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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 5, septembre/octobre 2005
Rôles des séquences cryptiques
des précurseurs protéiques d’hormones
Roles of tryptic sequences in precursors of peptide hormones
A. Ladram*, P. Nicolas*, M. Bulant*
O
n a longtemps considéré que les séquences cryp-
tiques des précurseurs d’hormones peptidiques
n’avaient aucun rôle et qu’elles étaient éliminées
après maturation protéolytique des prohormones, à
l’image des introns au niveau de l’ADN. Aujourd’hui, il
est clair que leur signification biologique n’est pas
dénuée de tout sens puisqu’elles semblent impliquées
dans plusieurs processus physiologiques importants.
Rappels sur la biosynthèse des hormones
peptidiques
Les hormones peptidiques, et de manière générale les
protéines sécrétées, sont synthétisées sous la forme de
précurseurs inactifs de plus haut poids moléculaire appe-
lés préprohormones. Ces précurseurs contiennent un pep-
tide signal N-terminal et une ou plusieurs séquences pro-
génitrices d’hormones séparées par des séquences
cryptiques. Le peptide signal permet l’adressage correct
des préprohormones en cours de synthèse dans le réticu-
lum endoplasmique (RE). Les séquences progénitrices
correspondent à des séquences hormonales immatures et
inactives. Les séquences cryptiques, encore appelées
séquences de connexion, servent de peptides séparateurs
dans le précurseur et sont considérées comme étant non
hormonales. L’élimination cotraductionnelle du peptide
signal, dans le RE, conduit à l’obtention de prohormones
qui vont subir différentes modifications post-traduction-
nelles (formation de ponts disulfures, glycosylation,
phosphorylation, etc.) au cours de leur acheminement
jusqu’au trans-Golgi. C’est au niveau de ce dernier com-
partiment de l’appareil de Golgi que les prohormones
sont dirigées spécifiquement vers la voie de sécrétion
régulée et sont empaquetées dans des granules de sécré-
tion. Elles vont y subir une maturation protéolytique
limitée ainsi que d’autres modifications post-traduction-
nelles qui aboutiront à l’obtention d’hormones pepti-
* Institut Jacques-Monod, UMR 7592 CNRS/universités Paris-VI et VII, Paris.
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Mise au point
Mise au point
▲Les séquences cryptiques des précurseurs d’hor-
mones peptidiques, encore appelées séquences de
connexion, ont longtemps été considérées comme
biologiquement inertes.
▲Les séquences cryptiques jouent en fait un rôle
majeur dans des processus biologiques, comme
la maturation protéolytique des précurseurs
d’hormones et leur routage intracellulaire.
▲L’ étude de la distribution cellulaire et tissulaire des
produits cryptiques issus de la maturation protéo-
lytique des précurseurs hormonaux a révélé qu’ils
pouvaient avoir des fonctions d’hormones et/ou de
neuromodulateurs.
▲Des activités biologiques ont été attribuées à
plusieurs peptides cryptiques du précurseur de la
thyrolibérine (TRH), une hormone jouant un rôle
de pivot dans la régulation de l’axe hypothalamo-
hypophyso-thyroïdien.
▲Le peptide cryptique Ps4 (prépro-TRH-[160-169])
est un peptide qui potentialise les fonctions
hormonales et neuromodulatrices de la TRH.
▲Le peptide Ps5 (prépro-TRH-[178-199]) est impliqué,
entre autres, dans les réponses au stress en modu-
lant la sécrétion de l’hormone corticotrope (ACTH).
▲La fonction du peptide de connexion du précurseur
de l’insuline, appelé peptide C, ne se limite pas au
maintien de la structure secondaire et tertiaire de
la pro-insuline.
▲Le peptide C possède des effets cellulaires nombreux
et complexes qui passent par plusieurs voies de
signalisation impliquant, en particulier, le NO et
une activité Na
+
, K
+
-ATPase.
▲Le peptide C peut avoir des effets biologiques qui
lui sont propres ou agir en synergie avec l’insuline.
