AUSSAVY Alexandre - Thèses
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ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D’ALFORT Année 2015 RAPPELS RÉGLEMENTAIRES DES MODALITÉS D’OBTENTION DES AMM EN 2014 POUR LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES SUR LE MARCHÉ FRANÇAIS ET ANALYSE DE LEUR CARACTÉRISTIQUES. THÈSE Pour le DOCTORAT VÉTÉRINAIRE Présentée et soutenue publiquement devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL le…………… par Alexandre, Albé, Michel AUSSAVY Né le 3 Novembre 1989 à AUXERRE (yonne) JURY Président : Pr. Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL Membres Directeur : Dr Sébastien PERROT Titre du directeur de thèse à l’ENVA Assesseur : Dr Caroline PROUILLAC Titre de l’assesseur à VetAgro Sup LISTE DES MEMBRES DU CORPS ENSEIGNANT Directeur : M. le Professeur GOGNY Marc Directeurs honoraires : MM. les Professeurs : COTARD Jean-Pierre, MIALOT Jean-Paul, MORAILLON Robert, PARODI André-Laurent, PILET Charles, TOMA Bernard. Professeurs honoraires : Mme et MM. : BENET Jean-Jacques, BRUGERE Henri, BRUGERE-PICOUX Jeanne, BUSSIERAS Jean, CERF Olivier, CLERC Bernard, CRESPEAU François, DEPUTTE Bertrand, MOUTHON Gilbert, MILHAUD Guy, POUCHELON Jean-Louis, ROZIER Jacques. DEPARTEMENT D’ELEVAGE ET DE PATHOLOGIE DES EQUIDES ET DES CARNIVORES (DEPEC) Chef du département par intérim : M. GRANDJEAN Dominique, Professeur - Adjoint : M. BLOT Stéphane, Professeur UNITE DE CARDIOLOGIE DISCIPLINE : NUTRITION-ALIMENTATION - Mme CHETBOUL Valérie, Professeur * - M. PARAGON Bernard, Professeur - Mme GKOUNI Vassiliki, Praticien hospitalier DISCIPLINE : OPHTALMOLOGIE - Mme SECHI-TREHIOU Emilie, Praticien hospitalier - Mme CHAHORY Sabine, Maître de conférences UNITE DE CLINIQUE EQUINE UNITE DE PARASITOLOGIE ET MALADIES PARASITAIRES - M. AUDIGIE Fabrice, Professeur - M. BLAGA Radu Gheorghe, Maître de conférences (rattaché au - Mme BERTONI Lélia, Maître de conférences contractuel DPASP) - Mme BOURZAC Céline, Maître de conférences contractuel - M. CHERMETTE René, Professeur (rattaché au DSBP) - M. DENOIX Jean-Marie, Professeur - Mme COCHET-FAIVRE Noëlle, Praticien hospitalier - Mme GIRAUDET Aude, Praticien hospitalier * - M. GUILLOT Jacques, Professeur * - Mme MESPOULHES-RIVIERE Céline, Praticien hospitalier - Mme MARIGNAC Geneviève, Maître de conférences - Mme TRACHSEL Dagmar, Maître de conférences contractuel - M. POLACK Bruno, Maître de conférences UNITE D’IMAGERIE MEDICALE - Mme RISCO CASTILLO Véronica, Maître de conférences (rattachée - Mme PEY Pascaline, Maître de conférences contractuel au DSBP) - Mme STAMBOULI Fouzia, Praticien hospitalier UNITE DE PATHOLOGIE CHIRURGICALE UNITE DE MEDECINE - M. FAYOLLE Pascal, Professeur - Mme BENCHEKROUN Ghita, Maître de conférences - M. MAILHAC Jean-Marie, Maître de conférences - M. BLOT Stéphane, Professeur* - M. MANASSERO Mathieu, Maître de conférences - M. CAMPOS Miguel, Maître de conférences associé - M. MOISSONNIER Pierre, Professeur* - Mme FREICHE-LEGROS Valérie, Praticien hospitalier - Mme RAVARY-PLUMIOEN Bérangère, Maître de conférences - Mme MAUREY-GUENEC Christelle, Maître de conférences (rattachée au DPASP) - Mme VIATEAU-DUVAL Véronique, Professeur UNITE DE MEDECINE DE L’ELEVAGE ET DU SPORT - M. ZILBERSTEIN Luca, Maître de conférences - Mme CLERO Delphine, Maître de conférences contractuel - M. FONTBONNE Alain, Maître de conférences DISCIPLINE : URGENCE SOINS INTENSIFS - M. GRANDJEAN Dominique, Professeur * - Mme STEBLAJ Barbara, Praticien Hospitalier - Mme MAENHOUDT Cindy, Praticien hospitalier - M. NUDELMANN Nicolas, Maître de conférences DISCIPLINE : NOUVEAUX ANIMAUX DE COMPAGNIE - Mme YAGUIYAN-COLLIARD Laurence, Maître de conférences contractuel - M. PIGNON Charly, Praticien hospitalier DEPARTEMENT DES PRODUCTIONS ANIMALES ET DE LA SANTE PUBLIQUE (DPASP) Chef du département : M. MILLEMANN Yves, Professeur - Adjoint : Mme DUFOUR Barbara, Professeur UNITE D’HYGIENE QUALITE ET SECURITE DES ALIMENTS UNITE DE REPRODUCTION ANIMALE - M. AUGUSTIN Jean-Christophe, Professeur - Mme CONSTANT Fabienne, Maître de conférences - M. BOLNOT François, Maître de conférences * - M. DESBOIS Christophe, Maître de conférences (rattaché au DEPEC) - M. CARLIER Vincent, Professeur - Mme MASSE-MOREL Gaëlle, Maître de conférences contractuel - M. MAUFFRE Vincent, Assistant d’enseignement et de recherche UNITE DES MALADIES CONTAGIEUSES contractuel - Mme DUFOUR Barbara, Professeur* - Mme EL BAY Sarah, Praticien hospitalier - Mme HADDAD/HOANG-XUAN Nadia, Professeur UNITE DE ZOOTECHNIE, ECONOMIE RURALE - Mme PRAUD Anne, Maître de conférences - M. ARNE Pascal, Maître de conférences - Mme RIVIERE Julie, Maître de conférences contractuel - M. BOSSE Philippe, Professeur* UNITE DE PATHOLOGIE DES ANIMAUX DE PRODUCTION - M. COURREAU Jean-François, Professeur - M. ADJOU Karim, Maître de conférences * - Mme DE PAULA-REIS Alline, Maître de conférences contractuel - M. BELBIS Guillaume, Assistant d’enseignement et de recherche - Mme GRIMARD-BALLIF Bénédicte, Professeur contractuel - Mme LEROY-BARASSIN Isabelle, Maître de conférences - M. MILLEMANN Yves, Professeur - M. PONTER Andrew, Professeur - Mme ROUANNE Sophie, Praticien hospitalier - Mme WOLGUST Valérie, Praticien hospitalier DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES ET PHARMACEUTIQUES (DSBP) Chef du département : Mme COMBRISSON Hélène, Professeur - Adjoint : Mme LE PODER Sophie, Maître de conférences UNITE D’ANATOMIE DES ANIMAUX DOMESTIQUES UNITE D’HISTOLOGIE, ANATOMIE PATHOLOGIQUE - M. CHATEAU Henry, Maître de conférences* - Mme CORDONNIER-LEFORT Nathalie, Maître de conférences* - Mme CREVIER-DENOIX Nathalie, Professeur - M. FONTAINE Jean-Jacques, Professeur - M. DEGUEURCE Christophe, Professeur - Mme LALOY Eve, Maître de conférences contractuel - Mme ROBERT Céline, Maître de conférences - M. REYES GOMEZ Edouard, Maître de conférences DISCIPLINE : ANGLAIS - Mme CONAN Muriel, Professeur certifié UNITE DE BIOCHIMIE - M. BELLIER Sylvain, Maître de conférences* - Mme LAGRANGE Isabelle, Praticien hospitalier - M. MICHAUX Jean-Michel, Maître de conférences DISCIPLINE : BIOSTATISTIQUES - M. DESQUILBET Loïc, Maître de conférences DISCIPLINE : EDUCATION PHYSIQUE ET SPORTIVE - M. PHILIPS Pascal, Professeur certifié DISCIPLINE : ETHOLOGIE - Mme GILBERT Caroline, Maître de conférences UNITE DE GENETIQUE MEDICALE ET MOLECULAIRE - Mme ABITBOL Marie, Maître de conférences - M. PANTHIER Jean-Jacques, Professeur* UNITE DE PATHOLOGIE GENERALE MICROBIOLOGIE, IMMUNOLOGIE - M. BOULOUIS Henri-Jean, Professeur - Mme LE ROUX Delphine, Maître de conférences - Mme QUINTIN-COLONNA Françoise, Professeur* UNITE DE PHARMACIE ET TOXICOLOGIE - Mme ENRIQUEZ Brigitte, Professeur - M. PERROT Sébastien, Maître de conférences - M. TISSIER Renaud, Professeur* UNITE DE PHYSIOLOGIE ET THERAPEUTIQUE - Mme COMBRISSON Hélène, Professeur - Mme PILOT-STORCK Fanny, Maître de conférences - M. TIRET Laurent, Professeur * DISCIPLINE : VIROLOGIE - Mme LE PODER Sophie, Maître de conférences * * responsable d’unité REMERCIEMENTS Au professeur de la faculté de médecine de Créteil, pour m'avoir fait l'honneur d'accepter la présidence de mon jury de thèse. Hommage respectueux A Monsieur le Docteur Sébastien PERROT, Maître de conférences de l'Unité pharmacie et toxicologie à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort, qui a accepté la direction de cette thèse, et qui a su m'écouter. Hommage reconnaissant. A Madame le Docteur Caroline PROUILLAC, Maître de conférences en pharmacie et toxicologie à Vetagro Sup, qui a accepté avec enthousiasme de participer à notre jury de thèse. Sincère remerciement. Au Docteur Lina AWADA, vétérinaire épidémiologiste à l’OIE, qui a grandement participé à l’élaboration de cette thèse. A Florence, Jean-Luc et Mélaine AUSSAVY, pour vos précieux conseils, vos relectures et votre soutien. A Laura GAITAN, pour tes conseils avisés, ton soutien sans faille et ta participation à ce projet. Toute ma reconnaissance. TABLE DES MATIERES LISTE DES ABRÉVIATIONS ................................................................................................................................. 5 INTRODUCTION ................................................................................................................................................ 7 PREMIÈRE PARTIE : Autorisation de mise sur le marché (AMM) et enregistrement des médicaments vétérinaires ...................................................................................................................................................... 9 I. A. B. II. A. B. C. Procédures d’octroi d’une AMM ................................................................................................................ 9 Procédure Nationale d'AMM .................................................................................................................. 11 1 Évaluation des dossiers ................................................................................................................. 11 2 Conséquences ............................................................................................................................... 13 Procédures communautaires d'AMM ..................................................................................................... 16 1 La procédure centralisée ............................................................................................................... 16 2 Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée ............................................ 18 a Procédure de reconnaissance mutuelle ..................................................................................... 18 b Procédure décentralisée ............................................................................................................ 19 Constitution des dossiers ........................................................................................................................ 20 Partie I : Résumé du dossier .................................................................................................................... 21 1 Renseignements administratifs ..................................................................................................... 21 a Partie 1A ................................................................................................................................... 22 b Partie 1 B .................................................................................................................................. 22 c Partie 1 C .................................................................................................................................. 22 2 Résumé des caractéristiques du produit (RCP).............................................................................. 22 3 Rapports d'experts ........................................................................................................................ 23 Partie II : Qualité ou production et contrôles ......................................................................................... 24 1 Sous partie IIA : Composition ........................................................................................................ 25 a Composition du médicament .................................................................................................... 25 b Conditionnement ...................................................................................................................... 25 2 Sous-partie IIB : Mode de préparation .......................................................................................... 26 a Développement galénique ........................................................................................................ 26 b Formule de fabrication ..............................................................................................................27 c Description des étapes et procédés de fabrication .....................................................................27 d Étude de validation des procédés...............................................................................................27 3 Sous partie IIC : Contrôles des matières premières : substances actives, excipients, conditionnement .................................................................................................................................... 28 a Spécifications et essais de routine ............................................................................................ 29 b Contrôle d'identité (Identification) ........................................................................................... 29 c Contrôle de qualité (essai et dosage) ........................................................................................ 30 4 Sous-partie IID : Contrôles sur produits intermédiaires ................................................................ 30 5 Sous-partie IIE : Contrôles sur produits finis ................................................................................. 30 a Spécification et essais de routine .............................................................................................. 31 b Données scientifiques ............................................................................................................... 31 6 Sous partie IIF : Essais de stabilité ................................................................................................. 31 7 Sous-partie IIG : Autres informations ............................................................................................ 33 a Bonnes pratiques de laboratoire ............................................................................................... 34 b Gestion des dossiers de suivi du respect des BPL .................................................................... 34 Partie III : Sécurité ................................................................................................................................... 35 1 Sous partie IIIA : Innocuité ............................................................................................................ 35 a Pharmacodynamie .................................................................................................................... 35 b Pharmacocinétique ................................................................................................................... 36 1 c Toxicologie ............................................................................................................................... 36 Sous partie IIIB : Résidus ............................................................................................................... 37 a Détermination des Limites Maximales de Résidus (LMR) ...................................................... 39 b Détermination du temps d'attente (TA) de la spécialité pharmaceutique .................................. 41 Partie IV : Efficacité ................................................................................................................................. 42 1 Essais de phase I ............................................................................................................................ 42 2 Essais de phase II ........................................................................................................................... 43 3 Essais de phase III .......................................................................................................................... 44 4 Essais de phases IV ........................................................................................................................ 44 5 Conclusion ..................................................................................................................................... 45 2 D. III. A. B. Modalités de soumission des demandes d’AMM et post-AMM .............................................................. 46 Soumission papier ................................................................................................................................... 46 Soumission électronique ......................................................................................................................... 46 IV. A. B. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) ........................................................................................... 47 Recevabilité d'une demande d'ATU ........................................................................................................ 47 Procédure pour l'obtention d'une ATU ................................................................................................... 47 1 La phase d'éligibilité ...................................................................................................................... 48 2 La phase technique ....................................................................................................................... 48 3 La phase de suivi ........................................................................................................................... 48 V. A. B. Procédure d'enregistrement des médicaments homéopathiques vétérinaires ....................................... 48 L'enregistrement ..................................................................................................................................... 48 L'autorisation de mise sur le marché ...................................................................................................... 50 VI. A. Pharmacovigilance et suivi post AMM .................................................................................................... 50 Organisation et fonctionnement de la pharmacovigilance vétérinaire ................................................ 