la dyslipidémie chez le diabétique

Thérapeutique
La dyslipidémie
chez le diabétique
Quelle stratégie pour la traiter ?
Dr Michel Farnier*
L’augmentation du risque de ma­
ladies cardiovasculaires chez les
patients diabétiques est due à une
athérosclérose précoce et étendue
et, même si la pathogenèse de cette
athérosclérose est évidemment multi­
factorielle, la dyslipidémie est un pré­
dicteur important du risque cardio­
vasculaire chez le diabétique. La
plupart des données d’intervention
thérapeutique agissant sur la dysli­
pidémie proviennent de patients dia­
bétiques de type 2 pour lesquels la
dyslipidémie est étroitement corrélée
avec l’insulinorésistance et l’hyper­
insulinémie. Mais le risque accru de
maladies cardiovasculaires chez les
patients avec diabète de type 1 ne
doit pas être négligé et des traite­
ments de la dyslipidémie sont éga­
lement à proposer pour ces patients.
L’
objectif de cet article
est, après un bref rappel
des caractéristiques de
la dyslipidémie des diabétiques
de type 2 et de type 1, de résumer les bénéfices du traitement
de la dyslipidémie pour ces patients et surtout de présenter la
stratégie thérapeutique de cette
dyslipidémie, l’objectif final du
traitement étant de réduire l’ex-
* Point Médical, Dijon
170
© Donald Erickson - iStockphoto
Introduction
cès de morbi-mortalité cardiovasculaire de ces patients.
Caractéristiques
de la dyslipidémie
diabétique
La pathophysiologie complexe de
la dyslipidémie des diabètes de
type 2 et de type 1 a été bien discutée dans plusieurs revues (1, 2).
Diabète de type 2
La dyslipidémie du diabétique
de type 2 est caractérisée par des
anomalies à la fois quantitatives
et qualitatives des lipoprotéines
avec, classiquement, une augmentation modérée des triglycérides (TG) plasmatiques, un
abaissement variable du taux de
HDL-cholestérol (HDL-c) et une
accumulation de lipo­protéines
résiduelles enrichies en cholestérol (remnants). Le taux de
LDL-cholestérol (LDL-c) est peu
différent de celui observé dans
une population générale, mais
les particules LDL sont particulièrement athérogènes en raison
de modifications qualitatives
avec en particulier présence
d’un excès de LDL petites et
denses et glycation de l’apolipoprotéine B des LDL. Ces modifications qualitatives des LDL induisent une augmentation de la
susceptibilité à l’oxydation, une
épuration plasmatique réduite
et une augmentation de la rétention dans la paroi artérielle.
Diabète de type 1
Les diabétiques de type 1 bien
contrôlés sur le plan glycémique
ont des concentrations des paDiabète & Obésité • Mai 2011 • vol. 6 • numéro 49
La dyslipidémie chez le diabétique
ramètres lipidiques usuels similaires à ceux d’une population
générale. Des anomalies quantitatives des lipoprotéines sont
rares, en dehors du diabétique de
type 1 avec atteinte rénale. Mais
les altérations qualitatives des
lipoprotéines sont fréquentes et
conduisent globalement à une
augmentation de l’athérogénicité des particules LDL et à une
diminution du pouvoir anti­
athérogène des particules HDL.
Arguments
pour traiter
la dyslipidémie
du diabétique
L’importance du traitement de
la dyslipidémie du diabétique a
été bien mise en évidence dans
l’étude STENO-2 dans laquelle
le traitement hypolipémiant a
été évalué comme étant le plus
important contributeur à la réduction des évènements cardiovasculaires (3).
abaissement du HDL-c sont plus
à risque d’évènements cardiovasculaires comme cela a été par
exemple observé dans le groupe
placebo des patients inclus dans
l’étude FIELD (5).
Les statines
Mais les arguments les plus forts
vis-à-vis de l’importance du traitement de la dyslipidémie du
diabétique sont issus des essais
de prévention cardiovasculaire
réalisés avec les statines, et en
particulier des études HPS (6) et
CARDS (7). Dans la méta-analyse des 14 essais randomisés des
statines utilisées chez 18 686 patients diabétiques (en grande
majorité de type 2), une réduction de 0,40 g/l (1 mmol/l) de
LDL-c a induit une diminution
de la mortalité totale de 9 %, de la
Des arguments pour utiliser un
traitement intensif par statine
chez les diabétiques sont issus d’une analyse post-hoc de
l’étude TNT comparant en prévention secondaire coronaire
les deux doses de 10 et 80 mg
d’atorvastatine (10). Par comparaison au traitement par atorvastatine 10 mg, les diabétiques
traités par atorvastatine 80 mg
ont eu une réduction du risque
d’évènements cardiovasculaires
majeurs de 25 %.