▲L’administration thérapeutique du peptide C,
conjointement à celle de l’insuline, pourrait avoir
des effets bénéfiques dans la prévention ou le
retardement des complications rénales, nerveuses
et circulatoires du diabète de type I.
points FORTS

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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 5, septembre/octobre 2005
Rôles hypothétiques des séquences
cryptiques
L’analyse de la structure primaire de nombreux précur-
seurs polypeptidiques d’hormones indique de façon sur-
prenante que les séquences cryptiques représentent, par
rapport aux séquences hormonales, la plus grande partie
de ces précurseurs (60 à 90 %). Plusieurs rôles hypothé-
tiques leur ont été attribués.
Les séquences cryptiques pourraient jouer un rôle dans
le processus de maturation protéolytique en permettant
aux prohormones d’adopter une structure conformation-
nelle qui autoriserait ou interdirait certains clivages enzy-
matiques. À titre d’exemple, allant dans ce sens, on peut
citer le peptide de connexion du précurseur de l’insuline,
appelé peptide C, qui joue un rôle structural majeur dans
le repliement polypeptidique de la pro-insuline et dans la
formation de ponts disulfures. Si des délétions sont réa-
lisées dans le peptide C, on empêche toute maturation de
la pro-insuline par les proconvertases (1).
Les séquences cryptiques pourraient également interve-
nir dans le routage intracellulaire des hormones. Il existe
dans les cellules sécrétrices spécialisées, comme les cel-
lules nerveuses et endocrines, deux voies de sécrétion :
✓ une voie constitutive, permettant aux protéines d’être
exportées à la surface de la cellule directement après leur
synthèse ;
Mise au point
Mise au point
Biosynthèse Préprohormone
Prohormone
REG
Golgi
Trans-Golgi
Voie de sécrétion
régulée
Maturation
des granules
Peptide
signal Séquence progénitrice (inactive)
Séquence cryptique
+Peptides matures
(actifs) Peptides cryptiques rôle(s) ?
Figure 1. Représentation
schématique de la maturation
intracellulaire
des précurseurs d’hormones
peptidiques.
diques actives, à partir des séquences progénitrices, et à
la libération des séquences cryptiques du précurseur. En
réponse à un stimulus, ces produits de maturation seront
finalement libérés dans le milieu extracellulaire par exo-
cytose (figure 1).
La maturation protéolytique des prohormones permet
d’obtenir un ou plusieurs peptides possédant des fonc-
tions biologiques différentes à partir d’un même pré-
curseur, augmentant ainsi la diversité biologique et
fonctionnelle de la cellule. Le taux et la nature de ces
peptides peuvent êtres modulés selon les cellules ou les
tissus grâce à une protéolyse différentielle de la pro-
hormone mettant en jeu des enzymes exprimées ou
régulées de manière spécifique. La maturation protéo-
lytique est un phénomène qui fait intervenir des endo-
protéases, appelées proconvertases, capables de couper
spécifiquement les liaisons peptidiques des prohor-
mones au niveau de signaux basiques. Ces coupures ont
lieu le plus souvent au niveau de doublets d’acides ami-
nés basiques (Lys-Arg,Arg-Arg, ou plus rarement Arg-
Lys). À ces endoprotéases sont associées des amino-
peptidases et des carboxypeptidases qui permettent
d’éliminer les résidus d’acides aminés basiques restant
en bout de chaînes. Les hormones ainsi libérées à par-
tir des précurseurs peuvent ensuite subir d’autres modi-
fications post-traductionnelles, comme l’acétylation
N-terminale, l’amidation C-terminale ou la formation
de pyroglutamate, indispensables à leurs activités bio-
logiques.

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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 5, septembre/octobre 2005
✓ une voie régulée, permettant aux hormones pepti-
diques et aux neuropeptides d’être dirigés dans des gra-
nules de sécrétion où ils sont stockés, puis libérés à la
suite d’une stimulation par des sécrétagogues.
