PembroRad - Oncauvergne

Protocole GORTEC 2015-01: PembroRad
En collaboration avec UNICANCER H&N group
Sous l'égide de l'intergroupe ORL GORTEC-GETTEC-GERCOR
SYNOPSIS
EudraCT Number
Titre
Promoteur
Investigateur
Coordonnateur
Global
Coordonnateurs en
France (GORTEC)
Coordinateurs
Intergroupe
Type d’étude
Rationnel
2015-000661-32
Date/Version
20/01/2016
V1.2
Etude de phase II randomisée évaluant la tolérance et l’efficacité du
Pembrolizumab ou du Cétuximab en association avec un traitement par
radiothérapie chez des patients atteints de carcinome épidermoïde localement
avancé de la tête et du cou.
GORTEC (Groupe Oncologie Radiothérapie Tête et Cou)
Hôpital Bretonneau, 2 Bd Tonnellé, 37044 Tours, France
Pr Jean Bourhis, CHUV, Lausanne Suisse
Coordinateur Principal
Co - Coordinateur
Prof. Joël GUIGAY
Dr Christian SIRE
Directeur Général
Centre Antoine-Lacassagne
33 avenue de Valombrose, 06189 Nice
cedex 2, France
Tel: +33 4 92 03 15 01 ;
Fax: +33 492 03 10 10
Service Radiothérapie
Centre Hospitalier Bretagne Sud
5 Avenue Choiseul, 56100 Lorient
e-mail : [email protected]
e-mail : [email protected]
GETTEC
GERCOR
Pr Dominique De Raucourt, M.D.
Pr Lacau Saint Gilly, M.D.
Centre François Baclesse
Hopital Tenon Paris
3 av. General Harris, 14000 Caen
4 rue de la Chine 75020 Paris
Tel : +33 2 31 45 50 50
Tel : +33 1 56 01 70 00
Tel : +33 2 97 06 96 94 ;
Fax : +33 2 97 06 72 70
Etude multicentrique randomisée
Le cancer épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) est le 5ème cancer en terme de
fréquence et la huitième cause la plus fréquente de décès par cancer dans le monde.
Une majorité des HNSCC est localement avancée et communément traitée par
chimio-radiothérapie concomitante (CT-RT).
La CT-RT à base de Cisplatine est un traitement standard chez les patients non
opérés (Pignon & Bourhis, 2000 & 2009). Cependant, une large proportion des
patients présentant un stade localement avancé n’est pas apte à recevoir une
chimiothérapie (CT) à base de Cisplatine associée à une irradiation (RT) du fait de
leur âge, et/ou leur état général ou de leurs comorbidités.
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Rationnel
Un traitement standard alternatif consiste à associer la radiothérapie au Cétuximab.
Ce dernier est un anticorps monoclonal chimérique inhibant l’activité de la tyrosine
kinase du récepteur au facteur de croissance épidermoïde (EGF). Il a été autorisé
aux USA et en Europe en association avec la radiothérapie dans les HNSCC
localement avancés, suite aux résultats d’une étude pivotale de phase III randomisée
(Bonner et al. 2006 & 2010) montrant une amélioration significative du contrôle
loco-régional et de la survie globale, sans augmenter la toxicité muqueuse ou
cutanée de la radiothérapie. Cependant, la CT-RT et la Cétuximab-RT considérées
comme des approches standard pour les HNSCC localement avancés non opérés,
restent associées à un pronostic relativement sombre notamment chez les patients
atteints de maladie à un stade avancé (T4) et/ou N ≥ 2 et/ou avec un statut HPV-.
De ce fait, le développement de nouvelles stratégies et de nouveaux traitements est
fortement attendu par la communauté médicale pour améliorer la réponse au
traitement et la survie pour cette population de patients. Une approche nouvelle et
prometteuse pourrait cibler la réponse immunitaire (Saloura ASCO 2014, LyfordPike Cancer Res 2013). En effet, le HNSCC peut déclencher des réponses
immunitaires comme suggéré par la présence de lymphocytes CD8 infiltrant les
tumeurs (TIL) (Seiwert, ASCO 2014). Le Pembrolizumab est un anticorps
monoclonal anti- PD1 de haute affinité, humanisé IgG4/isotype kappa associée à un
double blocus PD1 - ligand / PD-L1 / PD-L2, qui a montré une activité anti-tumorale
dans le mélanome et le cancer bronchique non à petites cellules.