Une discordance dans le bénéfice observé lors d’un traitement
par statine chez des diabétiques
est uniquement provenue de
l’étude ASPEN au terme de laquelle la réduction des évènements cardiovasculaires n’a pas
été significative sous atorvasta-
Une réduction de 0,40 g/l de LDL-c a induit une
diminution de la mortalité totale de 9 %, de la
mortalité vasculaire de 13 %, des évènements
coronaires majeurs de 22 % et des AVC de 21 %.
Les taux de LDL-c et HDL-c
Même si le taux de LDL-c est
peu élevé chez ces patients, dans
l’étude UKPDS, ce taux était le
plus fort prédicteur du risque
coronaire (4) : une augmentation de 0,40 g/l (1 mmol/l) de
LDL-c était en effet associée avec
une augmentation de 57 % du
risque d’infarctus du myocarde.
Dans cette même étude, le taux
de HDL-c était le second facteur
de risque par importance visà-vis de la prédiction du risque
coronarien : une augmentation
d’environ 0,04 g/l (0,1 mmol/l)
du HDL-c était associée à une
diminution de 15 % du risque
d’évènements cardiovasculaires.
De plus, les diabétiques de
type 2 ayant une dyslipidémie
athérogène caractérisée par une
élévation des triglycérides et un
Diabète & Obésité • Mai 2011 • vol. 6 • numéro 49
mortalité vasculaire de 13 %, des
évènements coronaires majeurs
de 22 % et des AVC de 21 % (8).
Le bénéfice sur les évènements
vasculaires majeurs (-21 %) est
constant quel que soit les taux
de LDL-c, HDL-c et TG à l’inclusion dans les essais.
Même si les preuves du bénéfice
d’un abaissement des LDL dans
le diabète de type 1 sont plus
restreintes, en méta-analyses (8,
9), la réduction du risque d’évènements cardiovasculaires paraît similaire pour les patients
avec diabète de type 1 ou de
type 2. Il faut toutefois noter que
les diabétiques de type 1 inclus
avaient un âge moyen de 55 ans
et étaient pour leur majorité en
prévention secondaire (8).
tine 10 mg, mais avec de nombreuses limites et critiques dans
la réalisation de cette étude (11).
Les fibrates
Le seul essai réalisé spécifiquement chez les diabétiques avec
un fibrate, le fénofibrate dans
l’étude FIELD, n’a pas montré de
bénéfice cardiovasculaire pour
l’ensemble de la population de
cette étude (12). Mais dans une
analyse complémentaire exploratoire, la réduction des évènements cardiovasculaires a été
significative (-27 % ; p = 0,005)
dans le sous-groupe de diabétiques avec HDL-c bas et TG
élevés (5). Une méta-analyse
récente de l’effet des fibrates en
prévention cardiovasculaire est
171
Thérapeutique
également en faveur d’un bénéfice surtout coronaire et chez les
patients ayant une hyperlipidémie combinée (13).
Stratégie
thérapeutique dans
le diabète de type 2
Statine : traitement
de première intention
Dans toutes les recommandations thérapeutiques, il existe un
consensus sur le choix du traitement de première intention qui
est toujours une statine, avec
toutefois des différences selon
les pays vis-à-vis des indications
de ce traitement et des objectifs thérapeutiques à atteindre.
Ainsi, les recommandations
françaises (HAS 2006) (14) résumées dans le tableau 1 proposent
4 objectifs LDL-c. Pour atteindre
ces objectifs, les recommandations mentionnent d’utiliser en
première intention une statine
ayant démontré une efficacité sur la réduction du risque
de complications ischémiques
(atorvastatine,
simvastatine)
(recommandation de grade A).
Le choix d’un fibrate est réservé
aux cas d’intolérance aux statines, ou de diabétiques avec
LDL-c inférieur 1,0 g/l, TG supérieurs à 2 g/l et HDL-c inférieur
à 0,40 g/l, ou enfin aux cas d’hypertriglycéridémies importantes
(TG supérieurs à 4 g/l).