50 1 Disposition et organisation communautaire ................................................................................. 50 2 Disposition et organisation nationale............................................................................................ 51 De la pharmacovigilance au post-AMM ................................................................................................. 53 Surveillance après mise sur le marché : post-AMM ............................................................................... 54 Caducité des AMM .................................................................................................................................. 54 Quelques éléments sur la pharmacovigilance vétérinaire dans l'Union européenne ........................... 55 1 La pharmacovigilance vétérinaire au Royaume-Uni ...................................................................... 55 2 La pharmacovigilance vétérinaire en Allemagne .......................................................................... 55 3 L'Agence européenne des médicaments (European medicines Agency, EMA) ............................. 55 B. C. D. E. DEUXIÈME PARTIE : ANALYSE DES CARACTÉRISTIQUES DES AMM SUR LE MARCHÉ FRANCAIS EN 2014 ......... 57 I. A. B. C. Matériel et méthode ............................................................................................................................... 57 Source des données ................................................................................................................................. 57 Étude descriptive des caractéristiques des AMM ................................................................................... 58 Étude analytique des caractéristiques des AMM ................................................................................... 58 1 Étude analytique de chaque caractéristique ................................................................................. 58 2 Test de Wilcoxon ........................................................................................................................... 59 3 La régression linéaire..................................................................................................................... 60 II. A. Résultats ................................................................................................................................................. 60 Résultats de l'étude descriptive ..............................................................................................................60 1 Années d'obtention ....................................................................................................................... 60 2 Espèces cibles ................................................................................................................................ 61 3 Laboratoires titulaires ................................................................................................................... 63 4 Classes thérapeutiques.................................................................................................................. 64 5 Types de procédures ..................................................................................................................... 66 Résultats de l'étude analytique .............................................................................................................. 67 1 Années d'obtention ....................................................................................................................... 67 2 Espèces cibles ................................................................................................................................ 68 3 Laboratoires titulaires ................................................................................................................... 69 4 Classes thérapeutiques.................................................................................................................. 69 5 Types de procédures ..................................................................................................................... 69 B. 2 III. Discussion ............................................................................................................................................... 69 CONCLUSION .................................................................................................................................................. 73 BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................................................. 75 ANNEXES ........................................................................................................................................................ 79 LISTE DES FIGURES ......................................................................................................................................... 83 LISTE DES TABLEAUX ....................................................................................................................................... 85 LISTE DES ANNEXES ........................................................................................................................................ 85 3 4 LISTE DES ABRÉVIATIONS AFSSA : Agence française de sécurité sanitaire des aliments AFSSET : Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail A.I.E.M.V : Association Interprofessionnelle d’Étude du Médicament Vétérinaire AMM : Autorisation de mise sur le marché ANSES: Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail ANMV : Agence nationale du médicament vétérinaire ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ATU : Autorisation temporaire d'utilisation BPF : Bonnes pratiques de fabrication BPL : Bonnes pratiques de laboratoire CE : Comité Européen CES : Comité d'experts spécialisés CESP : Common European Submission Platform CIP : Code identifiant de présentation CNEVA : Centre national des études vétérinaires et alimentaires CNMV : Commission nationale des médicaments vétérinaires CPVL : Centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon CSP : Code de la santé publique CVMP : Commitee for veterinary medicinal products DCST : Direction des créances spéciales du trésor DDPP : Direction départementale de protection des populations DJA : Dose journalière acceptable DSE : Doses sans effets EMA : European medicines agency EPAR : European Public Assessment Report GT : Groupe de travail JOUE : Journal officiel de l'Union Européenne. LMR : Limite maximale de résidus MUMS : Médicaments destinés à des espèces mineures/indications mineures OCDE : Organisation de coopération et de développement économiques PSUR : Periodic safety update report RCP: Résumé des caractéristiques du produit TA : Temps d'attente UE : Union Européenne 5 VMRF : Veterinary mutual recognition facilitation 6 INTRODUCTION L'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est l'acte juridique clé dans la vie du médicament. Elle comprend le pré-AMM, correspondant à la période de recherchedéveloppement qui se finalise par l'élaboration du dossier de demande d'AMM jusqu'à l'obtention de l'autorisation et le post-AMM, temps de la commercialisation du médicament où peuvent se révéler des effets que les essais du pré-AMM n'ont pu détecter. Selon l'ANSM (ANSM, 2014, b), qui s’applique également pour l’ANMV, le développement par un laboratoire d’un médicament de la molécule jusqu’à la commercialisation de celui-ci nécessite dix à quinze ans de recherche. Il comprend différentes étapes dont des tests précliniques, des essais cliniques puis développement industriel. Toutes ces informations vont constituer le dossier d’AMM, déposé par les entreprises. Le rapport de (BLANCHET et al., 2011) explique que le médicament vétérinaire est placé en France sous la responsabilité de deux ministres : celui chargé de la santé et celui chargé de l'agriculture. La responsabilité de la gestion de ces AMM a commencé avec la loi n°75-409 du 29 mai 1975 relative à la pharmacie vétérinaire. L'évaluation du dossier d'AMM était alors confiée au Laboratoire des médicaments vétérinaires qui a subi bien des remodelages administratifs. Ce laboratoire, placé au sein du Centre national des études vétérinaires et alimentaires (CNEVA) devient l'Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV) en 1994. À cette date, c'est le directeur général du CNEVA qui délivre l'AMM. La loi du 1er juillet 1998 crée l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA) et y inclut le CNEVA, avec l'ANMV et ses compétences juridiques. L'AFSSA, à la suite de la fusion avec l'Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail (AFSSET) devient l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES) en 2010. Au sein de celle-ci, c'est l'ANMV qui assure l'évaluation et la gestion (délivrance et contrôle) des dossiers d'AMM par la décision du 9 septembre 2010 portant délégation de pouvoirs du directeur général de l'ANSES au directeur de l'ANMV (article R.1313-23 du code de la santé publique (CSP)). Ce travail présentera dans une première partie les étapes et les différents acteurs d'une demande d'autorisation de mise sur le marché, l'organisation et le fonctionnement du suivi du post-AMM des médicaments vétérinaires. Dans une seconde partie, à partir de chacun des Résumés des caractéristiques du produit (RCP) des médicaments actuellement sur le marché français, nous réunirons les éléments qui nous intéressent (la dénomination du médicament vétérinaire, la ou les espèce(s) cible(s), le classement en matière de délivrance, le numéro d'AMM, le nom du laboratoire titulaire de l'AMM, le type d'AMM (centralisée ou nationale), l'année d'obtention, la classe thérapeutique) sous forme d'un tableau. Il permettra de réaliser une étude globale des caractéristiques de ces médicaments à l'aide d'une étude descriptive puis analytique afin d'en dégager les caractéristiques significatives que nous combinerons ensuite par régression linéaire multiple afin de voir si une des caractéristiques s'exprime en particulier. 7 8 PREMIÈRE PARTIE : Autorisation de mise sur le marché (AMM) et enregistrement des médicaments vétérinaires I. Procédures d’octroi d’une AMM La plupart des éléments tirés de cette première partie proviennent du Vade-mecum de législation en pharmacie vétérinaire édition 2012 (POULIQUEN et VANDAËLE, 2012). Aucun médicament vétérinaire préparé industriellement ne peut être mis sur le marché sans une décision, octroyée par une autorité compétente, l'y autorisant. Cependant, certains médicaments ne sont pas soumis à l'AMM à savoir les préparations magistrales et officinales, les aliments médicamenteux, les autovaccins vétérinaires et certains médicaments homéopathiques vétérinaires (autre qu'immunologiques) bien que tous soient soumis aux bonnes pratiques de fabrications, de délivrance et à un enregistrement auprès de l'ANSES. La décision se base sur une évaluation préalable de la qualité, de l'innocuité et de l'efficacité du médicament. Elle peut aboutir, selon la nature de celui-ci et la procédure réglementaire suivie, soit à une autorisation de mise sur le marché (AMM), soit à un enregistrement accordé à l'issue d'une procédure plus simple, soit à une autorisation temporaire d'utilisation (ATU). Le droit du médicament fut d'abord national avant de devenir essentiellement communautaire, dans l'objectif d'un marché unique du médicament. Le médicament à usage humain et le médicament vétérinaire bénéficient de textes jumeaux, avec en conséquence des obligations et des garanties très similaires. Ce qui n'exclut cependant pas certaines particularités pour chacun d'eux. La base réglementaire communautaire découle de la directive n°2001/82 modifiée du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires, qui dans son article 6 indique qu'un médicament vétérinaire ne peut pas faire l'objet d'une AMM pour une ou plusieurs espèces productives de denrées alimentaires, sauf si les substances pharmacologiquement actives qu'il contient figurent dans le tableau 1 de l'annexe du règlement (UE) n°37/2010. Des dérogations sont prévues pour que les États puissent se doter de moyens d'action face à des situations d'urgence ou à des besoins particuliers. Dans le droit national, c'est le CSP qui contient les dispositions concernant les médicaments humains et vétérinaires. Pour chaque nouveau médicament, l’ANSES dont l'organigramme est présenté en Figure 1 examine le dossier de demande d'AMM sur la base de 3 critères : qualité, sécurité et efficacité 9 Figure 1 - Organigramme général de l'ANSES au 29 mars 2013 (ANSES, 2014) Il existe plusieurs catégories de procédures de délivrance d'AMM selon le souhait du demandeur de bénéficier d'une AMM valable : - dans toute l'Union Européenne (UE) (AMM centralisée ou de reconnaissance mutuelle) , - dans certains états membres (AMM décentralisée) , - ou seulement en France (AMM nationale). 10 A. Procédure Nationale d'AMM Cette procédure n'est utilisable que si le médicament considéré n'est pas obligatoirement justiciable de l'une des procédures communautaires (centralisée, de reconnaissance mutuelle ou décentralisée, cf paragraphes suivants). Elle vise à l'obtention d'une autorisation strictement nationale, le demandeur n'envisageant pas de commercialiser son produit dans un autre état. Elle ne concerne actuellement que des médicaments aux principes actifs déjà bien connus, exploités dans d'autres spécialités, principalement des génériques. Nous verrons dans un premier temps comment se fait l'évaluation des dossiers de demande d'AMM nationale et dans un deuxième temps, ses conséquences. 1 Évaluation des dossiers La procédure est décrite aux articles R.5141-13 à R.5141-24 du CSP. C'est aujourd'hui l'ANSES et plus particulièrement l'ANMV, dont le directeur se voit déléguer par le directeur général de l'ANSES les pouvoirs pour prendre toute décision en matière de médicament vétérinaire. L'ANMV assure à la fois les deux fonctions d'évaluation et de gestion (délivrance de l'AMM et contrôle). La demande d'AMM doit être accompagnée d'une série de renseignements administratifs, du RCP, d'un dossier scientifique et d'échantillons du médicament et des matières premières pour permettre de procéder aux contrôles qualités prévus. Le dépôt de la demande (AMM, enregistrement, autorisation d’importation parallèle…) est soumis au paiement d’un droit préalable. Le détail de la procédure est explicité sur le site de l'ANSM (ANSM, 2013) et est valable pour l’ANMV. Pour être recevable, le dépôt effectué doit contenir les preuves du paiement des taxes correspondant aux demandes déposées. Il n’existe aucune exception à la règle du paiement préalable. Le dépôt de demandes effectué s’accompagne du paiement total des demandes contenues dans le dépôt et une fois le dépôt de la demande réalisé, le droit est définitivement exigible même en cas de retrait de la demande. La preuve de paiement fournie par la Direction des créances spéciales du trésor (DCST) est appelée « quittance ». Un dépôt auprès de l’ANMV doit contenir autant de quittances que de demandes. Elle n’est ni remboursable, ni réutilisable dès lors qu’elle a été associée à une demande déposée mais utilisable sans limite de temps. Le schéma général du dispositif de perception de la taxe par les services de l’État et de dépôt des demandes auprès de l’ANMV est présenté dans la Figure 2 à la page suivante. Le souscripteur souhaitant obtenir les quittances consulte la grille tarifaire présente sur le site internet de la Direction générale des finances publiques (http://www.impots.gouv.fr/) afin d’identifier les tarifs et codifications correspondant aux demandes qu’il souhaite déposer ultérieurement auprès de l’ANMV. Il renseigne un bordereau de transmission (contenant un numéro de référence qui lui est propre) listant l’ensemble de ses demandes et déterminant la somme à payer. Après validation du paiement, la DCST émet une ou plusieurs quittance(s) dont la ou les copies sera(ont) fournie(s) au souscripteur par courriel. 