Melatonine

Melatonine
Formation de Chronobiologie SFRMS
Paris, 8 Avril 2011
Bruno Claustrat
Service d’Hormonologie
Centre de Médecine Nucléaire
Hospices Civils de Lyon
INSERM U846
MELATONIN METABOLISM
From CARDINALI D.P. Endocrine Reviews. 1981, 2, N°3, 327-346
Effects of light (synchronizor or inhibitor) on melatonin secretion
Control of melatonin secretion
From Cardinali D , Pevet P ,Sleep Medecine Reviews, 1998, 2, 175-190
From Claustrat et al. Restorative Neurology 1998, 12, 151-157.
Comment explorer la sécrétion de mélatonine
Daily plasma melatonin variations (hourly blood sampling)
• La détermination du profil plasmatique de
mélatonine constitue le résultat le plus précis.
• Les dosages de l’aMT6s pratiqués sur les urines
fractionnées (tranches de 4h) recueillies en
ambulatoire permettent un premier screening.
• Les dosages de mélatonine dans la salive sont
particulièrement indiqués chez les sujets jeunes
et pour les études de physiologie sur le terrain .
Ils sont difficiles à mettre en œuvre chez le sujet
âgé en raison des faibles concentrations de
mélatonine.
From B. CLAUSTRAT et al, Biol. Psychiat. 1984, 19 (1215-1228)
Plasma melatonin profiles (20 min interval) determined
in 3 healthy subjects (S1, S2, S3) at one week interval (a, b)
Plasma melatonin rhythm is a marker of circadian clock
From Claustrat et al. J. Pineal Res. 1986, 3, 301-310.
La mélatonine est une hormone
mais
• Il n’existe pas de modèle pur de déficit en mélatonine en
clinique humaine:
• -les patients pinéalectomisés peuvent présenter des effets
collatéraux liés à la chirurgie et/ou à la radiothérapie
• -les antagonistes de la mélatonine ne sont pas disponibles
• -les β-bloquants qui peuvent inhiber la sécrétion de
mélatonine possèdent un effet propre sur le sommeil
• -l’administration de lumière pendant la nuit pour inhiber la
sécrétion endogène nécessite de réveiller les patients!
• -les effets de la mélatonine sur le sommeil des volontaires
sains sont étudiés dans la journée quand les concentrations
de mélatonine sont basses, quelquefois après privation de
sommeil
Le système circadien chez l’homme
Elevated rectal temperature produced by all-night bright light
is reversed by melatonin infusion
From Strassman et al. J. Appl. Physiol., 1991, 71 : 2178
Profil de température chez des sujets contrôles (m ± s.e.m.)
Température (°C)
TAUX DIURNES EXCEPTIONNELLEMENT INFERIEURS A 36,5°C
38
37
36
14
18
22
02
06
10
14
Heures
Claustrat et al. Restorative Neurology 1998, 12, 151-157.
Night plasma melatonin levels and sleep recording
24-h profiles of plasma MLT levels and core body temperature
in short and long sleepers during constant routine protocol
Melatonin pg/ml
From Aeschbach et al. JCEM 2003, 88, 26-30
Hours
From Claustrat et al. J. Pineal Res. 1986, 3, 301-310.
Effect of light on daytime sleep
of nightworkers
Bougrine et al. In Melatonin and the pineal gland
Y. Touitou et al editors. Elsevier 1993, 219- 223.
Effect of exogenous melatonin on the endogenous secretion
Plasma MLT levels after oral administration of 1 mg MLT capsule
Effects of exogenous MLT on sleep
MLT is most effective when endogenous MLT levels are low
(during the biological day)
• soporific (drug inducing or tending to induce sleep)
-
Cajochem et al. 1996. J Biol Rhythms, 1997, 12, 636-643
5 mg increase sleepiness and theta activity during wakefulness
• hypnotic
-
Dijk et al. 1995. Neurosci. Lett., 1995, 201, 13-16
5 mg prior to a midday nap suppress EEG low frequency activity and
enhance spindle activity. The increase is in the 13-14 Hz band and not 12-13
Hz band as for the benzodiazepines.