Dans l’étude de Phase Ib multicentrique, non-randomisée KEYNOTE-012 dans les
HNSCC en rechute ou métastatiques, le Pembrolizumab a été bien toléré et aucun
événement indésirable sérieux imputable n’a a été reporté.
Environ 51 % (26/51) des patients présentait une charge tumorale diminuée à la fois
pour les tumeurs HPV- et HPV+ (Seiwert, ASCO 2014). Ce pourcentage de patients
présentant une diminution de la charge tumorale est exceptionnellement élevé par
rapport à tous les agents simples préalablement testés dans les HNSCC récidivants
et/ou métastatiques.
Cette observation a conduit à l'hypothèse posée dans cette étude, à savoir que du
fait que le Pembrolizumab est potentiellement un médicament très actif dans les
HNSCC, sa combinaison avec la radiothérapie devrait :
Centre(s) / Pays
Objectifs

être bien tolérée (très bon profil de toxicité du médicament)

améliorer les résultats des patients traités pour un cancer HNSCC
localement avancé et ne pouvant recevoir une CT-RT (contrôle
locorégional (CLR), survie), par rapport à ceux traités par le traitement de
référence (Cétuximab-RT)
France: 30 centres / Suisse : 1 centre
L'objectif global de l'étude est d'évaluer l'activité anti-tumorale et le profil de
tolérance du Pembrolizumab associé à la RT par rapport au Cétuximab + RT chez
les patients présentant un HNSCC localement avancé.
Objectif principal : Comparer dans les 2 bras le taux de patients avec un contrôle
locorégional à 15 mois post-irradiation.
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Objectifs (Suite)
Objectifs Secondaires :
Les objectifs secondaires sont de comparer l’association Pembrolizumab +
radiothérapie à celle du Cétuximab + radiothérapie en termes de :
1. Survie sans progression
2. Progression locorégionale et métastases à distance
3. Survie globale
4. Incidence et sévérité des événements indésirables, anomalies biologiques, et
incidence des événements indésirables graves selon les critères NCI-CTCAE
version 4.0
5. Incidence des toxicités tardives (ex. dysphagie, dysfonctionnements chroniques
de la déglutition, problèmes d’élocution, fibrose cervicale) 2 ans après la fin du
traitement par immunothérapie et radiothérapie
6. Durée de la dépendance d’alimentation par sonde
7. Compliance au Pembrolizumab et au Cétuximab
8. Qualité de vie (QoL) évaluée par les questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQH&N35
Objectifs études biologiques :
Méthodologie
9. Etudier l’impact du statut tumoral p16 / HPV sur l’efficacité des 2 traitements
chez les patients présentant une tumeur primitive de l’oropharynx
10. Explorer les corrélations potentielles entre les résultats du traitement et
l’environnement immunitaire / séquençage TCR / la réponse anti-tumorale
cellulaire et humorale
Essai de phase II multicentrique randomisé
Nombre de patients Le nombre de patients évaluables nécessaires pour le critère principal (CLR à 15
mois) est de 94. Cependant, il est prévisible qu’environ 15 à 20% des patients
randomisés ne seront pas évaluables pour le critère principal du fait d’un décès non
dû au cancer ou dans le cas où le premier événement soit la survenue de métastases
à distance. En prenant en compte cette estimation, le nombre de patients randomisés
nécessaires est de 114 patients au total (57/bras).