Les recommandations européennes (15) et américaines (16)
sont assez proches (Tab. 2) : quel
que soit le LDL-c, en prévention secondaire une statine est
indiquée avec un objectif LDL-c
< 0,7 g/l.
L’indication d’un traitement par
statine est donc très large chez
le diabétique, globalement plus
dans les recommandations européennes ou américaines que
françaises, mais il convient cependant de connaître les limites
d’un tel traitement.
❚❚Limites du traitement
par statine
Deux éléments méritent d’être
discutés, d’une part le risque résiduel observé sous statine chez
le diabétique et d’autre part, le
risque potentiel de détérioration
de l’équilibre glycémique lors
d’un tel traitement.
❚❚Risque résiduel sous statine
Malgré un traitement par statine,
les patients diabétiques restent
à trop haut risque de complications cardiovasculaires. Ainsi,
Tableau 1 - Dyslipidémie du diabète de type 2 : recommandations françaises (HAS 2006)1.
Objectifs LDL-c
< 1,0 g/l
Diabète à haut risque cardiovasculaire :
• patient avec antécédents cardiovasculaires de maladie coronaire ou vasculaire avérée
• patient sans antécédents cardiovasculaires mais à haut risque défini par :
- soit une atteinte rénale (albuminurie > 300 mg/24 h ou DFG < 60 ml/min)
- soit évoluant depuis plus de 10 ans et au moins 2 FRV additionnels
• patients ayant un risque > 20 % de faire un évènement coronarien dans les 10 ans
< 1,3 g/l
Patient présentant au moins 2 FRV additionnels à un diabète évoluant depuis moins de 10 ans
< 1,6 g/l
Patient présentant au plus 1 FRV additionnel à un diabète
< 1,9 g/lPatient sans autre FRV additionnel, dépourvu de microangiopathie dont le diabète évolue depuis moins de
5 ans
FRV : Facteur de Risque Vasculaire
• Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce :
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin
• Antécédents familiaux d’AVC constitué avant 45 ans
• Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans
• Hypertension artérielle permanente traitée ou non
• HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe
• Microalbuminurie (> 30 mg/24 h)
• Age :
- homme de 50 ans et plus
- femme de 60 ans et plus
DFG = Débit de Filtration Glomérulaire
1. Le Conseil d’Etat a abrogé les recommandations françaises HAS 2006 sur le traitement médicamenteux du diabétique de type 2. De nouvelles recommandations
devraient paraître début 2012.
172
Diabète & Obésité • Mai 2011 • vol. 6 • numéro 49
La dyslipidémie chez le diabétique
Tableau 2 - Dyslipidémie du diabète de type 2 : recommandations
internationales.
EASD/ESC 2007ADA 2011
Prévention secondaire Prévention secondaire
Statine quel que soit le LDL-c
Statine quel que soit le LDL-c
Objectif : LDL-c < 0,70-0,77 g/l
Objectif : LDL-c < 0,70 g/l
Prévention primaire Prévention primaire
Statine si CT > 1,35 g/l
Statine quel que soit le LDL-c
avec objectif de diminuer
si > 40 ans et O 1 FR
le LDL-c de 30 à 40 %
Statine si LDL-c > 1,0 g/l pour
DT2 à plus bas risque
Objectif : LDL-c < 1,00 g/l
CT = cholestérol total ; FR = facteur de risque ; DT2 = diabète de type 2
Tableau 3 - Risque résiduel sous statine chez les diabétiques.
Catégories de patients avec un risque résiduel
Elevé
Faible
• Prévention secondaire • Prévention primaire
• Présence d’une dyslipidémie athérogène • Femmes
• (h TG / i HDL-c)
dans l’étude HPS, les patients
diabétiques en prévention secondaire traités par simvastatine
40 mg étaient à plus haut risque
que les patients non diabétiques
en prévention secondaire qui
avaient reçu un placebo. De
même dans l’étude TNT, les
patients diabétiques recevant
atorvastatine 80 mg avaient
plus d’évènements cardiovasculaires au terme de l’étude que les
non diabétiques recevant uniquement atorvastatine 10 mg.
L’étude ACCORD-lipids (17) apporte des éléments importants
pour identifier les catégories de
patients diabétiques traités par
statine avec LDL-c à l’objectif, mais à haut risque résiduel
d’évènements cardiovasculaires.
