L`effet neuroprotecteur de l`œstradiol passe par CART

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L’effet neuroprotecteur de l’œstradiol passe par CART
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D
ans les modèles expérimentaux
d’accident vasculaire cérébral,
l’œstradiol réduit la mort neuronale
et la taille de la lésion cérébrale [1].
L’œstradiol est une hormone pléiotropique qui peut exercer des effets à
long et à court terme et agir par des
mécanismes génomiques aussi bien
que non génomiques. Dans une étude
antérieure, les auteurs ont montré que
l’administration chronique d’œstradiol protège contre l’ischémie cérébrale en agissant sur la transcription
de gènes neuroprotecteurs [2]. La présente étude qui repose sur l’utilisation
de microdamiers de DNA a permis
d’identifier un facteur qui est hautement induit par l’œstradiol et qui
possède une action neuroprotectrice.
Il s’agit de CART (ou « cocaine and
amphetamine-regulated transcript »).
Résultats
Les rates femelles d’environ 10 semaines ont été ovariectomisées et ont reçu
ensuite des implants contenant 25 µg
d’œstradiol pendant une semaine.
L’ischémie cérébrale a été réalisée
par l’occlusion de l’artère cérébrale
médiane. Les cerveaux ont été prélevés et les ARN préparés 6 et 24 h plus
tard. L’analyse en microdamiers a
montré que l’expression du message
pour CART était augmentée de 4 fois
6 h après l’occlusion chez les animaux traités par rapport aux animaux
contrôles. Cette augmentation de
CART a été confirmée par Northern
blot ainsi que par analyse du niveau
de la protéine par Western blot. Elle
a été localisée par hybridation in situ
dans le cortex cérébral somato-sensoriel et une étude immunohistochimique utilisant des anticorps anti-CART
a montré que l’immunoréactivité se
situait dans les corps neuronaux et
non dans les astrocytes.
Le rôle de CART dans la neuroprotection a été examiné dans un modèle
de culture de neurones corticaux
soumis ou non à une privation d’oxygène. Dans les deux cas, l’addition
d’œstradiol a induit l’expression du
messager de CART. Cette induction a
été inhibée par l’actinomycine D ce
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qui suggère un mécanisme d’action
transcriptionnel. Le niveau de la protéine a aussi été trouvé augmenté par
mesure radio-immunologique. Dans
ce système, l’addition d‘œstradiol
à 10 nM réduit significativement la
mort cellulaire provoquée par la privation d’oxygène et cette action est
bloquée par l’antagoniste du récepteur de l’œstradiol ICI 182780, ce
qui implique que cet effet passe par
le récepteur de l’hormone. Enfin,
l’action neuroprotectrice de l’œstradiol est atténuée par la pré-incubation des cellules avec un anti-corps
anti-CART.
L’action neuroprotectrice de CART
a été directement testée par l’addition d’un analogue biologiquement
actif, le fragment CART 55-102
30 min avant la privation d’oxygène.
Aux concentrations de 0,2 et 0,4 nm,
CART a réduit la mort cellulaire de 37
et 59 % respectivement. Cette action
a été retrouvée in vivo sur le modèle
précédent.
Le mécanisme éventuel de l’augmentation de CART par l’œstradiol a été
recherché en testant le rôle de CREB,
(cAMP response element-binding protein). Par la technique de retard sur
gel, les auteurs montrent qu’il existe
une liaison spécifique entre CREB et
un site CRE du promoteur de CART,
cette liaison étant augmentée par
l’œstradiol.
Le mécanisme de l’effet neuroprotecteur de CART passe par une activation
de la voie de signalisation ERK/MAPK
dont la phosphorylation est augmentée sous l’effet de CART.
Discussion
Le travail démontre que l’expression
de CART est augmentée au décours
de l’ischémie cérébrale ; que l’œstradiol augmente cette expression et que
l’administration du fragment CART
55-102 a un effet neuroprotecteur in
vivo et in vitro. L’induction de CART
serait donc un composant important
du mécanisme de neuroprotection,
lui-même augmenté par l’œstradiol.
On sait que l’expression de CART
est stimulée par l’administration de
cocaïne ou d’amphétamine. Mais
cette protéine a été impliquée dans
de nombreuses fonctions cérébrales (addiction aux drogues, contrôle
de l’appétit) sans que sa fonction
exacte ait été élucidée. Les présentes données suggèrent une fonction
de neuroprotection. CART est exprimée de manière constitutive dans
les tissus endocriniens et neuronaux
exclusivement. Dans le cerveau, on
le trouve dans l’hypothalamus et le
thalamus, en plus faible concentration dans l’hippocampe, le striatum
et le cortex cérébral. Cette expression
a été retrouvée dans des neurones en
culture en particulier sous l’effet de
l’œstradiol.
À des doses subnanomolaires, CART
réduit la mort neuronale dans des
neurones soumis à une privation
d’oxygène, ce qui est en agrément
avec des données antérieures [3] et
exerce un effet bénéfique in vivo.
La régulation de CART par l’œstradiol
n’avait pas été rapportée dans la littérature bien qu’une différence selon le
sexe ait été signalée [4]. Le promoteur du gène de CART ne contient pas
d’éléments de réponse à l’œstradiol
dont l’action pourrait être indirecte
par l’intermédiaire de STAT, AP1 et,
comme démontré ici, CREB. Quant
à son mécanisme d’action, la seule
donnée est la possibilité d’une activation du système ERK1/ERK2.
Conclusion
CART joue un rôle important d’ans l’action neuroprotectrice de l’œstradiol.
Jacques Hanoune
Xu Y, Zhang W, Klaus J, et al. Role
of cocaine and amphetamine regulated
transcript in estradiol-mediated neuroprotection. Proc Nat Acad Sci USA
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1. Hurn PD, et al. J Cereb Blood Flow
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2. Alkayed NJ, et al. J Neurosci 2001 ; 21 :
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3. Risold PY, et al. Peptides, 2006 ; 27 :
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4. Fabergren P, et al. Neuroreport 1999 ;
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mt médecine de la reproduction, vol. 9, n°3, mai-juin 2007
5/15/2007 2:10:26 PM