Critères d’Inclusion 1. Consentement éclairé signé
2. Age ≥18 et ≤ 80 ans
3. Performance Status ECOG 0-1
4. Diagnostic histologiquement confirmé d’HNSCC localement avancé préalablement non traité (stade III, IVa et IVb selon la classification de l’American Joint
Committee on Cancer Staging System) d’un ou plusieurs des sites suivants :
cavité buccale, oropharynx, hypopharynx et larynx
5. Disponibilité de tissu tumoral avant traitement (pour analyse des biomarqueurs,
PD-L1, TILs et analyse de la réponse immunitaire)
6. Expression de p16 sur l’échantillon tumoral (par immunohistochimie)
7. Enregistrement de l’antécédent de tabagisme
8. Absence d’infection (HIV, Hépatites B/C)
9. Patient ne présentant pas de maladies auto-immunes
10. Absence de traitement de l’immunodéficience ou immunosuppresseur
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Critères d’Inclusion 11. Patient ne présentant pas de maladie active du système nerveux central
(Suite)
12. Absence de maladie pulmonaire interstitielle
13. Patient ne présentant pas d’infection en cours
14. Pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse sérique négatif au
screening et utilisation d’une méthode de contraception appropriée dès
l’inclusion dans l’étude
15. Patient auquel une chimiothérapie à base de Cisplatine ne peut être réalisée du
fait de l’âge, de l’état général et médical ou du refus du patient
16. Valeurs de laboratoire adéquates
17. Affiliation à un régime de sécurité sociale
Critères de Non
inclusion
1. Carcinome du nasopharynx, des sinus maxillaires ou de la thyroïde
2. Carcinome épidermoïde impliquant des adénopathies cervicales sans porte
d’entrée
3. Maladie métastatique
4. Traitement antérieur ou en cours pour cancer de la tête et du cou. Cela inclut,
sans s'y limiter: les inhibiteurs de la tyrosine kinase, tout anticorps monoclonal,
avant traitement néoadjuvant antérieur, résection chirurgicale antérieure, ou
l'utilisation de n'importe quel traitement expérimental
5. Amaigrissement > 10% au cours des 3 dernières semaines précédant la visite de
screening
6. Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux systémique non
spécifié dans le protocole
7. Traitement concomitant avec un traitement interdit figurant dans le protocole, tel
que les vaccins vivants (pour les détails, consulter le protocole)
8. Antécédent d’autre cancer dans les 3 ans précédant l’entrée dans l’étude, à
l'exception d’un cancer in situ du col de l’utérus, ou d’un carcinome cutané basocellulaire
9. Femme enceinte ou allaitante
10. Maladie significative qui pourrait, selon l’avis de l’investigateur à la vue des
résultats de l’interrogatoire, de l’examen physique ou des examens de screening,
contre-indiquer l’inclusion du patient dans l’étude
11. Réaction connue d’hypersensibilité à l’un des traitements de l’étude
12. Présence de facteurs d’ordre social, personnel, médical et/ou psychologique,
susceptibles de compromettre l’adhérence du patient au protocole et/ou au suivi
et/ou à la signature du consentement.
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Traitement
Radiothérapie
La radiothérapie sera réalisée par la technique IMRT (RCMI, Radiothérapie
Conformationelle avec Modulation d’Intensité), avec un boost simultané intégré
(SIB). La radiothérapie conventionnelle fractionnée sur le GTV (tumeur primitive
et aires ganglionnaires envahies + CTV haut risque) sera délivrée tous les jours, 5
jours par semaine pour une dose totale de 69.96 Gy en fraction journalière de 2.12
Gy pendant 6.5 semaines (33 fractions). Les volumes traités à visée prophylactique
recevront une dose totale de 52.8 Gy en fractions de 1.6 Gy/jour pendant 6.5
semaines (33 fractions).
Cétuximab, (Erbitux)
Dose de charge de 400 mg/m² IV à Jour-8, suivie par une dose de 250 mg/m² IV
hebdomadaire pendant toute la durée de l’irradiation.
Pembrolizumab (traitement étudié)
200mg IV perfusion toutes les 3 semaines, i.e. Jour 1, 22, 43 pendant l’irradiation.