Le mécanisme de triage au niveau du trans-Golgi per-
mettant aux prohormones d’emprunter l’une ou l’autre
voie de sécrétion reste encore mal connu. Les séquences
cryptiques pourraient contenir l’information nécessaire
à la séquestration des prohormones dans les granules de
sécrétion. Cette hypothèse est suggérée par des expé-
riences faisant intervenir des protéines chimères où la
fusion de proséquences de protéines sécrétées de
manière régulée à diverses protéines sécrétées constitu-
tivement entraîne une réorientation des protéines
hybrides vers la voie de sécrétion régulée. Cependant,
la comparaison de la structure primaire de différentes
prohormones n’a pas révélé, jusqu’à présent, de simili-
tudes permettant de définir une séquence consensus res-
ponsable du routage des hormones vers la voie de sécré-
tion régulée. En revanche, l’analyse des structures
secondaires de 15 proséquences hormonales a permis à
Kizer et Tropsha d’identifier un motif commun qui
pourrait servir de signal de tri au niveau du trans-Golgi
(2). Comme le peptide signal, il serait peu conservé et
organisé en une hélice αamphipatique. Ce motif ne
serait pas retrouvé dans les séquences cryptiques qui ne
sont pas nécessaires à une sécrétion ciblée, comme le
peptide C de la pro-insuline.
L’hypothèse d’une implication des séquences cryptiques
des prohormones possédant une activité biologique,
au sens propre du terme, n’est pas exclue, puisque des
produits matures issus de ces séquences sont parfois libé-
rés avec les hormones actives lors de la maturation
protéolytique du précurseur. Pour exemple, il existe des
protéines multifonctionnelles, comme la pro-opioméla-
nocortine (POMC), qui possèdent en elles plusieurs
hormones différentes.
L’analyse détaillée des profils d’activité des séquences
de connexion est donc un moyen de choix pour la mise
en évidence de nouveaux effecteurs peptidiques. Dans
ce contexte, nous ferons le point, dans la suite de cet
article, sur les rôles biologiques des séquences cryp-
tiques issues de deux précurseurs d’hormones impor-
tantes :
✓ le précurseur de la thyrolibérine ou TRH (thyrotropin-
releasing hormone),qui constitue un excellent modèle
pour l’étude des séquences cryptiques dans la mesure où
elles représentent 74 % des acides aminés du prépro-
TRH ;
✓ le précurseur de l’insuline, dont l’unique peptide de
connexion, le peptide C, pourrait avoir une application
thérapeutique dans la prévention ou le retardement des
complications à long terme du diabète de type I.
Les séquences cryptiques du précurseur
de la TRH :
une source d’effecteurs peptidiques
La TRH et son précurseur
La TRH est la première neurohormone hypophysiotrope
qui a été caractérisée chimiquement. Il s’agit d’un tripep-
tide de séquence pGlu-His-Pro-a (pGlu : acide pyrogluta-
mique ; a : amidation C-terminale) dont la structure appa-
raît remarquablement bien conservée dans le règne
animal. Chez les mammifères, la TRH joue un rôle de
pivot dans la régulation hormonale de l’axe hypothalamo-
hypophyso-thyroïdien. C’est en effet un puissant stimula-
teur de la sécrétion antéhypophysaire de thyrotropine
(TSH : thyroid-stimulating hormone) qui régule, à son
tour, la sécrétion des hormones thyroïdiennes T3et T4. La
TRH stimule également la sécrétion antéhypophysaire de
prolactine et d’hormone de croissance (GH : growth hor-
mone). Alors que l’isolement et la caractérisation de la
TRH remontent à 1969, c’est seulement en 1986 que la
structure primaire du prépro-TRH (ppTRH) a été élucidée
pour la première fois chez le rat. Le ppTRH de rat est une
protéine de 29 kDa constituée de 255 acides aminés qui
contient cinq copies identiques de la séquence progéni-
trice de la TRH, Gln-His-Pro-Gly (figure 2). Ces copies
sont encadrées par des doublets d’acides aminés basiques
(Lys-Arg ou Arg-Arg) et sont libérées après action des
proconvertases PC1 et PC2 au niveau de ces doublets. La
formation de TRH mature est obtenue après la cyclisation
du résidu Gln en pGlu par la pyroglutaminyl cyclase et
l’amidation C-terminale du résidu Pro, grâce à la PAM
(peptidyl glycine- α -amidating monooxygenase) qui rem-
place le résidu Gly par une fonction amide. Dans le pré-
curseur, les séquences progénitrices de la TRH sont sépa-
rées les unes des autres par six séquences cryptiques (Ps1,
Ps2, Ps3, Ps4, Ps5 et Ps6) ne possédant pas d’identité avec
la TRH elle-même et représentant plus de 90 % de la
masse totale du précurseur (figure 2).