Schématiquement et comme
indiqué dans le tableau 3, le risque
résiduel est surtout élevé en prévention secondaire et pour les
patients ayant une dyslipidémie
athérogène (caractérisée par
élévation des TG et HDL-c bas).
A l’inverse, les patients diabétiques en prévention primaire
Diabète & Obésité • Mai 2011 • vol. 6 • numéro 49
(et en particulier les femmes)
ont un risque résiduel faible (en
l’absence de dyslipidémie athérogène).
❚❚Risque potentiel de diabète
Dans une méta-analyse récente
(18) réalisée à partir de 13 essais cardiovasculaires utilisant
des statines variées, une augmentation de 9 % du risque de
nouveaux cas de diabète a été
mise en évidence. Le rapport
bénéfice/risque très en faveur
du traitement par statine ne remet pas en cause ce traitement
chez les patients diabétiques à
haut risque, mais fait discuter
les mécanismes à l’origine de
cet effet délétère avec possibilité
d’augmentation de l’insulino­
résistance sous statine retrouvée
dans plusieurs études récentes. Il
reste à préciser s’il existe des différences réelles entre les statines
vis-à-vis de cet effet délétère sur
l’insulinorésistance et si cet effet
est en relation avec la dose et la
puissance de la molécule.
En tout cas, ces notions récentes
justifient des travaux complémentaires pour mieux définir la
place des associations d’hypolipémiants tant vis-à-vis de la
prévention cardiovasculaire que
de l’effet sur le métabolisme du
glucose.
Place des associations
d’hypolipémiants
Il est licite d’utiliser une association d’hypolipémiants chez un
diabétique pour essayer de réduire le risque résiduel observé
sous statine. De ce fait, une association sera surtout importante
pour les catégories de patients
pour lesquels ce risque résiduel
est élevé, c’est-à-dire prévention
secondaire en priorité, patients
loin de l’objectif LDL-c, et présence d’une dyslipidémie athérogène (TG élevés, HDL-c bas).
Les arguments pour le choix
d’une association dans le diabète de type 2 sont résumés dans
le tableau 4. Comme peu d’études
de prévention sont disponibles
en dehors de l’étude ACCORDlipids, le choix en pratique clinique se fait essentiellement
sur les anomalies lipidiques résiduelles observées sous statine.
❚❚Si l’anomalie lipidique résiduelle
porte majoritairement
sur le LDL-c
L’ézétimibe est le traitement
de choix, d’autant plus que des
données récentes sont en faveur d’un effet potentiellement
favorable de l’ézétimibe sur l’insulinorésistance et d’une efficacité sur les paramètres lipidiques
plus importante chez les diabétiques par rapport aux non diabétiques (19).
❚❚Face à une dyslipidémie
athérogène
L’étude ACCORD-lipids a montré que l’association systéma173
Thérapeutique
Tableau 4 - Arguments pour le choix d’une association d’hypolipémiants dans le diabète de type 2.
Statine +
FénofibrateEzétimibeNiacineAGw3
Effets sur
ii TG
ii LDL-c
hh HDL-c
i TG
les lipides
i non HDL-c
i LDL-c
h HDL-c (modeste)
i TG
Efficacité clinique
Sous-groupe
Sous-groupe
HPS2-THRIVE
Sous-groupe
ACCORD-Lipids
SHARP ?
en cours
JELIS
Arguments i complications
Effet sur athérosclérose
i athérosclérose
complémentaires
microvasculaires
carotidienne
(coronaire, (étude SANDS)
carotides)
tique du fénofibrate à une statine
chez le diabétique n’a pas d’intérêt. En revanche, cette étude
suggère fortement un bénéfice
dans le sous-groupe de patients
avec TG élevés et HDL-c bas :
la réduction des évènements
cardiovasculaires majeurs a été
de 31 % chez les patients ayant
cette dyslipidémie athérogène
(17). Un argument complémentaire d’utilisation du fénofibrate
en association avec une statine
chez ces patients provient du
bénéfice montré sur certaines
complications microvasculaires,
en particulier la rétinopathie
(20).