11 Figure 2 - Schéma général du dispositif de perception de la taxe par les services de l’Etat et de dépôt des demandes auprès de l’ANMV (ANSM, 2013). (Ces quatre acteurs peuvent correspondre à des entités différentes ou à une même société) Souscripteur : Personne morale ou physique faisant la demande de quittance(s) auprès de la DCST (Direction des Créances Spéciales du Trésor). C’est la phase . Payeur : Personne morale ou physique payant à la DCST la somme équivalente aux quittances souscrites dans le bordereau de transmission. (phase ).Bordereau qui sera communiqué à la DCST par le souscripteur à l’appui du paiement pour obtention des quittances. Déposant : Personne morale ou physique interlocutrice de l’ANMV pour un dépôt métier (AMM, visa de publicité…). (phase )). Bénéficiaire de la demande : Personne morale ou physique titulaire ou future titulaire de l’autorisation, l’enregistrement ou la publicité qui est concernée par la demande contenue dans le dépôt métier réalisé auprès de l’ANMV. DCST : Direction des Créances Spéciales du Trésor située à Châtellerault. Service de l’État qui reçoit la demande de quittances, perçoit les taxes et délivre les quittances (phase ) qui sont les preuves du paiement. ANMV: Établissement public qui reçoit les demandes d’autorisation, d’enregistrement de visa ou de dépôt et qui traite ces demandes (phase ). L’ ANMV ne perçoit aucune taxe. 12 Après un examen préalable de recevabilité de la demande par l'ANMV, le dossier est évalué. Celui-ci est soumis à l'expertise scientifique, des différents spécialistes de l'agence et d'un rapporteur désigné par un Comité d'experts spécialisés (CES) du médicament vétérinaire depuis le 1er octobre 2013 (anciennement par la Commission nationale des médicaments vétérinaires (CNMV) qui sera chargé d'évaluer le dossier d'AMM. * Ce comité est composé de 12 experts dans différents domaines de compétence ayant trait au médicament vétérinaire. Il aura pour mission de rendre des avis et des conclusions sur des sujets scientifiques en lien avec le médicament vétérinaire. Il est susceptible d’intervenir dans le cadre de l’instruction des dossiers d’autorisation délivrés par l’ANMV. (Décision n°201311-311 relative à la composition du comité d'experts spécialisé « Médicament vétérinaire » présenté en Annexe 1) * En complément, un Groupe de travail (GT) permanent constitué de 7 vétérinaires praticiens est placé auprès du directeur de l'ANMV. Ce GT a pour mission d'apporter un appui au directeur de l'ANMV dans sa mission de gestionnaire du risque, notamment sur les conditions d’utilisation des médicaments vétérinaires. Celle-ci entend les rapporteurs et après débat sur le dossier émet un avis qui peut être favorable, ou une liste de questions ou un projet de refus, intégré dans le rapport final d'évaluation. Cet avis sur la suite à donner à la demande est transmis au directeur de l'ANMV. La régulation du médicament est un domaine qui a bénéficié du concept organisationnel et fonctionnel de l'analyse du risque (les définitions de l'article 2 du Règlement n°178/2002 du CSP du 28 janvier 2002) qui préconise notamment de distinguer l'évaluation de la gestion (que nous développerons dans le paragraphe suivant). L'évaluation est assurée par l'évaluateur du risque (le CES) et va permettre d'apprécier les critères requis de qualité, de sécurité et d'efficacité. Cette évaluation est réalisée sur la base du rapport risque-bénéfice. L'analyse de ce rapport, à la base de la décision d'autorisation, est commune à tous les produits chimiques réglementés. La base du rapport doit être au moins équivalente à celui des produits déjà commercialisés et se concrétise par un avis rendu au gestionnaire du risque, l'ANMV (si procédure nationale) ou le comité des médicaments vétérinaires (CVMP : Commitee for veterinary medicinal products, si procédure communautaire). La gestion du risque comprend la décision, qui correspond soit à la délivrance de l'AMM, assortie éventuellement de conditions, soit à son refus. 2 Conséquences Après l'évaluation du risque vient la gestion par le gestionnaire du risque (l'ANMV si la procédure est nationale ou le CVMP si la procédure est communautaire). Les conditions générales dans lesquelles sont prises les décisions, ainsi que les délais à respecter pour le déroulement des procédures, sont réglementés par les articles R. 5141-26 à -47 du CSP. La décision prise par le directeur de l'ANMV, suit en principe l'avis donné par le CES, même s'il n'y est pas tenu. Cependant, il faut apporter des précisions selon le type de médicaments pour lequel est faite la demande d'AMM. * Pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché, les médicaments conçus pour être administrés à des animaux dont la chair ou les produits sont destinés à la consommation humaine ne doivent contenir qu'une ou des substances pharmacologiquement actives figurant dans le tableau 1 de l'annexe du règlement (UE) n°37/2010 relatif aux substances 13 pharmacologiquement actives et à leur classification en ce qui concerne les limites maximales de résidus dans les aliments d’origine animale. Pour protéger la santé publique, les substances pharmacologiquement actives ont été réparties, sur la base de l’évaluation scientifique de leur sécurité, en deux tableaux distincts : - le tableau 1 pour les substances pour lesquelles des limites maximales de résidus ont été fixées, pour celles où il n’a pas été nécessaire de fixer une limite maximale de résidus et pour celles où des limites maximales provisoires ont été fixées, - le tableau 2 pour les substances pour lesquelles aucune limite maximale ne peut être fixée parce que leurs résidus, quelle que soit leur limite, constituent un risque pour la santé humaine. * Lorsqu'une demande d'AMM concerne une substance active dont les LMR n'ont pas encore été fixées (ne figurant pas dans le tableau 1 de l'annexe du règlement (UE) n°37/2010), la demande de LMR doit avoir été déposée depuis plus de 6 mois avant le dépôt du dossier d'AMM (art. R.5141-13 du CSP). * Par dérogation, un médicament vétérinaire contenant des substances pharmacologiquement actives ne figurant pas dans le tableau 1 de l'annexe du règlement (UE) n°37/2010 peut être autorisé pour les équidés qui ont été identifiés conformément à l'article L.212-9 du code rural et qui ont été déclarés comme n'étant pas destinés à l'abattage pour la consommation humaine. Ces médicaments vétérinaires ne sont pas destinés à être utilisés pour le traitement d'affections telles que spécifiées dans le résumé autorisé des caractéristiques du produit, pour lesquelles un médicament vétérinaire est autorisé pour soigner les animaux de la famille des équidés (art. L.5141-5-2 du CSP). * Pour les médicaments génériques, biologiques vétérinaires similaires et les médicaments vétérinaires présentant des caractéristiques communes avec celui de référence mais ne répondant pas à la définition du médicament générique (des données supplémentaires doivent être produites dans des conditions fixées par voie réglementaire), l'AMM peut être délivrée avant l'expiration des droits de propriété intellectuelle du médicament de référence. Toutefois la commercialisation de cette spécialité générique ne peut avoir lieu avant (sauf accord du titulaire de ces droits) soit une période de dix ans suivant l'autorisation initiale du médicament vétérinaire de référence. Cette période est portée à treize ans pour les médicaments vétérinaires destinés aux poissons, aux abeilles, ou à d'autres espèces considérées comme mineur et figurant sur un arrêté du Ministre chargé de l'agriculture. Préalablement à cette commercialisation, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité générique informe le directeur général de l'ANSES des indication, formes pharmaceutiques et dosage du médicament vétérinaire de référence pour lesquels les droits de propriété intellectuelle n'ont pas expiré (art. L.5141-5-3 du CSP). * Pour les médicaments vétérinaires contenant une nouvelle substance active (destinés à une ou plusieurs espèces productrices de denrées alimentaires) qui n'a pas encore été autorisée dans la Communauté européenne au 30 avril 2004, la période prévue de dix ans est prolongeé d'un an pour chaque extension à une autre espèce animale productrice de denrées alimentaires, si elle est autorisée dans les cinq ans qui suivent la délivrance de l'AMM initiale. Cette période ne peut toutefois pas dépasser treize ans au total (AMM concernant quatre espèces productrices de denrées alimentaires ou plus). L'extension de la période n'est octroyée 14 qu'à la condition que le titulaire de l'AMM ait également été à l'origine de la fixation de limites maximales de résidus pour les espèces couvertes par l'autorisation (art. L.5141-5-4 du CSP). Si un industriel dépose de nouvelles études de résidus (permettant la fixation de LMR) et de nouvelles études cliniques pour obtenir une extension d'AMM à une espèce productrice de denrées alimentaires, un autre demandeur ne peut pas se prévaloir de ces études pendant un délai de trois ans à compter de la date d'AMM (art. R.5141-18 du CSP). L'AMM est accordée en réponse à une demande, formulée en vue d'une utilisation pour une ou des indications très précises, chez une (ou des) espèce(s) donnée(s), voire pour une catégorie ou une classe d'âge d'animaux bien définie et pour des modalités d'emplois explicites, correspondant aux justifications apportées par la documentation contenue dans le dossier et validées par le RCP. L'AMM est initialement délivrée pour une durée de 5 ans mais elle peut être renouvelée par une AMM définitive (sans limitation de durée, dans les conditions fixées par le décret de conseil d’État) grâce au bilan des connaissances résultant des 5 années d'utilisation du médicament recueillies par la pharmacovigilance, sauf si l'ANMV décide, pour des raisons justifiées de pharmacovigilance, de procéder à une réévaluation des effets thérapeutiques du médicament vétérinaire au regard des risques tels que définis au 1° de l'article L. 5141-5. Une fois l'AMM accordée, un numéro d'AMM, unique, est attribué. La demande d'AMM fait l'objet d'un projet de refus si : le dossier n'est pas conforme, l'effet thérapeutique fait défaut, la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, il apparaît que les renseignements fournis sont erronés, les conditions prévues lors de la demande de mise sur le marché ne sont pas ou plus remplies, l'étiquetage ou la notice du médicament ne sont pas conformes aux prescriptions générales ou spécifiques prévues. La liste de questions qui peut éventuellement être demandée suite à l'évaluation du dossier, jugé incomplet ou imprécis, doit trouver réponse dans un délai raisonnable par l'apport, de la part du demandeur, d'informations ou explications. Conformément aux dispositions des articles R. 5121-36-1 et R. 5121-102 du code de la santé publique, issues respectivement des décrets n° 2008-435 et n° 2008-436 du 6 mai 2008, les autorisations de mise sur le marché (AMM) et les enregistrements délivrés par l'ANMV deviennent caducs s'il apparaît : qu'ils ne sont pas suivis d'une mise sur le marché du médicament sur le territoire national dans les trois années qui suivent la délivrance de l’autorisation ou de l’enregistrement ; ou que le médicament, précédemment mis sur le marché sur le territoire national, n'est plus sur le marché pendant trois années consécutives. 15 Si le demandeur d'AMM n'envisage que l'accès au marché national, la procédure précédemment décrite suffit. Mais il peut aussi choisir, ou y être contraint par la nature du principe actif, d'avoir recours à une des procédures communautaires d'AMM qui lui ouvre l'accès au marché des États de l'union européenne de son choix. B. Procédures communautaires d'AMM Trois procédures communautaires d'octroi d'une AMM sont prévues pour faciliter la mise sur le marché des médicaments dans l'union européenne. Elles sont décrites dans le volume 6A de La réglementation des médicaments dans la CE publié par la commission des communautés européennes (European commission et al., 2007), ayant fait l'objet d'une révision en novembre 2005 pour intégrer notamment les dispositions de la directive 2004/28/CE. Nous allons les développer dans les prochains paragraphes. L’Agence européenne des médicaments (EMA : European medicines Agency), implantée à Londres, intervient au niveau de l'évaluation des AMM pour les procédures communautaires, selon des modes qui diffèrent en fonction des types de procédures. Elle fait appel aux agences nationales chargées de la régulation du médicament pour l'évaluation des dossiers d'AMM dans le cas des procédures centralisées. L'instance principale du médicament vétérinaire est le CVMP qui définit par ailleurs les lignes directrices à la base des essais et documents constitutifs du dossier d'AMM. L'autorité compétente qui délivre l'AMM est la commission européenne. Elle agit sur la base de procédures de comitologie (procédures encadrant l'exercice des compétences d'exécution conférées à la commission européenne) avec les représentants des États-membres. 1 La procédure centralisée Fondée par le règlement CE/726/2004, la procédure centralisée confère à la commission européenne, sur proposition de l'EMA, le pouvoir d'octroyer des AMM, valables d'emblée dans tous les états membres. Toute demande d'AMM, même pour un seul état membre, concernant un médicament vétérinaire issu des biotechnologies ou destiné à améliorer les performances, à accélérer la croissance ou à augmenter la productivité des animaux doit obligatoirement suivre une procédure centralisée. Un demandeur peut aussi choisir cette procédure pour tout autre médicament à caractère « innovant » par son principe actif ou autre raison, ainsi pour tout autre médicament immunologique vétérinaire visant des maladies animales soumises à des mesures communautaires de prophylaxie (sous réserve de l'acceptation de l'EMA). Les étapes de son déroulement présentent de nombreux points communs avec celles d'une procédure nationale (Figure 3). 16 Figure 3 - Diagramme représentant les étapes de la procédure d'AMM centralisée communautaire (POULIQUEN et VANDAËLE, 2012, p.38) Demande + droit + dossier + échantillon DEMANDEUR réponses ANMV conformité expertise évaluateurs CES rapporteur Rapport d'évaluation CES Examen en commission Avis Favorable Projet de refus Liste de questions examen des réponses par CES Favorable Avis Défavorable Décisions Directeur de l'ANMV (par délégation de DG de l'ANSES) Octroi d'AMM nationale Refus d'AMM CES = Comité d’experts spécialisées, donne un avis favorable ou non, en se basant sur le rapport d’expertise fournis par le rapporteur, au dossier d’AMM du demandeur. Il rend son avis à l’ANMV dont le directeur donnera la décision finale. 17 La structure communautaire recevant la demande est ici l'EMA/CVMP qui en confie l'examen à un de ses membres, lui-même représentant d'une agence d'un état membre, avec la fonction de rapporteur. Ce rapporteur n'est pas désigné au hasard, mais généralement à l'issue d'une concertation préalable entre le demandeur et l'agence de l'état membre de son choix. Il est assisté d'un co-rapporteur. Sur la base du rapport élaboré par le rapporteur et de l'avis du co-rapporteur, le CVMP est amené à émettre une opinion, favorable ou non. À un stade avancé de l'instruction, cette opinion est communiquée pour avis au demandeur, aux autorités compétentes des États membre et à la commission européenne. Après cette dernière phase de concertation, est prise la décision par la commission d'octroi ou de refus de l'AMM qui s'impose aux autorités compétentes de tous les États membres de l'UE. Lorsque l'AMM est refusée, ceci aboutit soit à l'interdiction de commercialisation du médicament soit à des modifications des conditions de son AMM (restrictions des indications, modifications du RCP et de la notice, adaptation du plan de gestion des risques et du plan de minimisation des risques). Lorsque la procédure aboutit à une AMM, le rapport public d'évaluation de la demande (EPAR: European Public Assessment Report) est publié et un numéro d'AMM est attribué constitué des éléments suivants : EU-2- deux chiffres correspondants à l'année de la première autorisation - trois chiffres correspondants à un numéro attribué au médicament- trois chiffres caractérisant chaque spécialité pharmaceutique d'une gamme. 2 Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée Les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée sont basées sur le principe de la reconnaissance, par les autorités nationales compétentes, de l'évaluation initiale de la demande d'autorisation assurée par l'un des États membres. La première s'applique à un médicament déjà autorisé par l'un des États membres (art. R.5141-47-1), la seconde est applicable à la demande d'AMM pour un médicament n'ayant encore reçu aucune autorisation de mise sur le marché de l'UE. Ces procédures de plus en plus utilisées sont plus « légères » que la procédure centralisée et mieux ciblées vers les États dans lesquels le marché existe. Elles se sont substituées à la procédure antérieure à 1998 de dépôt simultané de demande d'AMM multi-États. Elles garantissent que les médicaments identiques se retrouvent avec le même RCP dans tous les États où ils sont exploités, notamment avec les mêmes indications, les mêmes espèces cibles, les mêmes temps d'attente, etc… a Procédure de reconnaissance mutuelle Les conditions générales dans lesquelles sont prises les décisions, ainsi que les détails à respecter pour le déroulement des procédures sont réglementés par la directive 2004/27/CE. La procédure de reconnaissance mutuelle concerne un médicament déjà autorisé dans un État membre (de référence) dont la commercialisation est demandée dans un ou plusieurs autres États membres. Cette procédure est fondée sur le principe de la reconnaissance mutuelle 18 directe par les États membres d'une autorisation octroyée par l'un d'entre eux selon la procédure nationale. Tout autre État « concerné », qui reçoit ensuite une demande d'AMM pour un médicament qui a déjà obtenu une AMM dans l’État membre de référence, demande à ce dernier de lui faire parvenir son rapport d'évaluation. Il dispose de 90 jours pour reconnaître la décision de cet État et accorder à son tour une AMM nationale, ou la contester. Les objections éventuelles d'un État, lorsqu'il estime qu'il y a des motifs de supposer que l'AMM peut présenter un risque pour la santé humaine, animale ou environnementale, doivent être notifiées au demandeur, à l’État membre de référence et aux autres États membres concernés, en pratique dans les 55 jours qui suivent le dépôt de la demande. Le demandeur est alors invité à apporter des réponses à une liste consolidée d'objections motivées, assorties de proposition de corrections des insuffisances reprochées. En cas de divergence d'appréciation entre les États, une procédure de concertation est activée qui fait appel à la médiation du Groupe de coordination (Veterinary Mutual Recognition Facilitation ou VMRF group) prévu par l'article 31 de la directive 2001/82/CEE modifiée. En cas de divergence persistante, il sera fait appel à l'arbitrage du CVMP de l'EMA. Cet arbitrage conduit, après de multiples navettes de concertation, à l'adoption d'une opinion. Cette option peut être un refus, une suspension, un retrait, une modification ou une autorisation avec son RCP et peut être assortie, le cas échéant, de certaines conditions d'emploi visant à la sécurisation de l'emploi du médicament. Elle est adressée à la Commission qui prépare un projet de décision qui est transmis aux États membres et au demandeur pour une dernière concertation avant d'arrêter sa décision finale. Cette décision est adressée pour information au demandeur et pour application aux États membres qui doivent, soit octroyer l'AMM, soit la retirer s'ils l'avaient déjà accordée, soit apporter aux termes de cette AMM toute modification appropriée pour la rendre conforme à la décision. Le demandeur doit donc être prudent s'il revendique avec insistance l'accès au marché d'un État émettant des objections sérieuses. b Procédure décentralisée Les conditions générales dans lesquelles sont prises les décisions, ainsi que les délais à respecter pour le déroulement des procédures, sont réglementés par l'article R. 5141-47-4 du CSP. Est éligible à la procédure décentralisée un médicament nouveau dont la commercialisation est envisagée dans plusieurs États de la communauté. Le demandeur doit alors déposer sa demande accompagnée du dossier complet simultanément dans tous les États visés. En pratique le demandeur choisit un État membre « de référence » chargé d'établir un rapport d'évaluation détaillé et de proposer le RCP ainsi que les projets d'étiquetage et de notice puis en informe les autres États « concernés ». Tout état qui reçoit une demande d'AMM peut en suspendre l'instruction s'il constate qu'un autre état membre examine déjà activement la même demande et attendre son rapport d'évaluation. 