– Nave et al. Europ. J. Pharmacol., 1995, 275, 213-216
Etude des paramètres pharmacocinétiques d’une administration
de Circadin®, 2 mg LP et d’une solution de mélatonine 2 mg à libération immédiate
chez 14 volontaires sains âgés de 55 à 69 ans.
Pour mimer le profil de la mélatonine endogène
0.1-0.3 mg given before an early evening nap suppress low-frequency
activity and enhance power in the beta band (15-19 Hz)
• chronobiotic
increased REM density and stage 2
Lundbeck 1- Dossier d’AMM section 5.3.3.1.3 Rapport de l’étude RD 625/22940 – Avril 2001
Influence of position and duration
of the melatonin signal on NREM-REM sleep cycle
&DVDQV
Déc. 2001: Résection et Rx
- Tb. cycle veille/sommeil
- Plus de jours ni de nuits
Octobre 2007: Enferme chez lui
Juin 2004:
Octobre 2007
- Bipolarité + délires
Octobre 2007:
Clorazepate dipotasique 40 mg
Olanzapine 7.5 mg
Seroplex 20 mg
Novembre 2007 sous mélatonine LP
-DQYLHU
2FWREUH
Effect of melatonin and/or light
on the endogenous melatonin secretion
Classification Internationale des Troubles du Sommeil
(American Academy of Sleep Medicine)
Troubles du rythme circadien du sommeil
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Syndrome de retard de phase
Syndrome d’avance de phase
Rythme veille-sommeil irrégulier
Syndrome hypernycthémeral (ou syndrome libre-cours)
Syndrome de franchissement rapide des fuseaux horaires
(ou jet-lag syndrome)
Travail posté
En relation avec un trouble médical
Autre non spécifié
Par drogue ou substance
From Claustrat et al. Restorative Neurology 1998, 12, 151-157.
Hormone and rectal temperature profiles
in delayed sleep phase syndrome
Melatonin (pg/ml)
150
C o n tr o ls (m ± s .e .m .)
P e n .C .(0 8 -0 9 /1 0 /9 7 )
100
50
0
12
16
20
24
04
08
12
16
H o u rs
Syndrome d’avance de phase
Actimétrie de 12 jours (G. K),
Melatonin administration alters semen quality in healthy men
Luboshitzky et al J Androl 2002,23:572-8
• 8 sujets jeunes traités avec 3mg de mélatonine ou placebo à
17h pendant 6 mois
• -Résultats:
• Chez 6 sujets aucun effet négatif sur la qualité du sperme et les
paramètres hormonaux
• Chez 2 sujets , diminution de la concentration en
spermatozoides, avec 32 et 30% de formes mobiles. Diminution
du rapport E2/T (effet sur l’aromatase testiculaire ?).
• FSH et LH normales chez tous
• 6 mois après arrêt du traitement, un sujet conserve un sperme
anormal et une diminution du rapport E2/T
Agenda de sommeil de K.G. (ASPS)
Mélatonine salivaire (K.G. syndrome d’avance de phase)
Syndrome du rythme différent de 24h (ou hypernycthéméral):
Agenda de Sommeil (L. Kocher, CHLS)
From J. ARENDT et al
LANCET 1988 i 772-773
Synchronisation of a disturbed sleep-wake cycle in a blind man by melatonin treatment
Plasma melatonin and cortisol rhythms in free-run blind people
From Sack et al. JCEM. 1992, 75 , 127-134.
