Melatonine

Melatonine
Formation de Chronobiologie SFRMS
Paris, 8 Avril 2011
Bruno Claustrat
Service d’Hormonologie
Centre de Médecine Nucléaire
Hospices Civils de Lyon
INSERM U846
MELATONIN METABOLISM
From CARDINALI D.P. Endocrine Reviews. 1981, 2, N°3, 327-346
Control of melatonin secretion
From Cardinali D , Pevet P ,Sleep Medecine Reviews, 1998, 2, 175-190
Effects of light (synchronizor or inhibitor) on melatonin secretion
From Claustrat et al. Restorative Neurology 1998, 12, 151-157.

Comment explorer la sécrétion de mélatonine
• La détermination du profil plasmatique de
mélatonine constitue le résultat le plus précis.
• Les dosages de l’aMT6s pratiqués sur les urines
fractionnées (tranches de 4h) recueillies en
ambulatoire permettent un premier screening.
• Les dosages de mélatonine dans la salive sont
particulièrement indiqués chez les sujets jeunes
et pour les études de physiologie sur le terrain .
Ils sont difficiles à mettre en œuvre chez le sujet
âgé en raison des faibles concentrations de
mélatonine.
Daily plasma melatonin variations (hourly blood sampling)
From B. CLAUSTRAT et al, Biol. Psychiat. 1984, 19 (1215-1228)
Plasma melatonin profiles (20 min interval) determined
in 3 healthy subjects (S1, S2, S3) at one week interval (a, b)
From Claustrat et al. J. Pineal Res. 1986, 3, 301-310.
Plasma melatonin rhythm is a marker of circadian clock
La mélatonine est une hormone
mais
• Il n’existe pas de modèle pur de déficit en mélatonine en
clinique humaine:
• -les patients pinéalectomisés peuvent présenter des effets
collatéraux liés à la chirurgie et/ou à la radiothérapie
• -les antagonistes de la mélatonine ne sont pas disponibles
• -les
β -bloquants qui peuvent inhiber la sécrétion de
mélatonine possèdent un effet propre sur le sommeil
• -l’administration de lumière pendant la nuit pour inhiber la
sécrétion endogène nécessite de réveiller les patients!
• -les effets de la mélatonine sur le sommeil des volontaires
sains sont étudiés dans la journée quand les concentrations
de mélatonine sont basses, quelquefois après privation de
sommeil

Le système circadien chez l’homme
Claustrat et al. Restorative Neurology 1998, 12, 151-157.
Elevated rectal temperature produced by all-night bright light
is reversed by melatonin infusion
From Strassman et al. J. Appl. Physiol., 1991, 71 : 2178
14 18 22 02 06 10 14
36
37
38
Profil de température chez des sujets contrôles (m ±
±±
± s.e.m.)
TAUX DIURNES EXCEPTIONNELLEMENT INFERIEURS A 36,5°C
Heures
Température (°C)
Night plasma melatonin levels and sleep recording
Hours
Melatonin pg/ml
From Claustrat et al. J. Pineal Res. 1986, 3, 301-310.
24-h profiles of plasma MLT levels and core body temperature
in short and long sleepers during constant routine protocol
From Aeschbach et al. JCEM 2003, 88, 26-30
Effect of light on daytime sleep
of nightworkers
Bougrine et al. In Melatonin and the pineal gland
Y. Touitou et al editors. Elsevier 1993, 219- 223.

Effect of exogenous melatonin on the endogenous secretion
Plasma MLT levels after oral administration of 1 mg MLT capsule
Lundbeck 1- Dossier d’AMM section 5.3.3.1.3 Rapport de l’étude RD 625/22940 – Avril 2001
Pour mimer le profil de la mélatonine endogène
Etude des paramètres pharmacocinétiques d’une administration
de Circadin
®,
2 mg LP et d’une solution de mélatonine 2 mg à libération immédiate
chez 14 volontaires sains âgés de 55 à 69 ans.
Effects of exogenous MLT on sleep
MLT is most effective when endogenous MLT levels are low
(during the biological day)
•soporific (drug inducing or tending to induce sleep)
-
Cajochem et al. 1996. J Biol Rhythms, 1997, 12, 636-643
5 mg increase sleepiness and theta activity during wakefulness
•hypnotic
-
Dijk et al. 1995. Neurosci. Lett., 1995, 201, 13-16
5 mg prior to a midday nap suppress EEG low frequency activity and
enhance spindle activity. The increase is in the 13-14 Hz band and not 12-13
Hz band as for the benzodiazepines.
– Nave et al. Europ. J. Pharmacol., 1995, 275, 213-216
0.1-0.3 mg given before an early evening nap suppress low-frequency
activity and enhance power in the beta band (15-19 Hz)
•chronobiotic
increased REM density and stage 2
Influence of position and duration
of the melatonin signal on NREM-REM sleep cycle
Octobre 2007: Enferme chez lui
Novembre 2007 sous mélatonine LP
&DVDQV
Déc. 2001: Résection et Rx
- Tb. cycle veille/sommeil
- Plus de jours ni de nuits
Juin 2004:
- Bipolarité + délires
Octobre 2007:
Clorazepate dipotasique 40 mg
Olanzapine 7.5 mg
Seroplex 20 mg
-DQYLHU
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2FWREUH
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Octobre 2007

Effect of melatonin and/or light
on the endogenous melatonin secretion
From Claustrat et al. Restorative Neurology 1998, 12, 151-157.
Classification Internationale des Troubles du Sommeil
(American Academy of Sleep Medicine)
Troubles du rythme circadien du sommeil
• Syndrome de retard de phase
• Syndrome d’avance de phase
• Rythme veille-sommeil irrégulier
• Syndrome hypernycthémeral (ou syndrome libre-cours)
• Syndrome de franchissement rapide des fuseaux horaires
(ou jet-lag syndrome)
• Travail posté
• En relation avec un trouble médical
• Autre non spécifié
• Par drogue ou substance
Hormone and rectal temperature profiles
in delayed sleep phase syndrome
1 2 1 6 2 0 2 4 0 4 0 8 1 2 1 6
0
5 0
1 0 0
1 5 0
C o n tr ol s (m ±
±±
± s .e .m . )
P e n .C . (0 8 -0 9 / 1 0 /9 7 )
H o u r s
Melatonin (pg/ml)
Melatonin administration alters semen quality in healthy men
Luboshitzky et al J Androl 2002,23:572-8
• 8 sujets jeunes traités avec 3mg de mélatonine ou placebo à
17h pendant 6 mois
• -Résultats:
• Chez 6 sujets aucun effet négatif sur la qualité du sperme et les
paramètres hormonaux
• Chez 2 sujets , diminution de la concentration en
spermatozoides, avec 32 et 30% de formes mobiles. Diminution
du rapport E2/T (effet sur l’aromatase testiculaire ?).
• FSH et LH normales chez tous
• 6 mois après arrêt du traitement, un sujet conserve un sperme
anormal et une diminution du rapport E2/T
Syndrome d’avance de phase
Actimétrie de 12 jours (G. K),