19 Le rapport d'évaluation et ses annexes (RCP, projet d'étiquetage et notice) sont ensuite soumis à l'approbation des états membres concernés, ce qui donne lieu à différentes étapes : - Phase de validation : soumission du dossier à l’état membre de référence et aux états membres concernés. L’état membre de référence initie la période de validation (recevabilité technique et réglementaire du dossier) et informe les états qui n’ont pas validé ou invalidé le dossier car tant que tous les états membres n’ont pas validés le dossier, l'évaluation ne peut être initié. - Évaluation nationale (120 jours) : si le médicament n'a pas reçu une autorisation de mise sur le marché au moment de la demande, l'état membre de référence élabore ces projets de documents dans un délai de cent-vingt jours à compter de la réception de la demande valide et les transmet aux états membres concernés et au demandeur. - Évaluation européenne (90 jours) : dans les quatre-vingt-dix jours qui suivent, les états membres concernés approuvent le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice, et en informent l'état membre de référence. Ce dernier constate l'accord général, clôt la procédure et en informe le demandeur. - Discussion avec le groupe de coordination (60 jours) : en cas d'objections majeures (risque pour la santé publique) et qu'aucun consensus n'a été trouvé, entre les états membres concernés. C'est alors ce groupe de coordination qui tranche. - Phase AMM nationale (30 jours). Chaque état membre dans lequel une demande a été introduite adopte une décision dans un délai de trente jours. Au terme favorable du processus de concertation, les états membres accordent une même AMM assortie des libellés approuvés et identiques du RCP, de l'étiquetage et de la notice. Cette procédure d’enregistrement est plus rapide et moins contraignante que la reconnaissance mutuelle. Lorsque l'AMM est refusée, cela aboutit soit au retrait du médicament soit à des modifications des conditions de son AMM (restrictions des indications, modifications du RCP et de la notice, adaptation du plan de gestion des risques et du plan de minimisation des risques). Ces différentes procédures nécessitent dans tous les cas une étape de constitution du dossier d'AMM qui différera selon la nature de la demande. II. Constitution des dossiers La constitution des dossiers d'AMM est semblable que ce soit pour une procédure nationale ou une procédure communautaire et se compose de différents éléments, administratifs, techniques et scientifiques répartis en quatre parties selon le format communautaire défini dans l'avis aux demandeurs, constituant le volume 6B (European commission et al., 2004) de la réglementation des médicaments dans l'UE. Les informations et documents du dossier doivent être présentés conformément aux dispositions prévues par les annexes de l'arrêté ministériel du 6 mai 2008 (nature et modalités de présentation des informations administratives et de la documentation scientifique fournies à l'appui des demandes d'autorisation de mise sur la marché), transposition nationale de l'annexe I de la directive 2001/82/CE modifiée. 20 La conception générale du dossier est la même pour les médicaments immunologiques et non immunologiques mais leur contenu présente néanmoins des différences. Le contenu du dossier est décrit à l'annexe I de la directive 2001/82/CE modifiée et n'est pas ici détaillé. Certaines dérogations, prévues par l'article 13 de la directive 2001/82/CE modifiées et transcrites aux articles R.5141-18 à -23 du CSP, permettent de dispenser un nouveau médicament des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques et de les remplacer, totalement ou en partie, par une documentation bibliographique pertinente notamment pour : un médicament générique où la bioéquivalence a été démontrée avec un médicament ayant déjà une AMM et à base de principe(s) actif(s) d'un usage bien établi et présentant une efficacité reconnue et un niveau acceptable de sécurité, un médicament homéopathique dont l'usage est bien établi dans la tradition de la médecine homéopathique vétérinaire en France, dans l'indication revendiquée, et présentant toutes garanties d'innocuité. L'évaluation des dossiers d'AMM comme nous l'avons vu précédemment se base sur 3 points : la qualité (origine et nature des matières premières, procédés de synthèses et de fabrication, impuretés, stérilité, stabilité du produit fini, sécurité virale des produits biologiques etc...), l'efficacité (basée sur les résultats des essais cliniques (évaluation du rapport bénéfice/risque) et la sécurité (données expérimentales précliniques : génotoxicité, carcinogénicité, reprotoxicité etc... et données cliniques, effets indésirables) qui forment donc la base de la constitution d'un dossier de demande d'AMM. A. Partie I : Résumé du dossier Cette première partie du dossier va contenir l'ensemble des renseignements administratifs, le résumé des caractéristiques du produit et le rapport de l'expert. 1 Renseignements administratifs En premier lieu, quelques renseignements administratifs sont nécessaires notamment (art. R.5141-13 du CSP) la lettre de demande d'AMM signée par le responsable de la demande de mise sur le marché, qui donne des informations sur le médicament d'une part et sur : le demandeur de l'AMM, l'exploitant qui utilisera le médicament une fois commercialisé, le fabricant qui gérera la production et assurera la qualité de fabrication du produit. Ils sont répartis en quatre parties : La partie 1 est divisé en trois sous-sections que nous allons développer un peu plus bas. Les parties 2, 3 et 4 du dossier de candidature se composent de la documentation sur l'industrie chimique, pharmaceutique et biologique, la documentation de sécurité et résidus, et la documentation préclinique et clinique respectivement. Un résumé écrit pour les sections pertinentes de la partie 3 et partie 4 peut faciliter la reconnaissance mutuelle par les états membres concernés, et peut aussi aider les membres du comité des médicaments vétérinaires de l'EMA dans l'évaluation des candidatures de la procédure centralisée. 21 Les parties 1A, 1B et 1C sont toujours nécessaires. Partie 1 B doit être dans la langue de l'état membre concerné ou dans toutes les langues communautaires pour les applications centralisées. Les pièces des parties 1A et 1C doivent être soumises dans la langue de l'état membre concerné. a Partie 1A Cette partie se compose des données administratives, de l'emballage, des échantillons, de la fabrication et des autorisations de commercialisation demandées ou obtenues. Un formulaire de demande doit être utilisé pour les demandes d'autorisation de mise sur le marché soumis aux états membres pour les procédures nationales ou de reconnaissance mutuelles et à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments pour les procédures centralisées. b Partie 1 B Elle se compose de la proposition de RCP, de l'étiquette et de la notice, conformément aux articles 14, 58 et 61 de la directive 2001/82 / CE. L'étiquetage et la notice du médicament vétérinaire immunologique, font partie du dossier d'autorisation du produit et doivent donc être approuvés par les autorités compétentes. Le texte de l'étiquetage ou la notice doivent être en conformité avec le RCP. Conformément à l'article 12 de la directive 2001/82 / CE, une demande d'autorisation de mise sur le marché doit inclure un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire du médicament, ainsi que le projet de notice. Une maquette est une illustration en couleur, plate, présentée de telle sorte qu’il offre une réplique grandeur nature de l'emballage extérieur afin que la présentation en trois dimensions du texte de l'étiquette soit claire. Le texte à inclure dans ces échantillons doit être fourni dans chacune des onze langues au moment du dépôt de la demande. Si le médicament possède un RCP déjà approuvés dans les états membres, il doit être fourni dans la langue nationale (traductions fournies si cela est jugé approprié). c Partie 1 C Elle est constituée des rapports d'experts et de leurs tableaux. Il doit y avoir des rapports d'experts indépendants sur les produits chimiques / pharmaceutiques / biologiques sur la sécurité / résidus et de la documentation préclinique / clinique. En ce qui concerne l'aspect sécurité des usagers, sécurité de l'animal, la présence des résidus et l'évaluation des risques environnementaux ces éléments doivent être présentés séparément. 2 Résumé des caractéristiques du produit (RCP) Le RCP (art. R.5141-15 du CSP) est un descriptif présentant les caractéristiques pharmaceutiques, pharmacologiques, toxicologiques et thérapeutiques du médicament proposé par le demandeur d'AMM mais validé par l'autorité compétente. Il est établi sur des faits objectifs démontrés par des études et des essais validés et comporte les informations résumées suivantes devant figurer sur l'étiquetage, la notice technique et la publicité : le nom du médicament vétérinaire, son dosage et sa forme, la composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de l'excipient, 22 la forme pharmaceutique, les informations cliniques : animaux de destination, indications thérapeutiques, contreindications, précautions particulière d'emploi, la posologie, le mode et les voies d'administration, le temps d'attente … les informations pharmacologiques : les propriétés pharmacologiques et les éléments de pharmacocinétique, les informations pharmaceutiques : liste des excipients, les incompatibilités majeures, la durée et les précautions de conservation, la nature et la composition du conditionnement primaire… le titulaire de l'AMM, le ou les numéros d'AMM, la date de la première autorisation ou de renouvellement de l'autorisation, la date de mise à jour du RCP. 3 Rapports d'experts Il est important de souligner que les rapports d'experts bien préparés vont grandement faciliter la tâche de l'autorité compétente dans l'évaluation du dossier et de contribuer à la rapidité de traitement des applications. Pour ces raisons, un soin particulier doit être apporté à la préparation de rapports d'experts, qui doivent être rédigés en conformité avec les directives sur la préparation de rapports d'experts ci-dessous. Les auteurs des rapports d'experts doivent être choisis sur la base pertinente de leurs qualifications et leur expertise reconnue dans le domaine concerné. Les experts doivent, de préférence, ne pas avoir été personnellement impliqués dans la conduite des essais inclus dans le dossier. La façon dont les résumés doivent être présentés est décrite dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al, 2004) Chaque rapport d'expert doit consister en : un profil abrégé du produit une évaluation critique du dossier l'avis de l'expert quant à savoir si des garanties suffisantes ont été fournies quant à la pertinence du produit pour son utilisation proposée un résumé de toutes les données importantes la signature de l'expert, le lieu et la date de l'émission du rapport un curriculum vitae de l'expert et une déclaration de relation professionnelle au demandeur Une justification de la proposition de résumé des caractéristiques du produit, en tenant compte des données soumises. Le profil du produit devrait comprendre les points suivants : le type d'application : par exemple pour les produits immunologiques : une nouvelle substance active, un produit essentiellement similaire à celui déjà sur 23 le marché, une nouvelle combinaison de substances actives connues ou encore une nouvelle méthode de fabrication ; les propriétés chimiques et pharmacocinétiques : la structure chimique et les propriétés physico-chimiques de la substance active, les caractéristiques de la forme pharmaceutique (qui pourrait avoir un impact sur les paramètres pharmacocinétiques et l'efficacité clinique) et le nom du médicament vétérinaire immunologique (y compris la dénomination commune internationale de la substance active); des indications pertinentes proposées pour la posologie, leur justification (si nécessaire pour chaque espèce cible) et la classification pharmacologique et thérapeutique de la substance active. De plus pour les produits immunologiques, la forme pharmaceutique (y compris la voie d'administration), la concentration (par exemple antigène contenu / titre viral) et la présentation de vente (par exemple, seringue, flacon, ampoule); les précautions importantes et les avertissements suite aux résultats des études de toxicologie et de pharmacologie; les autorisations de commercialisation / pharmacovigilance : une liste des autorisations de commercialisation déjà émises dans d'autres pays et ceux pour lesquels des demandes ont été présentées et une liste de toutes les mesures résultant de la pharmacovigilance. Les rapports d'experts doivent contenir une évaluation critique et mettre en évidence toutes les données pertinentes à l'évaluation. L'expert doit prendre et défendre une position claire sur le produit final, à la lumière des connaissances scientifiques actuelles. Un simple résumé factuel de l'information contenue dans la demande ne suffit pas et les rapports d'experts ne doivent pas être une répétition de parties du dossier (seules les données importantes devront être résumées dans le rapport). En sélectionnant l'expert, les demandeurs chargent celui-ci de préparer une vision critique du dossier en son nom mais restent, vis-à-vis des autorités compétentes, responsables de l'ensemble du dossier, y compris des rapports d'experts. Si les experts souhaitent compléter leur rapport par des références à des documents supplémentaires, ils doivent indiquer clairement que le demandeur n'a pas inclue ces informations dans son dossier. Lorsqu'il existe des directives communautaires en matière de conduite des tests, d'études et d'essais sur un médicament, elles doivent être prises en considération lorsque les rapports d'experts sont préparés. Toute déviation des lignes directrices doit être justifiée. Pour les demandes soumises à la procédure décentralisée, les rapports d'experts et les tableaux récapitulatifs doivent couvrir l'ensemble des données présentées à l'appui de la demande, y compris les données recueillies après le dépôt de la demande initiale. B. Partie II : Qualité ou production et contrôles La qualification varie selon que l'on considère un médicament non immunologique (essais pharmaceutiques) ou immunologique (essais analytiques). 24 Cette partie comprend notamment : les compositions qualitative et quantitative des composants, la description du mode de fabrication, la description des techniques de contrôle des matières premières, des produits intermédiaires et du produit fini, les protocoles et les résultats des essais de stabilité justifiant la durée de validité annoncée du médicament. 1 Sous partie IIA : Composition Cette sous-partie est décrite dans le document (BAUDE et CARAYON, 2014) et dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2004). a Composition du médicament La composition qualitative et quantitative complète du produit fini doit être considérée en une unité et / ou en un pourcentage de la formule. Pour les substances actives constituées de matériaux ou de préparations industrielles, il peut être nécessaire d'inclure la quantité de tous les composants qui pourraient affecter l'activité thérapeutique. Une brève description du contenant, de la nature des matériaux et de la méthode d'ouverture doit être prévue. Si la composition du produit utilisé dans les essais cliniques diffère de la composition finalement choisi, les différences doivent être indiquées. Il faut étudier les différences entre la composition des médicaments vétérinaires immunologiques utilisés pour établir les données (de sécurité et d'efficacité) et celle du produit commercialisé et l'importance de ces différences. b Conditionnement Des instructions de conditionnement approuvées doivent exister pour chaque produit, chaque type et chaque taille de conditionnement. Elles doivent comporter ou faire référence aux éléments suivants : le nom du produit, y compris le numéro de lot du produit vrac et du produit fini, la description de sa forme pharmaceutique et, le cas échéant, le dosage, la présentation exprimée en termes de nombre d’unités, de poids ou de volume du produit dans le récipient final, une liste complète de tous les articles de conditionnement nécessaires, y compris leurs quantités, formats et types, ainsi que le code ou numéro de référence, le cas échéant, un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement, et des modèles indiquant où doivent être apposés le numéro de lot et la date de péremption du produit, les précautions particulières à observer, y compris un examen minutieux et préalable au démarrage des opérations de la zone de conditionnement et du matériel pour s’assurer du vide de ligne (suppression de tout contaminant des équipements et du poste de travail), 25 une description des opérations de conditionnement, y compris toute opération complémentaire significative, les détails des contrôles en cours de fabrication avec les instructions d’échantillonnage et les limites d’acceptation. 