Durée des
traitements
Critère Principal
Analyse statistique
Radiothérapie : semaine 1 à 7 ; 5 fractions par semaine dans les 2 bras
Bras A : Cétuximab : semaine -1 à 7, administration hebdomadaire
Bras B : Pembrolizumab : semaine 1 à 7 ; une perfusion toutes les 3 semaines
Taux de contrôle locorégional à 15 mois post-irradiation
La taille de l’échantillon est calculée pour évaluer une différence de contrôle
locorégional à 15 mois entre les 2 bras de traitement. Pour une comparaison de deux
proportions indépendantes binomiales par le test statistique du Chi2 de Pearson et
avec un niveau de significativité bilatéral de 0.2, un échantillon de 47 patients
évaluables pour ce critère de jugement dans chaque bras atteint une puissance d'au
moins 0,8 lorsque les proportions sont de 60% et 80% (60% correspond au taux de
contrôle locorégional à 15 mois dans le bras Cetuximab-RT de l’étude de Bonner,
NEJM 2006). Une première analyse sera réalisée lorsque le critère principal sera
disponible. Celle-ci ne portera que sur celui-ci. Une analyse statistique finale
incluant tous les critères sera réalisée en fin d’étude (24 mois). Le nombre de
patients évaluables nécessaires pour le critère principal (CLR à 15 mois) est de 94.
Cependant, il est prévisible qu’environ 15 à 20% des patients randomisés ne seront
pas évaluables pour le critère principal du fait d’un décès non dû au cancer ou dans
le cas où le premier événement soit la survenue de métastases à distance. En prenant
en compte cette estimation, le nombre de patients randomisés nécessaires sera de
114 patients au total (57/bras).
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Durée de l’essai
Période d’inclusion
estimée
10 mois après la mise en place de tous les centres
participants
Durée de la période de Jusqu’au décès du patient ou 24 mois après l’inclusion
suivi
du dernier patient
2015
Q2
Q3-4
2016
Q1-Q4
2017
Q1-Q2
Q3-Q4
2018
Q4
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Protocole + CRF approuvé (MERCK et GORTEC)
Soumission aux autorités compétentes + Mise en place
des centres/ Inclusion
Mise en place des centres / Inclusion / Suivi
Fin des inclusions / Suivi
Suivi / Analyse statistique sur le critère principal
Analyse statistique finale
Publication
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Calendrier de traitement et des investigations
Périodes de l’essai
Traitement Cycle/Semaines (S)
Jours (J)
Inclusion
Visite 1
(S-3 à S-2)
J-21 à J-8
Traitement (semaines)
S-1
J-7 à J0
S1
J1 à J7
S2
S3
J8 à J14
S4
J15 à J21
Post-Traitement
S5
J22 à J28
J29 à J35
S6
J36 à J42
S7
J43 à J49
Fin de
Traitement
Visites de Suivi (3
Suivi de tolérance (à
(7jours±3 après
la dernière
administration
du ttt
J30+/- 5 après la
dernière
administration du TTT)
mois après la
dernière
administration du ttt,
puis toutes les 8
semaines)
Dernier
suivi
24 mois
X
X
X
X
X
X
X
X
X(c)
X(c)
Procédures Administratives
Consentement éclairé
X
Critères d’éligibilité
X
Enregistrement/Randomisation
X
Démographie et antécédents médicaux
X
Traitements
Cétuximab
Pembrolizumab
Radiothérapie
J-8
J1
J1
J8
J15
J22
J29
J36
J22
5 fractions par semaine (J1 à J5) pendant 7 semaines
J43
J43
Procédures et Evaluations cliniques
Evaluation clinique de la tumeur
X
Indice de Performance ECOG
X
X
X
Examen physique / Signes vitaux / Poids
X
X
X
X
X
J1 de chaque semaine et avant administration du traitement
X
A partir de la date de signature du consentement jusqu’à la fin de l’étude
Evénements Indésirables /statut vital(a)/(b)
A partir de la date de signature du consentement jusqu’à 30 jours après la dernière administration du traitement