Mise au point
Mise au point
Ps1a Ps1b Ps2 Ps3 Ps4 Ps5 Ps6
ppTRH
25-50
ppTRH
53-74
ppTRH
83-106
ppTRH
115-151
ppTRH
160-169
ppTRH
178-199
ppTRH
208-255
RR RRKR KR KR KRKR RRKR RRKR
Peptide signal Peptide cryptique Ps4 : SFPWMESDVT
Séquence progénitrice de la TRH Ps5 : FIDPELQRSWEEKEGEGVLMPE
Figure 2. Représentation schématique du ppTRH de rat. Les doublets
d’acides aminés basiques (R : Arg, K : Lys), la position des peptides
cryptiques (ppTRHx-x) et la structure primaire des peptides Ps4 et Ps5
sont indiqués.

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Il existe pour la plupart des précurseurs plurifonction-
nels, comme la POMC par exemple, une maturation dif-
férentielle selon les tissus. Les produits peptidiques
issus de cette maturation sont généralement libérés de
manière coordonnée et peuvent soit exercer des activi-
tés biologiques distinctes, soit agir en synergie. C’est
dans ce contexte que des efforts ont été réalisés pour
déterminer la structure et la distribution des produits de
maturation du ppTRH, à l’aide des techniques de
dosages radio-immunologiques (RIA) et de chromato-
graphie liquide haute performance en phase inverse
(RP-HPLC) (3). Deux types de mécanismes de matura-
tion ont été mis en évidence dans le cerveau. Dans l’hy-
pothalamus et la moelle épinière, les fragments cryp-
tiques sont avec la TRH les formes majeures de
stockage, suggérant une maturation totale du ppTRH.
Dans les lobes olfactifs, la situation est différente
puisque la maturation du ppTRH est partielle et conduit
à l’obtention, en quantité majeure, de peptides cryp-
tiques allongés en N-terminal par une séquence TRH
(TRH-Ps3, TRH-Ps4 et TRH-Ps5), à la suite d’un défi-
cit de clivage au niveau des doublets d’acides aminés
basiques Arg-Arg.
Activités biologiques des peptides cryptiques
du ppTRH
Si les fonctions biologiques de la TRH sont bien
connues, il n’en est pas de même pour les autres produits
dérivés du ppTRH. Cela tient au fait que peu d’équipes
se sont intéressées aux peptides cryptiques, contraire-
ment à la TRH. L’examen de la distribution de ces pep-
tides ou la mise en évidence de leur régulation, dans des
conditions physiologiques ou pathologiques spécifiques,
est indispensable pour mieux comprendre leurs rôles bio-
logiques. Des études immunocytochimiques ont permis
de montrer que les peptides de connexion sont colocali-
sés avec la TRH dans l’hypothalamus, et particulièrement
au niveau des terminaisons nerveuses de la zone externe
de l’éminence médiane (3) qui sont au contact du sys-
tème sanguin porte hypothalamo-hypophysaire. Cela a
laissé entrevoir, comme pour la TRH, une éventuelle
implication des peptides cryptiques du ppTRH dans la
régulation de l’hypophyse antérieure. Pour la première
fois en 1990, il a été démontré que le décapeptide Ps4
(ppTRH-[160-169], figure 2) potentialise la sécrétion
antéhypophysaire de TSH induite par la TRH, sans tou-
tefois posséder des effets intrinsèques sur la libération
basale de TSH (3). L’effet potentialisateur de Ps4 est un
phénomène dépendant du calcium qui semble impliquer
des canaux calciques de type L, directement ou indirec-
tement régulés par une protéine G sensible à la toxine
pertussis. Des récepteurs spécifiques de Ps4 ont été
détectés dans l’hypophyse antérieure et les propriétés
de liaison ont été caractérisées à l’aide du traceur
[125I-Tyr0]Ps4 et d’analogues peptidiques (4). De manière
surprenante, ces récepteurs ne sont pas présents sur les
cellules à TSH, mais sont exclusivement localisés sur les
cellules folliculo-stellaires qui sont connues pour jouer
un rôle important dans la régulation de l’activité des cel-
lules hypophysaires. Par exemple, l’effet inhibiteur de
l’interféron γ,ou activateur du PACAP (pituitary adeny-
late activating polypeptide),passe par les cellules folli-
culostellaires. Cette localisation inattendue des récep-
teurs de Ps4 indique que le mécanisme d’action de Ps4,
qui reste inconnu, semble plus complexe que prévu. Il est
possible d’envisager que Ps4 puisse moduler, à partir des
cellules folliculo-stellaires, la sécrétion d’un facteur para-
crine qui serait responsable de la potentialisation de la
réponse TSH induite par la TRH. L’intervention de fac-
teurs diffusant par les gap junctions des cellules follicu-
lostellaires est également possible.