2 Sous-partie IIB : Mode de préparation Cette partie est développée dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2004) et comprend : la formule de fabrication (taille du lot), le procédé de fabrication de la forme galénique, y compris les contrôles en cours de fabrication et la description des équipements selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF), la validation du procédé lorsqu’une méthode de fabrication non conventionnelle est employée ou lorsque sa mise en œuvre est déterminante pour la qualité du produit. Ce sont des données expérimentales montrant que le procédé de fabrication, mettant en œuvre des matières premières de la qualité indiquée et les équipements de fabrication spécifiés, est approprié et produira de façon constante un médicament de la qualité désirée. a Développement galénique Cette partie résume les éléments essentiels du développement pharmaceutique effectués pour établir que le dosage choisi et la formulation proposée sont satisfaisants (pour les fins mentionnées dans la demande). Doivent être étudiés : Les données sur la biodisponibilité (en ce qui concerne les produits pour lesquels la biodisponibilité est critique) et les tests de contrôle de routine proposés pour assurer la cohérence de lot (avec une justification pour les limites de test in vitro). Lorsque l'absorption in vivo de la substance active dans les espèces cibles est faible, l'expert doit déterminer si cela se rapporte aux propriétés intrinsèques de la drogue ou si cela est lié à la forme galénique, Le choix et la concentration des additifs (conservateurs, antioxydants et autres), de façon à optimiser leur action dans le produit. En particulier, les résultats des tests d'efficacité des conservateurs en ce qui concerne le stockage, la reconstitution, la dilution et l'utilisation des produits, Le choix de la souche de l'organisme utilisé dans le produit immunologique et sa pertinence pour la situation épizootique dans la CE. Pour les organismes génétiquement modifiés il faut justifier les méthodes utilisées, le choix et la concentration de tout adjuvant, stabilisateur ou diluant utilisé et les modifications de stabilité qui en résultent. 26 Donc ce résumé doit expliquer le choix de la composition et la façon dont les concentrations des additifs dans la formulation ont été choisies pour être optimales. Un résumé des données sur la compatibilité avec d'autres produits doit être prévu. b Formule de fabrication La formule et les instructions de fabrication (approuvées et écrites) doivent exister pour chaque produit et pour chaque taille de lot à fabriquer. Elles sont décrites dans le chapitre 4 du volume 4 de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2011). La formule de fabrication doit comporter : le nom du produit et la référence aux spécifications correspondantes, une description de la forme pharmaceutique, le dosage du produit et la taille du lot, une liste de toutes les matières premières entrant dans la fabrication avec les quantités utilisées pour chacune d’entre elles ; il convient également de mentionner toute substance susceptible de disparaître au cours de la fabrication, le rendement final attendu avec les limites d’acceptation et les rendements intermédiaires. c Description des étapes et procédés de fabrication Ils sont également décrits dans le chapitre 4 du volume 4 de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2011). Les instructions de fabrication doivent comporter : le lieu de fabrication et les principaux équipements utilisés, les méthodes ou la référence des méthodes à utiliser pour la mise en service des équipements critiques (par exemple pour le nettoyage, l’assemblage, l’étalonnage, la stérilisation), les vérifications à mettre en œuvre pour s’assurer du vide de ligne, les instructions détaillées pour chaque étape de la fabrication (par exemple la vérification, les prétraitements, la séquence d’addition des produits, les paramètres critiques tels les durées, températures, etc.), les instructions pour tout contrôle en cours de fabrication ainsi que les valeurs limites, lorsque cela s’avère nécessaire, les exigences concernant le stockage des produits y compris les informations sur le récipient, sur l’étiquetage et sur toute condition particulière de stockage, toute précaution particulière à observer. d Étude de validation des procédés La validation des procédés est décrite dans le chapitre 1 du volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2013). Elle regroupe des données expérimentales montrant que le procédé de fabrication (choix des essais de routine), mettant en œuvre des matières premières de la qualité indiquée et les 27 équipements de fabrication spécifiés selon des critères d’acceptations, est approprié et produira de façon constante un médicament de la qualité désirée. Les études de validation doivent renforcer les BPF et être menées conformément aux procédures définies. Les résultats et les conclusions doivent être enregistrés. Lorsque toute nouvelle formule de fabrication ou méthode de préparation est adopté, des mesures sont mise en place pour démontrer sa possible reproductibilité en routine. Des modifications dans le processus de fabrication, y compris des changements dans l'équipement ou les matériaux, peuvent affecter la qualité du produit et / ou la reproductibilité du processus. Les processus doivent être soumis à une nouvelle validation critique, périodique, afin de s'assurer qu'ils restent en mesure d'atteindre les résultats escomptés. 3 Sous partie IIC : Contrôles des matières premières : substances actives, excipients, conditionnement Le contrôle des matières premières est répartit en trois parties qui sont expliquées dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2013). o La substance active : Si la substance active est décrite dans une pharmacopée, les tests systématiques des lots proposés doivent être résumés. S’ils sont différents de ceux décrits dans la pharmacopée, un résumé de la preuve que la substance active répond aux exigences de qualité de la pharmacopée doit être fourni. Pour une substance active achetée, décrite dans une pharmacopée, le travail effectué pour confirmer les effets de celle-ci doit être résumé. Si la méthode de fabrication montre des impuretés qui ne sont pas comptabilisés par la monographie de la pharmacopée, des informations supplémentaires sur les tests de routine et les analyses de lots doivent être fournies. Si le matériel de départ est d'origine végétale, la monographie de la matière doit être résumée (avec la description des procédures de test). Seules les substances d'origine végétale qui déterminent l'activité thérapeutique du produit doivent être indiquées. De même, les tests pour détecter de potentiels contaminants (micro-organismes, pesticides, fumigènes, métaux toxiques, radioactivité, etc.) doivent être résumés. Si la substance active n'est pas décrite dans une pharmacopée (y compris les nouvelles substances actives) il faut fournir la spécification, les tests de routine, les données scientifiques sur la nomenclature, la description, la fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication, la chimie de développement (y compris la preuve de la structure, l'isomérie potentiel, les caractéristiques physico-chimiques et la validation analytique, potentiels et réels) et les impuretés. o Les excipients : Pour les excipients décrits dans une pharmacopée, les tests systématiques des lots proposés doivent être résumés. S’ils sont différents de ceux qui sont décrits dans une pharmacopée un résumé de la preuve que l'excipient est conforme aux exigences de qualité de la pharmacopée doit être fourni. Pour les excipients qui ne sont pas décrits dans une pharmacopée, la spécification et les tests de routine sont indispensables. Lorsque l'excipient est utilisé pour la première fois dans un médicament, des données complètes doivent être fournis dans le 28 dossier : des données scientifiques sur la nomenclature, la description, la fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication, etc. (comme pour une nouvelle substance active), et l'analyse de lot doit être résumée. o Les matériaux d'emballage (emballage immédiat) : Les spécifications, les tests de routine, les données scientifiques sur le choix et la pertinence du matériel d'emballage, les analyses des lots et des résultats d'analyses doivent être résumés. Il faut se reporter à la Pharmacopée européenne ou aux monographies de la Pharmacopée nationales. a Spécifications et essais de routine Cela correspond à une liste des essais, des références à des procédures analytiques et des critères d'acceptation auxquels une substance médicamenteuse ou un produit médicamenteux doit répondre pour être considéré comme acceptable dans l'utilisation qu'il est prévu d'en faire. Donc être conforme aux spécifications signifie que la substance médicamenteuse et / ou le produit médicamenteux (la substance faisant partie du produit), testé selon les procédures analytiques validées, répond aux critères d'acceptation énumérés. Les spécifications sont des normes de qualité proposées par le fabricant et approuvées par les autorités réglementaires. Des spécifications, dûment approuvées et datées, doivent être établies pour les matières premières, les articles de conditionnement et les produits finis. Elles sont décrites dans les bonnes pratiques de fabrication (BAUDE et CARAYON, 2014). Les spécifications pour les matières premières et les articles de conditionnement primaires ou imprimés doivent comporter : leur description, y compris : le nom utilisé dans l’établissement et le numéro de code interne, la référence, le cas échéant, à une monographie de la pharmacopée, le nom des fournisseurs agréés et, si possible, celui du fabricant original des composants, un spécimen des articles de conditionnement imprimés, les instructions pour l’échantillonnage et le contrôle, les caractéristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites d’acceptation, les conditions et précautions de stockage, la durée maximale de stockage avant recontrôle. b Contrôle d'identité (Identification) Il est expliqué dans le chapitre 6 du volume 4 de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2014). L'identification de la présentation expérimentale de l'étude comprend la pureté, la composition, la quantité et le code du lot. Elle doit être contrôlée. 29 c Contrôle de qualité (essai et dosage) Le contrôle de la qualité concerne l'échantillonnage, les spécifications et les tests ainsi que l'organisation, la documentation et les procédures de libération des lots. Ils assurent que les analyses nécessaires et appropriées sont effectuées et que les matériaux ne sont pas utilisés, ni les produits mis en vente, temps que leur qualité n'a pas été jugée satisfaisante. Le contrôle de la qualité ne se limite pas à des opérations de laboratoire, mais à toutes les décisions qui peuvent concerner la qualité du produit. L'indépendance du contrôle de la qualité de la production est considérée comme fondamentale pour le bon fonctionnement du contrôle de la qualité. 4 Sous-partie IID : Contrôles sur produits intermédiaires Ils sont décrits dans les bonnes pratiques de fabrication (BAUDE et CARAYON, 2014). Des spécifications pour les produits intermédiaires doivent être établies pour les opérations critiques ou s’ils sont destinés à être distribués ou achetés. Ces spécifications doivent être comparables à celles des matières premières ou des produits finis. 5 Sous-partie IIE : Contrôles sur produits finis Les étapes de ces contrôles sont décrites dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2013). Un résumé de la spécification et des méthodes de contrôle de routine des produits doit être fourni même si elles sont issues de méthodes de la pharmacopée. Pour les substances actives d'origine végétale et leurs préparations, il doit être résumé : La détermination quantitative de tous les composants qui peuvent affecter l'activité thérapeutique, Les données sur le choix et la validation des procédures de test. Pour les tests de pureté (par exemple des tests de produits de dégradation ou d'impuretés), la limite de la spécificité de détection et la limite de quantification sont nécessaires, Pour la détermination quantitative (test de teneur en substance active) : la spécificité, la précision, la reproductibilité, la précision et la sensibilité de la procédure d'essai, Les facteurs qui influent sur les limites de tolérance de dosage proposées, Les résultats d'analyse des lots. Pour chaque test sur le produit fini, les informations suivantes doivent être fournies : titre et code de test réalisé, calendrier / fréquence des tests, fonction de l'essai, brève description de l'essai, y compris des détails sur les échantillons utilisés (la description détaillée de chaque essai, les détails et les résultats des études de validation doivent être donné dans une annexe.), les limites d'acceptation des résultats. 30 Les résultats de ces tests doivent être donnés pour trois essais consécutifs de production et résumées dans le format qui sera utilisé pour la présentation des résultats de lots auprès des autorités compétentes. a Spécification et essais de routine Les spécifications pour les produits finis doivent comporter (ou faire référence) selon les bonnes pratiques de fabrication décrites par (BAUDE et CARAYON, 2014) : le nom désignant le produit et, le cas échéant, son numéro de code interne, la formule, une description de la forme pharmaceutique et des particularités du conditionnement, des instructions d’échantillonnage et de contrôle, les caractéristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites d’acceptation, les conditions de stockage et toute précaution particulière de manipulation, la date de péremption. b Données scientifiques Cette partie est décrite dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2004). Elle comprend : la validation analytique des méthodes et des commentaires sur le choix des critères et normes de routine (par exemple les normes de travail), l'analyse de lots : date et lieu de fabrication, taille et utilisation des lots testés, résultats obtenus et matériaux de référence. 6 Sous partie IIF : Essais de stabilité La description des essais de stabilité est décrite dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2004). - La stabilité de la substance active Une discussion doit être faite quant à la variabilité de stabilité de la substance médicamenteuse en fonction des lots, des conditions de stockage et de la durée de stockage avant un nouveau test (pour vérifier la conformité à la spécification). L'expert doit discuter de l'importance des produits de dégradation et de leur toxicité dans son rapport. - La stabilité du produit fini Une discussion doit reprendre les résultats des essais de stabilité et l'analyse des données (y compris des informations sur la substance active, le contenu des produits de dégradation et les écarts entre ces données). De plus une analyse de la variabilité entre les lots, dans l'emballage final, doit avoir lieu. La méthode de calcul de l'estimation de la durée de vie dans les conditions de stockage recommandée doit être expliqué et justifiée. 31 La substance active que nous avons vue plus tôt, Les produits finis : les données sur la stabilité du produit fini, les lots testés, l'emballage, les procédures d'essai, les caractéristiques étudiées, la méthode d'évaluation, les résultats des tests, leur interprétation, la durée de conservation, les conditions de stockage proposées et les études de stabilité en cours doivent être résumés, Lors de l'utilisation : les données relatives à la stabilité du produit fini doivent être résumées. Cette partie est aussi décrite dans le chapitre 6 du volume 4 de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2005). Après la commercialisation, la stabilité du médicament doit être contrôlée selon un programme continu qui permettra de détecter tout problème associé à la formulation (par exemple les changements d'impuretés ou de profil de dissolution) dans la présentation commercialisé et de déterminer si le produit reste stable dans les conditions de stockage prédéfinies. Ceci s'applique aussi bien pour le produit dans son emballage que pour le produit « en vrac » (hors emballage). Par exemple, lorsque le produit en vrac est stocké pendant une longue période avant d'être emballé et / ou transporté à partir d'un site de production à un site d'emballage, l'impact sur la stabilité du produit doit être évalué (dans les conditions ambiantes). Les études de stabilité sur le produit reconstitué sont effectuées au cours de son développement et ne doivent pas obligatoirement être surveillées continuellement. Le programme de stabilité doit être écrit dans un protocole et les résultats officiels présentés dans un rapport. Ce protocole doit s'étendre à la durée de vie du médicament et doit inclure, mais sans s'y limiter, les paramètres suivants: • le nombre et les différentes tailles de lot(s), • les caractéristiques physiques, chimiques, microbiologiques et biologiques, • les critères d'acceptation, • les méthodes de référence à tester, • la description du système de fermeture du récipient, • les tests du produit intermédiaire, • la description des conditions de stockage, • d'autres paramètres spécifiques applicables au médicament. Le protocole de l'actuel programme de stabilité peut être différent de celui de l'étude initiale présenté dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché à condition que cela soit justifié et documenté (par exemple la fréquence des tests). Le nombre de lots et la fréquence des essais doit fournir une quantité suffisante de données pour permettre une analyse de tendance. Sauf justification contraire, au moins un lot par an de produit fabriqué dans chaque type d'emballage primaire, doit être inclus dans le programme de stabilité. 