Traitements concomitants
EORTC QLQ C 30 et H&N35
X
Evaluation tumorale par endoscopie
X
X
X
X
X(d)
Biologie (analyses réalisées en local /Evaluations:
Test de grossesse – Urine ou Sérum b-HCG
Evaluation dentaire/Examen de déglutition
X
X
Hématologie –NFS (e)
X
Biochimie
(f)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X(h)
X(g)
X(g)
X(g)
X(g)
X(g)
X(g)
X(g)
X(g)
Analyse d’urine (i)
X
X
T3 et TSH (et évaluation cliniques)
X
Scanner ou IRM et/ou FDG PET scanner
Scanner pulmonaire ou FDG-PET scanner
X
X
ECG (Electrocardiogramme)
Statut Hépatite B/ Hépatite C/VIH
Statut HPV (p16)
X
X
X
X
X
X
X
X (j)
Evaluation tumorale (RECIST 1.1)
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X (k)
X (l)
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X
Etude biologique
Biopsie initiale en FFPE
Cellules mononucléaires périphériques
Sang
(n)
X
(m)
X
X
X
X (si PD)
X(absence de PD)
X (si PD)
X(absence de PD)
S : semaine
J : Jour
TTT : traitement
VIH : Virus de l’Immunodéficience Humain
ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group
EORTC QLQ et H&N: European Organisation for Research and Treatment of Cancer & Head and Neck (Organisation Européenne pour la Recherche et le traitement du cancer & Tête et cou)
Fixed Parrafin Embedded
FFPE : Formaldehyde
(a) Les évènements indésirables graves doivent être recueillis à partir de la date de signature du consentement et ce jusqu’à 30 jours après la dernière administration du traitement (Cétuximab,
Pembrolizumab, radiothérapie). Les évènements indésirables doivent être recueillis à partir de la date de signature du consentement et ce jusqu’à la fin de l’étude. Une augmentation significative des
ALAT ou ASAT (≥ 3xLIN ou valeur à la baseline) ou de la bilirubine totale (≥ 2xLNI ou valeur à la baseline) avec une valeur de PAL < 2xLNI, doit être déclarée dans les 24H au sponsor.
(b) En cas de progression, les patients seront suivis pour leur statut vital
(c) A compléter à 4, 8, 12, 16, 20 et 24 mois après la dernière administration du traitement
(d) A réaliser uniquement si cliniquement indiqué
(e) Hématologie – NFS : doit être réalisé lors du bilan d’inclusion et dans les 48h précédent le J1 de chaque semaine (Hémoglobine, Hématocrite, plaquettes, Hématies, Leucocytes et Neutrophiles) et INR
(f) Biochimie : doit être réalisé lors du bilan d’inclusion et dans les 48h précédent le J1 de chaque semaine (Albumine, PAL, ALAT, ASAT, LDH, Bilirubine totale, protéine totale, acide urique, Calcium,
Chlore, Glucose, potassium, sodium et magnésium)
(g) Uniquement pour les patients du bras A (radiothérapie – Cétuximab)
(h) Statut HPV : doit être déterminé uniquement pour les patients oropharynx
(i) Analyse urinaire : doit être réalisé lors du bilan d’inclusion et dans les 48h précédent le J1 de chaque semaine (Sang, Glucose, Protéine, gravité spécifique) et test de grossesse lors du bilan d’inclusion
(j) T3 et TSH : doit être réalisé uniquement si cliniquement indiqué
(k) Scanner ou IRM et/ou PET Scan : doit être réalisé à 3 mois après la dernière administration du traitement, puis tous les 4 mois ou à n’importe quel moment si cliniquement indiqué
(l) PET scan ou scanner pulmonaire : doit être réalisé uniquement si cliniquement indiqué
(m) Le prélèvement doit être réalisé lors du bilan d’inclusion, après la progression (PD) ou lors du bilan de fin d’étude en absence de progression
(n) Le prélèvement doit être réalisé lors du bilan d’inclusion, au bilan de fin de la radiothérapie et après progression ou lors du bilan de fin d’étude en absence de progression
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