Comparison on plasma melatonin profiles
in French and U.S. people living in East coast (6h lag)
Alleviation of jet- lag syndrome with melatonin
Syndromes neurologiques d’origine génétique
associant un trouble du rythme veille-sommeil
• Syndrome de Down (trisomie 21)
• Syndrome de Rett (trouble lié à l’X)
• Syndrome d’Angelman (délétion ou disomie uniparentale de 15q11-13)
• Syndrome de Smith-Magenis (délétion 17p11-2)
Phenotype d’avance de phase
rythme d’aMT6S urinaire perturbé (Potocki J Med Genet 2000 37: 428-433)
20 gènes identifiés dans la zone critique
Haploinsuffisance pour la sous-unité 3 du signalosome COP3 qui régule la réponse
transcriptionnelle à la lumière chez Arabinopsis thaliana (moutarde)
Daily plasma melatonin levels in Smith – Magenis Syndrome
(17p 11-2 deletion)
Melatonin- Drug Interactions
-Melatonin is metabolized by CYP1A2
as well as fluvoxamine, acetaminophen,
caffeine, theophylline, omeprazole, warfarine,
estradiol, progesterone, etc
-Melatonin might interfere with calcium
channel blockers
-Melatonin interacts with anti-cancer
drugs
Dr Leersnyder et al. J. Pediat, 2001, 139 : 111-6
Influence of Fluvoxamine (inhibitor of
CYP1A2) on plasma melatonin profile
Melatonin increases blood-pressure in hypertensive patients taking Nifedipine
(Lusardi et al Br J Clin Pharmacol 2000 49, 423-427)
La mélatonine restaure-t-elle l’architecture du
sommeil chez les enfants avec autisme ?
Merci de votre attention
• PHRC (refusé)
• Différents dosages de Mélatonine base
(2, 6 et 9 mg) ou placebo.
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* Echelle qualité de vie, questionnaires 15js après traitement
Conclusion
• Sami présentait des erreurs de
conditionnement (résolues) mais persistance
d’un retard de phase.
• La mélatonine base à 2 mg conduisait à des
modifications structure du sommeil et à des
éveils nocturnes -> diminution 0,5 mg
• La mélatonine retard était moins efficace sur
le retard de phase et probablement trop
dosée
• Effet « anxiété » sur le sommeil (suivi
psychothérapeutique)
Melatonin and Anti-cancer Drugs
Melatonin can decrease anti-cancer drug toxicity
Melatonin can resynchronize patients, especially
during chronotherapy
Melatonin can interfere with anti-cancer drugs:
- enhances CDDP sensitivity in two ovarian cancer cell
lines (Fatagami et al Gynecol Oncol 2001 82:544-9)
-protects both normal and cancer cells against genotoxic
treatment and apoptosis induced by idarubicin
(Majsterek et al J Pineal Res 2005 38: 254-263)
Evolution of WBC and CRP in treated and untreated septic infants
Antioxidant properties of melatonin
From GITTO et al . Pediatric Research, 2001, 50, 756-760.
a) septic treated with melatonin (n=10)
• Free radical scavenger
• Indirect action:
-stimulation of antioxidant enzymes
superoxide dismutase
glutathione peroxidase
glutathione reductase
glucose 6P deshydrogenase
- inhibition of NO synthase
Circadian organisation of antioxidant defense mechanisms
b) Septic untreated (n=10)
Conclusion
Agonistes de la mélatonine
• Agomelatine (Servier)
Agoniste MT1et MT2, antagoniste 5HT2c
Antidépresseur
• Ramelteon (TAK375)
Agoniste MT1 et MT2
Hypnotique, diminution de la latence d’endormissement
•
Β-Methyl-6-Chlororomelatonine (LY156735)
Agoniste MT
Hypnotique, diminution de la latence d’endormissement
L’héterogénéité des résultats du traitement
à la MLT dans l’insomnie peut être reliée à :
− type d’insomnie
− durée du traitement
− âge des patients et leur sécrétion de MLT.
Chronotype.
− taille de l’échantillon
− méthodologie (peu d’essais contrôlés )
− évaluation de l’efficacité (EEG, échelle visuelle
analogique, actographie)
− Heure d’administration, dose et forme galénique
− traitements associés
-Melatonin is not a mere dietary supplement
but a versatile compound with pleiotropic and complex
activity. The development of antagonists could help to
understand its real importance in human physiology
-It‘s a natural compound very easy to synthesize ; for these
reasons, it is not patentable as such, unlike new
pharmaceutical presentations.
-The clinical studies, involving patient samples of small
size, are usually managed by academic teams,
generating results of poor statistical significance.
-The drug-melatonin interactions should be considered.
-Great advances could be achieved by developing these
clinical aspects in a collaborative way, generating
multicentric trials on the efficacy and long-term toxicity of
melatonin