32 Après toute modification importante ou une déviation significative de la procédure ou de l'emballage (remaniement, retraitement ou reprise), des lots supplémentaires sont inclus dans le programme de stabilité. Les résultats de l'étude doivent être mis à la disposition du personnel. Dans le cas où des études de stabilité sont effectuées sur un autre site que celui de fabrication du produit fini, il doit y avoir une bonne communication des résultats car ceux-ci doivent être disponibles sur le site de fabrication en cas d'examen par l'autorité compétente. Un résumé de toutes les données générées, y compris les conclusions provisoires sur le programme, doit être écrit. 7 Sous-partie IIG : Autres informations Cette partie est destinée à un résumé de toutes les informations pertinentes pour l'évaluation pharmaceutique qui n'ont pas été couvertes par les précédents rapports. Les informations sur les procédures analytiques d'essais utilisés dans les études de biodisponibilité et de métabolisme et leur validation sont nécessaires. De plus, un résumé, le cas échéant, de la synthèse de la substance active radiomarquée utilisée dans les études métaboliques et / ou pharmacocinétiques doit être fourni. Dans cette partie nous en profiterons pour parler de la formation du personnel de l'industrie et des bonnes pratiques de laboratoire (BPL) qu'on retrouve dans les BPF (BAUDE et CARAYON, 2014). Une utilisation appropriée de la gestion du risque qualité, processus reposant sur des décisions scientifiques et pratiques, ne supprime pas l’obligation pour l’industrie de se conformer aux exigences de la réglementation. Pour autant, une gestion efficace du risque qualité peut faciliter une prise de décision, peut fournir aux autorités compétentes des garanties supérieures quant à la capacité d’une entreprise à traiter les risques potentiels et peut influencer la pression de contrôle des autorités compétentes. La formation du personnel de l’industrie comme des autorités compétentes aux processus de gestion du risque qualité offre une meilleure connaissance des processus de prise de décision et améliore la confiance dans les résultats. La gestion du risque qualité doit se fondre dans le fonctionnement habituel de la structure. Les études à réaliser sont conçues pour apprécier quatre risques possibles qui peuvent être dus à la substance initiale (principes actifs et excipients éventuellement) ainsi qu'à certains de ses métabolites (qui doivent alors être évalués) : pour l'animal cible destinataire du médicament, pour l'homme qui manipule, prépare et/ou administre le médicament à l'animal, pour le consommateur des résidus éventuellement contenus dans les aliments produits, pour l'environnement (écotoxicité). Tous ces essais doivent être conduits selon les BPL. Par ailleurs, les conditions de conduite en France des essais sur animaux doivent être en conformité avec les dispositions suivantes : les articles R.214-87 à-98 du code rural relatifs aux expériences pratiquées sur les animaux, 33 le décret n° 2001-486 du 6 juin 2001 portant publication de la Convention européenne sur la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques, adoptée à Strasbourg le 18 mars 1986 et signée par la France le 2 septembre 1987 (JO du 08/06/2001). a Bonnes pratiques de laboratoire Les principes de BPL constituent un système de garantie de la qualité du mode d’organisation et de fonctionnement des laboratoires (dénommés "installations d’essai") qui réalisent des essais de sécurité non cliniques sur les produits chimiques. La finalité des BPL est d'assurer la qualité, la reproductibilité et l’intégrité des données générées à des fins réglementaires. Ainsi reconnues au niveau international elles permettent de limiter la reproduction d’études équivalentes et de réduire l’utilisation des animaux de laboratoire. Des inspections sont réalisées de façon régulière, en principe tous les deux ans, pour constituer et tenir à jour les documents sur le respect des BPL des installations d’essai. La déclaration de conformité aux BPL établie par l’ANMV à l’issue du contrôle ne permet pas d'attribuer à l’installation d’essai un label de qualité valable pour les études ultérieures. b Gestion des dossiers de suivi du respect des BPL Le suivi des installations d’essai soumises à inspection est formalisé de deux manières : Une liste des inspections réalisées et de leur résultat sur les installations d’essai françaises est régulièrement mise à jour, Un rapport annuel du respect des BPL en France est transmis à la Commission européenne et au secrétariat du groupe de travail sur les BPL de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Ce rapport comprend notamment la liste des installations d’essai du programme d’inspection, la date et la conclusion de l'inspection sur le degré de conformité de l’installation aux BPL. Les études déclarées conformes aux BPL réalisées sur le territoire d’un État membre de l’Union européenne ou d’un pays membre du groupe de travail sur les BPL de l’OCDE sont reconnues par les autres États/pays membres. Le processus de reconnaissance mutuelle est basé sur l’existence de programmes nationaux de vérification des installations d’essai déclarant réaliser des études conformément aux principes de BPL. Chaque autorité de contrôle des BPL peut demander une inspection par l’autorité de contrôle des BPL d’un autre État/pays membre. L’inspection peut avoir lieu en présence d’inspecteur(s) du pays demandeur. Les résultats de l’inspection sont communiqués au pays demandeur et sont intégrés au rapport annuel précédemment évoqué. (La Figure 4 à la page suivante représente l'accord de reconnaissance mutuelle entre les différentes autorités de contrôle des BPL et protagonistes) Lorsque l’ANMV est rapporteur ou co-rapporteur de ces dossiers déposés en procédure centralisée, les inspecteurs en charge des BPL évaluent la conformité aux BPL des études soumises. 34 Figure 4 - Diagramme représentant l’accord de reconnaissance mutuelle entre les différentes autorités de contrôle des BPL et protagonistes (ANSM, 2014, a) C. Partie III : Sécurité L'étude de la sécurité peut se diviser en deux points : l'innocuité pour l'espèce cible, l'utilisateur et l’environnement et la présence ou non de résidus médicamenteux tout deux présentés dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2004) et dans les bonnes pratiques de fabrication des médicaments par (BAUDE et CARAYON, 2014). 1 Sous partie IIIA : Innocuité Cette partie rassemble les informations et les rapports d'essais pharmacologiques (pharmacodynamie et pharmacocinétique) et toxicologiques (toxicité, tolérance de l'espèce cible, danger pour l’utilisateur, écotoxicité). a Pharmacodynamie Afin de déterminer les effets pharmacodynamiques et le mode d'action doivent des études sont réalisées, seulement si elles sont pertinentes pour l'évaluation de la sécurité pour l'espèce cible. Tous les autres aspects doivent être couverts dans le rapport de l'expert clinique. L'ordre suivant doit être utilisé : des études démontrant les effets thérapeutiques souhaités, des études démontrant les effets secondaires (pharmacodynamie générales), des études afin de détecter les interactions médicamenteuses. 35 b Pharmacocinétique Les données sur l'absorption, la distribution, la biotransformation, l'excrétion et la présence de métabolites chez les animaux de laboratoire sont indispensables pour l'étude pharmacocinétique. La pertinence des méthodes utilisées doit être considérée comme les modèles et les paramètres pharmacocinétiques. Les effets de la voie d'administration, l'espèce et le sexe doivent être pris en compte. c Toxicologie Le début et la durée des effets toxiques, la dose-dépendance et la réversibilité doivent être étudiés en prenant en compte toutes les espèces, la voie d'administration, ou des différences liées au sexe. Il faut également répertorier les signes toxiques, cliniques, hématologique, pathologique, les causes de décès et toutes les autres conclusions pertinentes. La toxicité aiguë et chronique: les phénomènes toxiques (à la fois fonctionnels et morphologiques) et leur apparition dans le temps ainsi que la dose et la voie d'administration, de la substance d'essai doivent être étudiés en se basant sur la documentation. La tolérance chez les espèces cibles d'animaux : les résultats des essais de tolérance doivent être discutés pour l'évaluation de la sécurité des espèces cibles. Tous les autres aspects sont couverts par le rapport d'experts. La toxicité pour la reproduction y compris la tératogénicité : les performances de reproduction des adultes exposés ainsi que le développement normal de leur progéniture doit être répertoriés et étudiés. Si un effet tératogène est observé, une des conséquences sera la contre-indication d'utiliser le médicament chez l'espèce cible pendant la gestation et éventuellement une précaution d’emploi pour l’utilisateur. La mutagénicité : de potentielles altérations transmissibles du matériel génétique par la substance active ou un de ses métabolites doivent être évaluées en se basant sur la documentation et à la lumière des relations structure-activité connues. L'expert doit exprimer son point de vue sur le choix et la conduite des essais par rapport à leur valeur prédictive et au spectre des événements mutagènes potentiels visés, y compris l'adéquation des doses / concentrations testées. La cancérogénicité : l'expert doit évaluer le potentiel cancérigène des substances actives et / ou de ses métabolites en se basant sur la documentation. Il doit en particulier tenir compte de la structure du composé qu'il compare à la structure de substances cancérigènes connues. Dans le rapport, l'expert doit attirer l'attention sur l'augmentation de l'incidence des tumeurs par rapport aux animaux témoins non traités, le développement de tumeurs plus tôt que chez les animaux de contrôle. De plus, certaines tumeurs qui n'apparaissent généralement pas chez les animaux témoins (non traités), la malignité des tumeurs et l'apparition de lésions prénéoplasiques doivent être répertoriées. Chaque fois que possible, le mécanisme (présumé) cancérologique doit être examiné avec la possibilité de déterminer un seuil. L'expert doit aussi commenter la pertinence des doses testées, par exemple, si la dose maximale tolérable (DMT) a été dépassée. 36 D'autres tests : l'expert doit commenter la présence ou l'absence d'autres données. Par exemple, des effets microbiologiques sur la flore intestinale, le potentiel de sensibilisation ou les effets spécifiques sur les systèmes organiques qui ont été identifiés au cours des essais doivent être correctement suivis. L'expert doit également commenter les informations sur les métabolites, les impuretés et les excipients. La sécurité de l'utilisateur : elle concerne les personnes en charge de traiter les animaux et ceux qui manipulent les produits et les animaux traités. Certains médicaments vétérinaires tels que des comprimés et capsules, offrent très peu de possibilités de contamination de l'utilisateur, tandis que d'autres comme par exemple les formulations en poudre ou gaz (qui peuvent être inhalées), offrent un plus grand risque d'exposition. L'expert doit étudier la probabilité d'exposition (degré probable et ampleur de l'exposition) et les relier à la toxicité du médicament. Il doit commenter les études sur les groupes d'utilisateurs tels que les femmes enceintes, les femmes en âge de procréer ou les individus qui sont connus pour être sensibles à certains antibiotiques. Il doit également commenter les propriétés physico-chimiques pertinentes pour l'exposition de l'utilisateur comme l'inflammabilité, le pH, la pression de vapeur et d'oxydation et des propriétés explosives. La fréquence probable de l'exposition d'un produit destiné à un usage occasionnel par un propriétaire de l'animal ne présentera pas le même degré de risque qu'un produit destiné à un usage fréquent par un agriculteur sur un grand nombre d'animaux. Les risques en cas d'ingestion accidentelle doivent également être considérés. L'expert doit étudier les méthodes de contrôle ou de limitation d'exposition des utilisateurs. Il doit vérifier l'application recommandée de l'administration du produit proposé sur le RCP. Évaluation des risques environnementaux (ERA) : pour la partie du dossier sur l'analyse du risque environnemental, il peut être approprié de nommer un expert différent de celui utilisé pour le reste du dossier de sécurité. Les études incluses dans le dossier doivent être justifiées en termes de risque environnemental et doivent fournir les informations requises pour l'évaluation de celui-ci. Si des protocoles non standards sont utilisés ou si les données fournies dévient de l'orientation actuelle, les études présentées devront être justifiées. L'expert doit commenter si les consignes de sécurité de l'environnement renseignées dans le RCP sont adéquates. 2 Sous partie IIIB : Résidus Cette partie décrite dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al, 2004) présente les informations et les rapports d'essais pharmacocinétiques des résidus. En effet il faut assurer la mise au point des méthodes d'analyse, leur validation, et leur contrôle. Elle n'est la plupart du temps que la reprise du dossier déposé préalablement avec la demande de fixation des LMR des substances actives du médicament (qui sera administré à des animaux de productions destinées à la consommation humaine). Le rapport d'expert de résidus doit présenter : 37 une liste des études de sécurité, un tableau récapitulatif de chaque étude avec les commentaires de l'expert sur la qualité de l'étude et l'interprétation des résultats. L'autorité nationale indique son accord ou non avec l'interprétation de l'expert, un résumé de l'ensemble des commentaires de l'expert sur l'activité pharmacologique de la substance afin qu'il soit possible de discuter des excipients. Enfin l'expert doit faire une conclusion générale, rassemblant toutes les informations sur les résidus. Elle doit inclure l'importance des études manquantes ou erronées, la pertinence des résultats et la pertinence de la substance testée sur le produit final (les niveaux d'impuretés, les limites, les différences de chiralité et les effets d'autres substances). Les études supplémentaires seront précisées (si l'expert estime cela nécessaire). Pharmacocinétique : Il faut résumer et évaluer les données sur l'absorption, la distribution, la biotransformation, l'excrétion et la présence de métabolites chez les animaux producteurs de denrées alimentaires afin caractériser ces résidus dans les tissus. La nature et les concentrations des résidus dans les tissus comestibles (muscle, foie, rein, graisse, lait, œufs, miel) suite à l'utilisation du produit doivent être renseignées. Si les résidus ont été identifiés, l'expert devra renseigner toutes les informations disponibles sur les mécanismes et la réversibilité de leur formation et de leur biodisponibilité après leur ingestion. L'expert doit aussi déterminer la validité des méthodes utilisées dans les études pharmacocinétiques. Déplétion des résidus : l'expert doit donner un avis sur la conception de l'étude utilisé (voie d'administration, dose, fréquence, nombre de doses administrées) dans le cadre de l'instruction du RCP proposé et résumer le temps de demi-vie des résidus dans les tissus comestibles. Il doit commenter la pertinence des études afin de servir de base pour le calcul des temps d'attente (dont nous parlerons dans la suite). Limites maximales de résidus : si les limites maximales de résidus ont déjà été mises en place en vertu du règlement (CEE) n° 2377/90, l'expert doit se prononcer sur leur pertinence par rapport à la posologie proposée. Nous développerons cette partie juste après. Méthode d'analyse : l'expert doit juger si la méthode est décrite de façon adéquate, en particulier si le document contient toutes les informations indispensables à l'analyste. L'expert doit également attirer l'attention sur les lacunes, s'il y en a, dans l'utilisation des unités, des signes, des symboles et de la nomenclature, par rapport aux normes internationales. Validation de la méthode : l'expert doit discuter des stratégies du demandeur afin de démontrer la spécificité, l'exactitude, la répétabilité, les limites de détection, la quantification, la praticabilité et l'applicabilité de la méthode afin d'éliminer les interférences des constituants. L'expert doit vérifier que ces caractéristiques soient en conformité avec les définitions données, ou justifier et expliquer l'utilisation de définitions équivalentes. Il devrait attirer l'attention sur les lacunes de la documentation (par exemple l'absence de 38 données brutes, chromatogrammes, courbes d'étalonnage, des explications sur les calculs effectués par le demandeur, etc.). Dose journalière admissible (DJA) : les données du dossier de sécurité doivent être évaluées avec l'objectif d'établir une DJA