❚❚Quand le taux de HDL-c est bas
L’association de l’acide nicotinique à une statine est une option surtout intéressante pour
élever le taux de HDL-c, avec
parallèlement l’effet complémentaire d’abaissement des
paramètres LDL-c et TG. Les limites à l’utilisation de la niacine
sont d’une part la mauvaise tolérance de ce traitement et d’autre
part l’effet délétère potentiel sur
l’équilibre glycémique. L’étude
de prévention HPS2-THRIVE en
cours de réalisation et incluant
une grande population de diabétiques doit apporter des informations majeures vis-à-vis de la
place de l’association acide nicotinique-statine, en particulier
avec la nouvelle forme associant
174
acide nicotinique et laropiprant
pour réduire l’incidence des effets secondaires.
❚❚Et l’huile de poisson ?
L’ajout d’huiles de poissons à
une statine a peu été étudié
jusqu’alors dans des populations diabétiques.
❚❚Trithérapie
Enfin, pour normaliser la dyslipidémie du diabétique de type 2
et atteindre les objectifs proposés en particulier en prévention
secondaire, il est parfois nécessaire d’avoir recours à une trithérapie, soit statine + ézétimibe
ou l’acide nicotinique. Mais en
monothérapie, ces traitements
permettent peu souvent de normaliser la dyslipidémie d’un diabétique. Parmi les associations
possibles dans ce contexte, les
plus utilisées sont l’association
ézétimibe + fénofibrate et l’association ézétimibe + acide nicotinique.
Traitement
de la dyslipidémie
du diabétique de type 1
Même si les arguments pour
traiter les anomalies essentiellement qualitatives de la dysli-
L’étude de prévention HPS2-THRIVE en cours
de réalisation doit apporter des informations
majeures, en particulier avec la nouvelle forme
associant acide nicotinique et laropiprant.
+ fénofibrate, soit statine + ézétimibe + acide nicotinique.
Cas particulier
du diabétique
de type 2 intolérant
aux statines
Chez un patient diabétique de
type 2 pour lequel une intolérance aux statines est démontrée, les traitements de seconde
intention possibles sont l’ézétimibe, une résine, un fibrate
pidémie du diabétique de type 1
sont moins forts que dans le
diabète de type 2, compte-tenu
du risque cardiovasculaire à
long terme des diabétiques de
type 1, les recommandations européennes EASD/ESC 2007 ont
logiquement proposé un traitement par statine (15) :
• pour les diabétiques de type 1
âgés d’au moins 40 ans ;
• et pour les diabétiques de
type 1 âgés de 18 à 39 ans s’il
existe d’autres facteurs de risque
Diabète & Obésité • Mai 2011 • vol. 6 • numéro 49
La dyslipidémie chez le diabétique
associés comme la néphropathie, un mauvais contrôle glycémique, une rétinopathie, une
HTA, une hypercholestérolémie,
un syndrome métabolique ou
des antécédents cardiovasculaires familiaux précoces.
Conclusion
Le traitement de la dyslipidémie
d’un diabétique est un élément
capital dans la prise en charge globale du risque cardiovasculaire
de ces patients. Une statine est le
traitement de choix de première
intention. Toutefois, malgré le bénéfice prouvé d’un tel traitement
par statine sur la réduction des
évènements
cardiovasculaires
majeurs, il persiste souvent un
risque résiduel sous statine trop
élevé chez les diabétiques, même
avec les traitements les plus intensifs par statine et particulièrement en prévention secondaire
et en présence d’anomalies sur
TG et HDL-c. Des associations
d’hypolipémiants sont souvent à
envisager chez ces patients pour
réduire ce risque résiduel, mais
des études de prévention cardiovasculaire complémentaires sont
nécessaires pour mieux préciser
la place respective de ces associations. De plus, de nouvelles
approches thérapeutiques sont
en développement tant pour agir
sur les LDL que les HDL et ces
approches mériteront d’être évaluées tout particulièrement chez
les patients diabétiques pour ten-
ter de réduire leur risque cardion
vasculaire.
Déclaration de conflits d’intérêts :
Le Dr Michel Farnier déclare avoir reçu
des honoraires en tant qu’investigateur,
expert scientifique et/ou conférencier
de la part des firmes suivantes : Abbott,
Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim,
Genzyme, Kowa, Merck and Co, MerckSchering-Plough, Novartis, Pfizer, Recordati, Roche, sanofi-aventis, SMB et
Takeda.
Mots-clés :
Dyslipidémie diabétique, statine,
hypolipémiants, prévention
cardiovasculaire.
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