L’utilisation de lignées cellulaires tumorales capables
d’exprimer des sites de liaison à haute affinité pour Ps4,
comme la lignée gliale C6 ou la lignée neuronale
BN1010, pourrait constituer une bonne approche expéri-
mentale pour l’étude du mécanisme d’action de Ps4 au
niveau moléculaire et le clonage de son récepteur (4).
D’autres activités biologiques ont été découvertes pour
le peptide de connexion Ps4, comme la stimulation de
l’expression du gène de la TSH, la stimulation de la syn-
thèse et de la sécrétion de prolactine, ou la potentialisa-
tion de la sécrétion d’acide gastrique induite par la TRH
au niveau du système nerveux central (SNC). Ps4 pour-
rait également potentialiser les effets antidépresseurs de
la TRH (3, 4).
Ps5 (ppTRH-[178-199], figure 2) est le peptide de
connexion qui a été le plus étudié après Ps4 et pour
lequel plusieurs activités biologiques ont aussi été mises
en évidence. Il inhibe la sécrétion de GH hypophysaire
induite par la TRH, chez le rat, mais est sans effet sur la
libération basale de GH. Ps5 inhibe également la syn-
thèse et la sécrétion d’hormone corticotrope (ACTH :
adrenocorticotropic hormone) et serait donc le CRIF
(corticotropin release-inhibitory factor),dont l’existence
a été postulée depuis plusieurs décennies (4).
L’implication de Ps5 dans la modulation des réponses
neuroendocrines et comportementales au stress a été
démontrée par la suite. Une fonction supplémentaire a
récemment été attribuée à Ps5 : l’inhibition de la sécré-
tion de prolactine antéhypophysaire (5). Cette fonction
réside dans la partie C-terminale du peptide cryptique
puisque le ppTRH-[186-199] possède la même propriété
que Ps5. À ce jour, le récepteur de Ps5 n’a pas encore été
caractérisé et aucun rôle biologique précis n’a été défini
pour les autres peptides de connexion. La distribution
large des peptides cryptiques du ppTRH et des récepteurs
de Ps4, aussi bien en périphérie (pancréas, thyroïde,
Mise au point
Mise au point

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cœur, appareil urogénital) que dans le SNC, permet d’en-
visager l’implication de ces peptides dans des fonctions
physiologiques spécifiques qu’il reste à définir.
Le peptide C du précurseur de l’insuline
La pro-insuline contient un seul peptide de connexion
appelé peptide C (figure 3). La structure primaire du
peptide C varie suivant les espèces. Il existe deux types
de peptides C chez le rat (peptide C-1 et peptide C-2). Ils
diffèrent l’un de l’autre par deux résidus d’acides aminés
(figure 3) et proviennent de précurseurs distincts. Le
peptide C est sécrété avec l’insuline dans la circulation
sanguine en quantité équimolaire. Il joue un rôle essen-
tiel dans le maintien de la structure secondaire et tertiaire
de la pro-insuline. Après la découverte du mode de bio-
synthèse de l’insuline, la recherche d’un rôle éventuel du
peptide C dans le métabolisme du glucose s’est révélée
infructueuse chez l’homme. Cependant, chez le rat uni-
quement, des rôles inhibiteurs lui ont été attribués,
comme l’inhibition de la sécrétion d’insuline induite par
le glucose ou la sécrétion de glucagon induite par l’argi-
nine. Malgré ces effets, on a longtemps considéré que le
peptide C possédait peu ou pas d’activité biologique et
que son rôle se limitait à la biosynthèse de l’insuline. Ces
dernières années, le peptide C a fait l’objet d’une atten-
tion particulière et, aujourd’hui, il apparaît que son utili-
sation, conjointement à celle de l’insuline, pourrait avoir
des effets thérapeutiques bénéfiques chez les patients
atteints de diabète de type I.