si elle n'a pas déjà été définie. La DJA est la base pour le calcul de la LMR, qui est à son tour la base pour l'établissement d'un temps d'attente, si nécessaire. a Détermination des Limites Maximales de Résidus (LMR) Les résidus de substances pharmacologiquement actives sont définis selon le règlement (CE) n° 470/2009 comme « … toutes substances pharmacologiquement actives, exprimées en mg/kg ou g/kg sur la base du poids frais, qu'il s'agisse de substance actives, d'excipients ou de produits de dégradation, ainsi que de leurs métabolites restant dans les aliments produits à partir d'animaux. » La LMR est définie comme étant « La concentration maximale d'un résidu d'une substance pharmacologiquement active qui peut être autorisée dans les aliments d'origine animale. » Évaluation des risques des résidus Le règlement (CE) n°470/2009 s'applique aux LMR des substances pharmacologiquement actives entrant dans la composition des médicaments vétérinaires ainsi que des produits biocides (désinfectants et antiparasitaires des locaux d'élevage). Ses objectifs sont de protéger la santé humaine et animale, mais aussi garantir la disponibilité des médicaments vétérinaires. On réalise une évaluation des risques que présentent les résidus des substances pharmacologiquement actives contenues dans les médicaments administrés aux animaux producteurs d'aliments destinés à la consommation humaine. Il s'agit du principe actif et de leur métabolites s'ils revêtent une signification particulière (toxicologiquement) ou une importance relative suffisante (=10%) ; mais il peut s'agir aussi des excipients, qui à la dose administrée sont capables d'exercer une action pharmacologique. Cette évaluation est préalable à toute demande d'AMM d'un médicament contenant une nouvelle substance, un nouveau principe actif ou un autre constituant destiné à des animaux producteurs d'aliments. Elle se découpe en quatre étapes : L'identification des dangers : identifier les résidus des substances pharmacologiquement actives (nature, concentration et biodisponibilité) pouvant se trouver dans un aliment et susceptible de provoquer des effets néfastes pour la santé. La caractérisation des dangers : évaluer le potentiel toxique (effets toxiques généraux ou spéciaux, effets pharmacologiques, hormonaux, effets microbiologiques) et les effets défavorables éventuels de ces résidus. La connaissance de la relation dose-effet doit être établie expérimentalement (animaux de laboratoire) et permet de déterminer des doses sans effets (DSE). On établit ensuite une DJA pour l'homme, grâce à un facteur de sécurité, par extrapolation des résultats de l'évaluation expérimentale ayant conduit à la détermination des DSE. L'évaluation de l'exposition aux dangers : on estime qualitativement et quantitativement la probabilité d'ingestion des résidus (aliments) ou l'exposition à d'autres sources. La caractérisation du risque: on estime qualitativement et/ou quantitativement la probabilité de fréquence des effets indésirables connus et leur gravité sur la santé, susceptibles de survenir dans une population cible à partir des trois étapes précédentes. 39 Il faut estimer les conditions d'utilisation du médicament et les résidus acceptables, tout en tenant compte du niveau de risque acceptable pour le consommateur ; le règlement (CE) n° 470/2009 demande à l'EMA de « s'assurer que le manque d'un médicament, par absence de LMR, n'affecte pas la santé humaine et animale et le bienêtre des animaux. » Au terme de ces 4 étapes, on aboutit à la proposition d'une ou de plusieurs LMR, compatibles avec les bonnes pratiques d'utilisation des médicaments vétérinaires, qui permettent de garantir que les valeurs de DJA soient respectées. Procédures de fixation des LMR Elles sont fixées par la commission des communautés, sur proposition s du comité des médicaments vétérinaires (CVMP) de l'Agence européenne du médicament (EMA) et publiées dans un règlement au JOUE. Elles acquièrent alors une valeur réglementaire dans toute l'UE. Un demandeur soumet une demande d'inscription d'une substance active conformément au règlement (CE) n°470/2009. Les demandeurs peuvent être un titulaire de l'AMM d'un futur médicament à base de la substance active ou d'un médicament existant à base de cette substance, la commission européenne ou un état membre pour une substance active autorisée dans un pays tiers. Cette demande est déposée auprès de l'EMA et contient : les renseignements administratifs, la documentation sur la sécurité et les résidus incluent chacun les rapports d'essais et d'expertise. Elle doit aussi contenir les appréciations et recommandations sur la gestion des risques (industriel, pour la disponibilité des médicaments et pour une utilisation illégale) et les observations sur une extrapolation de LMR vers d'autres denrées et d'autres espèces à partir de celles proposées dans le dossier, Une redevance variant selon que cela soit une demande d'établissement d'une première LMR ou une modification d'une LMR existante. Si la demande est faite pour une LMR déjà approuvée au niveau international par le Codex alimentarius, elle est reconnue d'emblée par l'Europe. Elle sera publiée par la commission européenne aux conditions que l'absence d'objection de la délégation européenne est été réalisée en toute connaissance du dossier. La demande est instruite par le CVMP qui procède à la validation puis à l'expertise de celle-ci. Si les informations sont jugées insuffisantes le CVMP invite le demandeur à les fournir dans un délai de 210 jours (120 pour les procédures accélérées), période pendant laquelle l'avis n'est que provisoire. L'avis définitif est transmis par l'EMA dans les 15 jours suivant son adoption par le CVMP. Cette dernière rend sa décision, publiée au JOUE dans un règlement, 60 jours plus tard. Classement des substances évaluées Deux listes, une liste des substances pharmacologiquement actives autorisées (tableau 1) et d'une liste des substances pharmacologiquement actives interdites (tableau 2) sont prévues dans le règlement (CE) n°470/2009. Ces tableaux figurent dans l'annexe du règlement (UE) n°37/2010 de la Commission du 22 Décembre 2009 mais ne seront pas illustrés ici. Le tableau 1 répertorie les substances: pour lesquelles des LMR ont été fixées dans les denrées des espèces cibles, 40 pour lesquelles des LMR provisoires ont été fixées pour au maximum 5 ans et éventuellement prolongées de 2 ans (possible une seule fois), pour lesquelles il n’apparaît pas nécessaire de fixer de LMR pour la santé publique. Le tableau 2 répertorie les substances pour lesquelles on ne peut pas fixer de LMR. C'est le cas lorsque la présence d'une substance active ou de ses résidus dans les aliments d'origine animale peut constituer un risque pour la santé humaine ou lorsqu'il est impossible de tirer la moindre conclusion définitive quant aux effets des résidus sur la santé humaine. L'administration à des animaux producteurs d'aliments, de tout médicament vétérinaire dont les substances actives ne figurent pas dans le tableau 1 ou dans le tableau 2 est interdite. La fixation de cette LMR va par la suite nous permettre de fixer un autre paramètre : le temps d'attente. b Détermination du temps d'attente (TA) de la spécialité pharmaceutique Le TA est définis, pour protéger la santé publique, par l'article L.5141-2 du CSP comme la période nécessaire entre la dernière administration du médicament vétérinaire à l'animal (dans les conditions normales d'emploi) et l'obtention des denrées alimentaires provenant de cet animal en garantissant que celles-ci ne contiennent pas de résidus en quantités supérieures aux LMR des substances actives, fixées en vertu du règlement du (CE) n° 470/2009. Essais nécessaires pour la détermination du TA Ils sont réalisés avec la formulation finale du médicament soumise dans la demande d'AMM et administrée dans les conditions et aux doses d'emploi maximales préconisées par le fabricant. Les essais mesurent, avec la méthode analytique validée, la décroissance au cours du temps des concentrations du résidu marqueur, tel que défini par les LMR, dans les divers tissus et productions des animaux traités. Des protocoles existent pour réaliser ces études, afin d'accroître leur signification statistique et améliorer leur valeur prédictive, en tenant compte de la variabilité observée entre les animaux. Des recommandations sont données dans la ligne directrice EMEA/CVMP/133/99-FINAL du volume 7 de La réglementation des médicaments dans l'UE (European commission et Eudralex, 2014). Fixation des TA figurant dans le RCP Le TA proposé par le demandeur de l'AMM dans son dossier, est in fine fixé par l'autorité qui octroie l'AMM. Il correspond à la période nécessaire pour garantir une concentration sûre, ne dépassant pas les LMR fixées, dans les denrées. Une harmonisation au niveau communautaire de son mode de détermination a eu lieu afin d'éviter les divergences pouvant conduire des autorités nationales compétentes à fixer des temps d'attente différents pour une même spécialité. Les essais doivent être conduits sur un nombre suffisants d'animaux. Deux méthodes existent : La méthode « pragmatique », qui est la plus simple et qui consiste à fixer comme TA le délai nécessaire pour que tous les tissus, de tous les animaux d'essai, présentent une teneur en résidus inférieure à la LMR fixée pour chacun d'eux. Un délai complémentaire de sécurité (10 à 30% du délai précité, ou 1 à 3 fois la demi-vie 41 d'élimination ou au moins 1 à 2 jours) est souvent ajouté, si par exemple on constate une grande variabilité des cinétiques de déplétion entre les animaux. La méthode « statistique » (maintenant recommandée), nécessitant un nombre plus grand d'animaux, basée sur des principes statistique et pharmacocinétique bien établis, considère que l'élimination des résidus correspond à un modèle cinétique monocompartimental (la décroissance des concentrations en fonction du temps est décrite par une équation monoexponentielle). Le principe est de calculer le temps, à partir duquel on peut garantir avec des limites de confiance préétablies (95%), que la plupart des échantillons présentent une teneur en résidus inférieure à la LMR. D. Partie IV : Efficacité Cette partie présente les essais non cliniques réalisés au laboratoire et les essais cliniques réalisés d'abord en station expérimentale puis sur le terrain. Ces essais doivent avoir été conduits en conformité, respectivement aux BPL (vues précédemment) et aux bonnes pratiques cliniques (BPC). La documentation préclinique fournit des informations pour établir l'activité pharmacologique, la tolérance de l'espèce cible au médicament et la résistance. Les essais cliniques réalisés en station pilote et/ou sur le terrain, doivent démontrer l'efficacité de la substance active dans les indications et les règles d'emploi préconisées. Ils doivent également préciser les éventuelles précautions ou contres indications. Les essais cliniques de terrain mis en place doivent répondre aux dispositions des articles R.5141-2 à -12 du CSP. Le promoteur, c'est à dire la personne physique ou morale qui prend l'initiative de l'essai clinique (un laboratoire pharmaceutique français ou étranger, un prestataire de service, un sponsor) doit communiquer un dossier d'essai clinique auprès du directeur général de l'ANSES (art. R.5141-8 du CSP). L'ANMV accuse réception de toute déclaration d'essai clinique et a un délai de deux mois pour s'y opposer. Un essai clinique est une recherche biomédicale organisée et pratiquée sur les animaux en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales. Le moniteur, chargé de l'organisation de l'essai (conception, mise en place et suivi), assure les relations entre le promoteur et les investigateurs qu'il choisit et rédige le rapport final de l'essai. L'investigateur (généralement un vétérinaire praticien ayant passé un contrat avec le promoteur) assure la direction et la surveillance de l'essai clinique. Lorsque le promoteur confie la réalisation d'un essai clinique à plusieurs investigateurs (essais multicentriques), il désigne parmi ceux-ci un investigateur coordonnateur. Les quatre phases qui vont être décrite maintenant sont présentées dans le volume 6B de La réglementation applicable aux médicaments dans l'UE (European commission et al., 2004) 1 Essais de phase I Les essais de phase 1 sont généralement réalisés avec des propriétaires volontaires, qui donnent leur autorisation par écrit, à l'inclusion de son animal dans l'essai. L'investigateur doit donc l'informer au préalable de la nature et des conditions de l'essai. Les contraintes, les risques mais aussi les avantages doivent lui être parfaitement expliqués. Ces essais de phase I nécessitent donc : Les données utilisées pour prendre des décisions sur les augmentations de doses et les critères de retrait, 42 La connaissance de l'investigateur coordinateur dans le cadre de la pharmacologie du produit de recherche médicinal, La déclaration de conformité du Comité d'éthique, L'assurance de la qualité et de la standardisation des essais. Il existe une réglementation des conditions de réalisation des essais cliniques pour les animaux de rente et le devenir de leur produits et productions régie par les articles R. 234-3 à5 du Code rural pris en application de l'article L.234-2 (point V) du Code rural, complétant les dispositions du CSP. Avant que l'essai ne débute, l'investigateur doit déclarer les élevages et les animaux d'essais ainsi que les temps d'attente fixés au préfet du département dans lequel cet essai se déroulera ce qui permet de désigner les animaux qui seront l'objet du traitement (possible que dans le cas des thérapeutiques préventives). L'investigateur fait procéder à la destruction des denrées lorsque les animaux doivent être abattus avant la fin du TA sauf si une LMR a été fixée, auquel cas les denrées peuvent être mises sur le marché. Ceci n'est possible que s'il s'assure, par les analyses nécessaires, qu'aucune denrée ne contient potentiellement des résidus à une teneur supérieur à la LMR. Lors de la présentation à l'abattoir l'investigateur présente un document d'accompagnement qui reprend : la déclaration de l'essai à la préfecture, la justification du respect du TA, la copie des résultats des analyses de résidus. 2 Essais de phase II Les essais de phase II ont pour objectif de déterminer la posologie optimale en termes d'efficacité et de tolérance. La méthodologie et les résultats des études de tolérance des espèces cible doivent être résumés, en particulier le nombre d'animaux utilisés, la durée des études, les conditions dans lesquelles elles ont été menées, et les taux de dosage utilisés. Les méthodes de détection et d'évaluation de tous les effets indésirables (nature, gravité et causalité) doivent être décrites. Tous les énoncés de mise en garde dans le résumé des caractéristiques du produit proposé concernant les effets indésirables, les contre-indications, les interactions et précautions d'emploi doivent également être présentées. Il serait utile que l'attention soit attirée sur les résultats d'autres études sur la confirmation du degré de tolérance et que les informations contenues dans ces références bibliographiques, leur pertinence et leur localisation précise dans le corps principal du dossier soient clairement énoncées. Une directive sur l'évaluation de la sécurité des médicaments vétérinaires pour les animaux cibles est disponible et peut être consulté (elle comprend des conseils sur les études de tolérance locale de formulations injectables). 43 3 Essais de phase III Les essais de phase 3 sont menés avec plusieurs milliers d'animaux représentatifs de la population de malades à laquelle le traitement est destiné. Ces essais visent à comparer le médicament testé à un traitement efficace déjà commercialisé ou à un placebo afin d'évaluer son intérêt thérapeutique (son rapport bénéfice/risque). Les critères d'inclusion doivent être définis à l'avance, indiquant d'abord précisément quels sont les animaux cibles de l'essai, les critères qualitatifs (type d'affection, symptômes présentés, durée d'évolution, paramètres biologiques) et quantitatifs (intensité, étendue, fréquence des signes) permettant de sélectionner les animaux qui entreront dans l'essai. Il faut déterminer leur nombre minimal à inclure dans chaque lot pour que la signification statistique de l'essai soit possible. Les deux lots comparés ne différeront que par le traitement reçut pour que la différence d'effet observé (ou non) entre eux puisse être corrélée sans ambiguïté aux médicaments administrés (principe de causalité). Les effets du nouveau médicament essayé doivent pouvoir être comparés à ceux d'un placebo ou d'un médicament de référence déjà autorisé (principe de comparaison). A cette fin, l'attribution du médicament testé ou du médicament de comparaison doit être pré déterminée, pour que les médicaments soient administrés au hasard, et si possible à l'aveugle c'est à dire sans que l'investigateur ne le sache, pour éviter tout biais dans l'appréciation des effets. Il est recommandé de recourir à deux investigateurs si les médicaments à comparer on des aspects ou des protocoles d'emplois différents. Le premier administre les médicaments et le second se charge des observations cliniques. L'appréciation des effets est centralisée dans une grille d'évaluation, doit être transcrite sans délai et de façon indélébile afin que toute subjectivité de l'investigateur n'interfère pas dans les résultats. La comparaison d'efficacité, entre le produit testé et le médicament de référence aboutie à deux possibilités : la mise en évidence d'une différence significative ou l'absence de différence significative, entre les deux. Cela ne signifie pas que les deux traitements aient la même efficacité car selon la puissance statistique de l'essai (c'est-à-dire sa capacité à mettre en évidence des écarts d'efficacité entre les deux lots), il est possible de conclure soit à une efficacité similaire, soit de ne pas pouvoir conclure à une différence ou une équivalence, en raison de l'insuffisance de puissance statistique (manque de cas ou trop grande variabilité des résultats). 