉTIQUE La pénétrance et l’expressivité, même dans les formes familiales, sont très variables. En effet, le degré d’hypogonadisme et d’anosmie varient selon les patients et même entre jumeaux. Malgré cela, il n’existe aucun argument génétique ou physiopathologique pour inclure un hypogonadisme central isolé (c’est-à-dire sans anosmie) dans le même cadre nosologique que le syndrome de Kallmann. Les mutations sporadiques sont les plus fréquentes (80 %). L’incidence de la maladie est d’environ 1/10 000 garçons et 1/50 000 filles. Il est intéressant de noter que la nette prépondérance masculine dans la population générale ne semble pas pouvoir être attribuée à une implication fréquente du gène KAL1 dans la maladie (mutation retrouvée dans 10 % des cas). L’anosmine-1 participerait en fait à la signalisation de FGFR1, le mécanisme restant encore méconnu. Présente en concentration beaucoup plus importante chez la femme (car située sur une région du chromosome X échappant à l’inactivation), elle pourrait de ce fait, suppléer un déficit quantitatif en FGFR1. DISCUSSION MALFORMATIONS ASSOCIÉES Du fait de la variété génique possible, il n’est pas étonnant de constater parfois la présence d’autres anomalies associées aux deux signes cardinaux de la maladie. Certaines de ces anomalies correspondent à la délétion simultanée de gènes voisins sur le même chromosome (syndrome des gènes contigus). C’est le cas de l’ichtyose due à la perte du gène STS qui peut accompagner le gène KAL1 ou encore de la sphérocytose due à la codélétion du gène de l’ankyrine et du gène KAL2 (FGFR1) dans la région 8p11-12. Mais la plupart des malformations qui accompagnent le syndrome de Kallmann, sont en rapport avec l’atteinte de l’un des gènes de la maladie elle-même. C’est le cas de l’agénésie rénale, présente chez un tiers des patients KAL-1, ou des syncinésies controlatérales d’imitation des membres supérieurs (mouvements en miroir), présentes dans plus de trois quarts des cas. La forme KAL-2 serait associée à des anomalies de la ligne médiane (fente labio-palatine) ou à des agénésies dentaires. Mais ces anomalies ne restent pas spécifiques de telle ou telle forme. DISCUSSION MALFORMATIONS ASSOCIÉES Tout comme celles du rhinencéphale, ces anomalies apparaissent secondaires à des troubles du développement. Parmi les plus fréquentes, les agénésies rénales unilatérales (les formes bilatérales étant létales), seraient secondaires à l’involution de reins multikystiques dysplasiques. Les syncinésies controlatérales d’imitation des membres supérieurs seraient liées à un développement anormal de fibres cortico-spinales directes ipsi-latérales. Une deuxième hypothèse qui n’exclue pas la première, propose un dysfonctionnement ou une absence des faisceaux inhibiteurs transcalleux. En effet, des anomalies morphologiques du corps calleux (absence ou dysplasie) semblent souvent associées. Les fentes labio-palatines sont présentes dans 10 % des syndromes de Kallmann contre 0,1 % dans la population générale. Les mutations entraînant une perte de fonction du récepteur FGFR1 pourraient être à l’origine de telles anomalies crânio-faciales, qui surviennent à la même période de gestation. Les mutations entraînant des gains de fonction sont, à l’inverse, responsables de craniosténose (syndrome de Pfeiffer pour FGFR1, syndrome d’Apert et de Crouzon pour les autres récepteurs). Issus d’une même origine embryologique, les troubles de l’odontogenèse sont fréquemment associées aux fentes labio-palatines. DISCUSSION MALFORMATIONS ASSOCIÉES D’autres anomalies, plus rares, ont aussi été rapportées : acousie ou hypoacousie de perception, dyschromatopsie, épilepsie, clinodactylie, brachymétacarpie du quatrième rayon, colobome, malformation cardiaque (communication interauriculaire, prolapsus mitral, arche aortique droit). L’obésité, l’ostéopénie et la gynécomastie sont, quant à elles, à mettre en relation avec le déficit gonadotrope. Il est aussi intéressant de souligner qu’une cryptorchidie est présente de manière beaucoup plus fréquente que dans le cadre d’un hypogonadisme central isolé, probablement secondaire à une anomalie de développement. La diversité de ces signes cliniques, parfois communs aux deux formes, témoigne de l’importance des rôles de facteurs génétiques et environnementaux et de la probable interaction de FGFR1 et d’anosmine-1 au cours du développement embryonnaire. Dans notre étude, cinq des six patients explorés présentaient des anomalies crânio-encéphaliques. Un d’entre eux associait une dysmorphie faciale et une hernie temporale. De telles anomalies du squelette osseux crânio-facial pourraient être liées à une perte de fonction de FGFR1 (régulation des ostéoblastes). Une canine incluse était relevée chez un autre garçon. Bien que cette pathologie soit courante, ce défaut de verticalisation du germe dentaire se rapproche des agénésies, fréquentes dans les formes KAL2. Plusieurs anomalies de la fosse postérieure étaient aussi constatées : une hypoplasie vermienne, une atrophie du vermis supérieur, une méga grande citerne et un kyste arachnoïdien rétrocérébelleux. Ces malformations de l’étage postérieur ne sont pas fréquentes dans le cadre d’un syndrome de Kallmann. Seule une malformation de Dandy-Walker est rapportée dans la littérature récente. Concernant le kyste arachnoïdien, une telle association a déjà été relevée dans plusieurs travaux, mais il s’agissait dans les trois cas, de kystes de l’étage moyen. L’existence de cas familiaux, confirme la possible origine génétique d’une telle association. Un hypogonadisme étant relevé chez l’oncle maternel de ce garçon, une relation avec le chromosome X peut être suspectée. Enfin, un corps calleux dysplasique (genou) était noté chez un dernier garçon en association avec une atrophie vermienne. Qu’il soit absent ou dysplasique, cet aspect était déjà relevé par de Morsier en 1954. L’enquête génétique s’est révélée être négative pour ce dernier cas. Elle est en cours pour les autres observations. CONCLUSION Toutes les anomalies associées au syndrome de Kallmann-de Morsier découlent donc de troubles du développement lors de l’organogénèse. De nombreux autres gènes sont probablement impliqués dans la pathogénie. Il apparaît donc indispensable de dépister l’ensemble des malformations associées chez un même patient. En effet, le phénotype permet une approche génotypique qui pourra être confrontée à l’analyse génétique (séquençage). L’IRM occupe alors une place de choix dans l’exploration des voies olfactives et des malformations crânio-encéphaliques. Elle permet aussi d’affirmer le diagnostic chez les jeunes patients dont les tests biologiques restent d’interprétation difficile en période pré-pubertaire et l’olfactométrie toujours très subjective. BIBLIOGRAPHIE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Schwanzel-Fukuda M, Pfaff DW. Origin of luteinizing hormone-releasing hormone neurons. Nature 1989; 338: 161-4 Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW. 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