Effets cellulaires et moléculaires du peptide C
L’aptitude du peptide C à interagir avec des membranes
cellulaires a été démontrée, pour la première fois, par la
liaison du peptide C-1 radio-iodé sur des cultures de cel-
lules tumorales d’îlots pancréatiques de rat (essentielle-
ment des cellules ß sécrétrices d’insuline) (6). Par la
suite, l’utilisation de peptide C humain couplé en N-ter-
minal à un fluorophore (tétraméthyl-rhodamine) a permis
de détecter des sites de liaison de haute affinité (environ
nM) sur différentes cellules humaines en culture, comme
des cellules de tubule rénal, des fibroblastes de peau et
des cellules endothéliales de veine saphène. La liaison du
peptide C est stéréospécifique et non déplaçable par l’in-
suline et inversement. L’existence d’un récepteur est ren-
forcée par la capacité du peptide C à produire plusieurs
effets cellulaires (6, 7) (figure 4). Chez le rat et l’homme,
le peptide C homologue stimule l’activité Na+,K
+-ATPase
des cellules rénales. Cet effet est bloqué par la toxine per-
tussis et par l’absence de Ca2+ dans le milieu extracellu-
laire. La stimulation de l’activité Na+,K
+-ATPase semble
faire intervenir une protéine kinase Cα,ce qui, avec
d’autres résultats, suggère l’implication d’un récepteur
du peptide C couplé à une protéine G de type Gi/G0 qui
stimule une voie de signalisation dépendante du Ca2+,
aboutissant ainsi à l’augmentation de l’activité Na+,K
+-
ATPase (figure 4). Des effets du peptide C sur la NO-
synthase (NOS : nitric oxide synthase) ont été décrits
(figure 4),aussi bien pour le type endothélial (eNOS) que
pour le type inductible (iNOS) : par exemple, la stimulation
de l’activité eNOS dans les cellules aortiques par une
augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+
et la stimulation de l’expression de eNOS et iNOS dans
les cellules musculaires de corps caverneux humain.
L’effet sur l’expression des NOS est maximal quand le
peptide C est incubé avec l’insuline (8). Le peptide C
possède des propriétés vasodilatatrices et stimule l’utili-
sation de glucose par un mécanisme passant également
Mise au point
Mise au point
Figure 3. Représentation schématique de la pro-insuline indiquant
la structure primaire des peptides C de plusieurs espèces. Les sé-
quences sont alignées et les deux peptides C de rat sont indiqués.
Chaîne B Peptide C Chaîne A
Humain EAEDLQVGQVELGGGPGAGSLQPLALEGSLQ
Rat-1 EVEDPQVPQLELGGGPEAGDLQTLALEVARQ
Rat-2 EVEDPQVAQLELGGGPGAGDLQTLALEVARQ
Singe EAEDPQVGQVELGGGPGAGSLQPLALEGSLQ
Bœuf EVEGPQVGALELAGGPGAGG-----LEGPPQ
Porc EAENPQAGAVELGGGLGG--LQALALEGPPQ
Mouton EVEGPQVGALELAGGPG-----AGGLEGPPQ
Cheval EAEDPQVGEVELGGGPGLGGLQPLALAGPQQ
Peptide C
RCPG
Mécanisme d´action ?
Ca2+
PI3-kinase
MAP-kinase Facteurs
de transcription
Augmentation
Ca2+ intracellulaire
Na+, K+-ATPase
eNOS
iNOS
MAP-kinase
Voie de signalisation
de l´insuline
Gi/G0
+
++
Figure 4. Voies de signalisation principales du peptide C (modifié
d’après [7]). RCPG : récepteur couplé aux protéines G (G
i
/G
0
).
eNOS : NO-synthase endothéliale. L’effet sur iNOS (NOS induc-
tible) est indiqué (8). En vert, effets passant par la voie de signalisa-
tion de l’insuline. PI3-kinase : phospho-inositide-3-kinase. MAP-
kinase : mitogen-activated protein kinase.