4 Essais de phases IV Les essais de phase 4 sont réalisés une fois le médicament commercialisé. Ils visent à vérifier à grande échelle, et dans les conditions réelles d'utilisation, la tolérance et les effets indésirables relativement rares qui n'ont pas été mis en évidence lors des phases précédentes. Nous reparlerons de ce point dans la partie pharmacovigilance (partie VI). 44 5 Conclusion Une conclusion générale doit être fournie et repose non seulement sur les données présentées, mais sur l'expérience de l'expert et sa connaissance des publications scientifiques. Les références utilisées par l'expert doivent être présentées dans une annexe au rapport. Le résumé des résultats, des évaluations de la détermination et de confirmation de la dose et les essais cliniques doivent donner une image claire de l'efficacité thérapeutique et de la sécurité des substances actives. Une présentation sous forme de tableau de tous les essais cliniques et des études doit contenir les principales caractéristiques des essais (titre de l'étude, pays dans lequel elle a eu lieu, le nombre d'animaux, la posologie et la voie d'administration etc...). Ce tableau doit souligner les essais donnant une preuve irréfutable de l'efficacité et fournissant la justification de la posologie ainsi qu'un résumé individuel des études les plus significatives. La compilation de l'information sous forme de tableau doit faciliter la compréhension des éléments qui y sont résumés. Doivent être mis en évidence : Les écarts par rapport au protocole, Le nombre d'animaux participant aux essais, la comparabilité des groupes, le nombre d'animaux retirés (avec les raisons), et le nombre d'observations disponibles pour les analyses d'efficacité et de sécurité, Les facteurs de pertinence, comme la distribution géographique, les conditions climatiques, la gestion et les facteurs d'élevage, les niveaux d'activité des différents groupes, et les niveaux de défi expérimentés dans des conditions de terrain, Le nombre d'essais montrant un résultat positif et négatif, accompagné par des explications appropriées, Les résultats de chaque paramètre d'efficacité avec les résultats de l'évaluation statistique. Le nombre et le pourcentage d'animaux retirés en raison du manque d'efficacité, le nombre d'animaux retirés pour d'autres raisons, ainsi qu'une explication de la raison de leur retrait, Les résultats d'efficacité en fonction de la dose administrée et la relation entre l'efficacité et la posologie justifiée et définie pour chaque indication. Pour les médicaments vétérinaires destinés à une utilisation à long terme, le maintien de l'efficacité et le développement d'une résistance doivent être étudiés. Le degré de tolérance au médicament doit être évaluée et les effets indésirables résumé par une évaluation statistique et un jugement clinique de leur fréquence et de leur gravité. Une recommandation sur les conditions d'utilisation qui réduirait l'impact des effets indésirables serait utile. Pour le rapport d'expert de l'efficacité des médicaments vétérinaires immunologiques, y compris les médicaments, qui contiennent ou consistent en des organismes génétiquement modifiés un résumé écrit de 30 pages maximum doit être fourni. Joint au rapport d'expert, il faut un résumé des données sous forme de tableau. On suppose que l'expert qui a rédigé et signé son rapport est convaincu que le produit développé est de qualité appropriée et que les indications relatives au RCP sont pris en charge par les données. L'expert de l'efficacité ne doit donc pas juste donner sa conclusion, mais faire 45 une critique des éléments du dossier et des données fournies qui l'ont conduit à adopter ce point de vue. Certains éléments qui devraient être inclus ici sont : la pertinence des données sur le produit destiné à être commercialisé, l'intégralité des données d'efficacité pour les utilisations recommandées (par exemple, la voie d'administration, la posologie, etc.), le respect des exigences des monographies la Pharmacopée européenne, si il en existe pour le produit, dans quelle mesure la preuve présentée prend en charge les revendications faites pour le produit, la justification de toute réclamation énoncée ou implicite relatives à la nature, la force et la durée de l'immunité. III. Modalités de soumission des demandes d’AMM et post-AMM Il existe encore actuellement deux types de soumission des demandes d'AMM, la soumission papier, anciennement utilisée et la soumission électronique qui tend à se développer de plus en plus. Nous allons développer ces deux points. A. Soumission papier Lors d’une soumission "papier", un ou des supports électroniques (CD ou DVD) contenant tout ou partie du dossier doivent également être fournis (le dossier de référence restant le dossier sur support papier). Cependant l'ANMV conseille vivement le passage à la soumission électronique et la tendance tend vers l'abandon des dossiers papiers pour une meilleure qualité de traitement des demandes d'AMM (plus rapide, plus pratique surtout pour l'envoi aux experts) (ANSM, 2014, c). B. Soumission électronique Présenté sur le site de l'ANSM, (ANSM, 2014, c) un outil de validation technique des dossiers électroniques « VNeeS Checker » doit être utilisé par le demandeur avant la soumission du dossier (identique pour l’ANMV). Il a été développé en coopération par les agences belge et française et afin de vérifier la conformité technique du dossier. Structure et format du dossier suivent la ligne directrice européenne « Guideline on the specifications for provision of an electronic submission for a veterinary medicinal product ». Le Common european submission platform (CESP) permet la transmission du dossier de façon sécurisée par voie électronique, aux agences des médicaments des états membres de l’Union européenne. La version électronique devra être accompagnée d’une lettre de couverture. L’ANMV a mis en place depuis le 1er octobre 2013 une phase pilote, basée sur le volontariat, au cours de laquelle elle offre la possibilité aux demandeurs de soumettre leurs dossiers en utilisant le dispositif CESP dont l’utilisation permet un gain de temps à toutes les étapes d’instruction des dossiers. 46 La phase pilote se découpe en 4 étapes afin de permettre d’adapter le dispositif en fonction du retour d’expérience des demandeurs à l'ANMV. Au cours de chacune de ces étapes, seuls certains types de dossiers peuvent être soumis. La première étape ne concerne que les dossiers de demandes de modifications de type IB et II d’autorisations de mise sur le marché de médicaments génériques. La seconde étape (débuté le 17 février 2014) concerne les dossiers de demandes de modifications de type IB et II d’autorisations de mise sur le marché de tous types de médicaments. La troisième étape (débuté le 2 juin 2014) concerne tous types de dossiers de demandes de modifications d’autorisation de mise sur le marché de médicaments : modifications de type IA, ou IAIN, IB et II. Tout dossier dont l’évaluation s’avérerait impossible pour des raisons matérielles ou techniques, incluant le non-respect de la ligne directrice européenne, pourra faire l’objet d’un refus de validation ou de prise en compte du dossier. Pour toute soumission électronique à l’ANMV via le CESP, il ne faut pas déposer en parallèle des modules sur support papier ou CD/DVD car ils sont susceptibles d’entraîner un ralentissement du processus de traitement du dossier. IV. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) Ces ATU correspondent à une dérogation à la procédure d'AMM et sont nécessaires dans certains cas notamment lorsqu'une situation sanitaire exige l'utilisation d'un médicament (principalement des vaccins inactivés) et qu'il n'est ni autorisé, ni approprié. Dans ce cas selon l'article L.5141-10 du CSP, l'ANSES peut autoriser pour une durée limitée, l'utilisation d'un médicament vétérinaire autorisé dans un autre état membre européen ou un pays tiers. Depuis le 1er février 2008, un vétérinaire qui aurait besoin d'un médicament sous ATU n'est plus dans l'obligation de demander l'autorisation à l'ANMV et peut faire la demande directement au laboratoire ou au distributeur en gros, voire à la Direction départementale de protection des populations (DDPP) dans le cadre de la lutte contre des maladies réglementées. A. Recevabilité d'une demande d'ATU Les ATU ne permettent cependant pas de répondre aux problèmes de disponibilité des médicaments chez les espèces et les indications mineurs. Toutefois, ce sont chez les espèces et les indications mineures que le manque de disponibilité du médicament vétérinaire autorisé est la plus importante donc la plupart des ATU concerneront des espèces mineures. Temps qu'il n'y a pas de situation d'urgence ou que la gravité n'exigent pas une ATU, celle-ci ne pourra pas être délivrée notamment si la maladie est connue depuis plusieurs années et est plus ou moins maîtrisée. B. Procédure pour l'obtention d'une ATU La procédure est obligatoirement engagée par un établissement pharmaceutique. En revanche cela est impossible pour un vétérinaire, un pharmacien, un groupement ou un éleveur de déclencher cette procédure et comprend trois phases. 47 1 La phase d'éligibilité Le CES décide en tout premier lieu, si la situation est réellement urgente du point de vue sanitaire en se basant sur des données chiffrées d'épizootie (validées par un organisme professionnel reconnu) et nécessite que l'on ait recours à un médicament non autorisé. De plus, il faut démontrer l'absence d'alternatives thérapeutiques avec les traitements déjà disponibles. 2 La phase technique Si le dossier est acceptable, le dossier technique sera évalué si possible à la commission suivante. Cela nécessite que le laboratoire dépose simultanément la justification et le dossier technique. Le dossier doit comprendre l'ensemble des données disponibles sur le médicament (art. R. 5141-20 et -29 du CSP). Pour les vaccins, un minimum de données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité doivent être apportées. Les ATU sont plus rares pour les médicaments chimiques et le minimum de données à apporter n'a pas encore été précisé à l'exception de celle-ci : la ou les substances pharmacologiquement actives, si elles entrent dans la composition d'un médicament destiné aux animaux de production, doivent être présentes dans le tableau 1 des substances autorisés du règlement (UE) n°37/2010. 3 La phase de suivi L'ATU a une durée de cinq ans ce qui permet le dépôt d'une demande d'AMM dans les trois ans (suivis de deux années pour l'instruction du dossier). Toutefois les ATU des vétérinaires doivent être renouvelée chaque année. La CNMV examine si le maintien de l'ATU à toujours lieu d'être à chaque échéance annuelle et le laboratoire fournit un bilan annuel comprenant les données sur l'évolution de la maladie, les chiffres de vente et l'état d'avancement du développement du médicament en vue d'une AMM. V. Procédure d'enregistrement des médicaments homéopathiques vétérinaires Ces procédures sont décrites par l'ANMV conformément aux dispositions de l’article L. 51211 du CSP. Le médicament homéopathique est un médicament obtenu à partir de produits, de substances ou de compositions appelés souches homéopathiques, selon un procédé de fabrication décrit par la Pharmacopée européenne, la Pharmacopée française ou, à défaut, par les pharmacopées officielles d'un autre état membre de la Communauté européenne. Au terme des articles L. 5121-8, L. 5121-9 et L. 5121-13 du CSP, tout médicament homéopathique fabriqué industriellement doit faire l'objet avant sa commercialisation ou sa distribution à titre gratuit, en gros ou au détail, d'un enregistrement ou d'une AMM. A. L'enregistrement Les articles L. 5121-13 et L. 5121-14 du CSP prévoient, par dérogation aux dispositions de l’article L. 5121-8 du même code, une procédure d’enregistrement pour les médicaments 48 homéopathiques préparés industriellement qui satisfont toutes les conditions énumérées cidessous : administration par voie orale ou externe ; absence d’indication thérapeutique particulière sur l’étiquetage ou dans toute information relative au médicament ; degré de dilution garantissant l’innocuité du médicament. Le médicament ne peut contenir ni plus d’un dix millième de la teinture mère, ni plus d’un centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie (si les principes actifs d'un médicament allopathique entraîne l’obligation de présenter une prescription médicale). L’enregistrement concerne un médicament fabriqué industriellement, obtenu à partir de la même souche homéopathique. La demande d’enregistrement doit être accompagnée de documents permettant de démontrer la qualité et l’homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments homéopathiques. Le dossier de demande d’enregistrement mentionne : le nom et l'adresse du demandeur, de l'exploitant, du fabricant (si différent de l'exploitant) et de l'importateur (si le médicament est fabriqué dans un pays hors CE), la dénomination de la ou des souches homéopathiques, en se référant à la Pharmacopée européenne ou défaut la Pharmacopée française, la ou les voies d'administration et la ou les formes pharmaceutiques, le ou les degrés de dilution exprimés par leurs valeurs individuelles (ou par intervalle), la contenance du ou des modèles-vente exprimée en nombre de prises dans le cas des formes unitaires, et en grammes ou en millilitres pour les formes vrac. Par ailleurs, le dossier de demande doit être accompagné des pièces suivantes : une copie de l’autorisation d’ouverture de l’établissement responsable de la libération des lots dans la CE (fabricant ou importateur), une copie des autorisations ou enregistrements obtenus dans les autres états membres de la CE, un projet de conditionnement extérieur et de conditionnement primaire du médicament (voir un projet de notice), un document qui décrit l'obtention et le contrôle de la ou des souches en mentionnant la dénomination scientifique de celles-ci en se référant aux monographies de la pharmacopée européenne. A défaut il faut se référer à l’une des pharmacopées utilisées de façon officielle dans les états membres de la CE. Pour des raisons de présentation, il est recommandé, dans le cas d’une association, de réaliser un document individuel pour chaque souche homéopathique, pour chaque forme pharmaceutique, un document relatif à la fabrication et au contrôle du médicament, en décrivant les méthodes de déconcentration utilisées et en se référant aux monographies de la pharmacopée européenne. Toutefois, si ce document a déjà été déposé la Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques dans le cadre d’une demande d’enregistrement concernant un autre médicament, il n’y a pas lieu de le déposer 49 nouveau. Dans ce cas, le numéro qui a été attribué à ce dossier par l’ANSES devra être mentionné sur la demande. B. L'autorisation de mise sur le marché Pour les médicaments homéopathiques soumis à l’AMM telle que définie dans l’article L. 5121-8 du CSP et en application de l’article R. 5133.I.e. du CSP, le dossier de demande d’AMM est adapté compte-tenu de la spécificité du médicament homéopathique (lié à la tradition). Ainsi le demandeur est dispensé de produire tout ou partie des résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques lorsqu’il peut démontrer par référence détaillée à la littérature publiée et reconnue que l’usage homéopathique du médicament est bien établi et présente toutes garanties d’innocuité. Dans ce cas, les rapports d’experts justifient : Le caractère homéopathique des souches utilisées et leur utilisation traditionnelle dans l’indication revendiquée, L’innocuité du médicament homéopathique, notamment au regard du degré de dilution de chacun de ses composants, La voie d’administration, pour les médicaments homéopathiques injectables. VI. Pharmacovigilance et suivi post AMM La pharmacovigilance, conçue avant tout comme la recherche d'effet indésirable, est la formulation juridique du suivi post-AMM du médicament. Initialement relevant du domaine privé (firme pharmaceutique), c'est le droit communautaire qui a rendu obligatoire, pour les états, l'établissement d'un système national de pharmacovigilance visant le médicament vétérinaire. Cette obligation qui résulte d'une directive de 1993 sera transposée dans le droit français, par le décret n°99-553 du 2 juillet 1999 relatif aux médicaments vétérinaires qui insère une nouvelle section « Pharmacovigilance vétérinaire » dans le CSP. L’Annexe 2 retrace la chronologie des principaux événements qui ont marqué le système national de pharmacovigilance vétérinaire. A. Organisation et fonctionnement de la pharmacovigilance vétérinaire 1 Disposition et organisation communautaire La pharmacovigilance repose au niveau communautaire sur les articles 72 à 79 de la directive 2001/82/CE modifiée. Les états membres gèrent un système de pharmacovigilance vétérinaire qui est chargé de recueillir et évaluer scientifiquement des informations utiles pour la surveillance des médicaments vétérinaires, notamment quant à leurs effets indésirables sur les animaux et l'Homme. Il prend en compte toutes les informations disponibles sur l'efficacité insuffisante par rapport à l'efficacité prévue, sur l'utilisation hors RCP des médicaments vétérinaires. De plus il inclut les études menées pour déterminer la validité du TA et les risques éventuels pour l'environnement, puisqu'elles peuvent avoir une incidence sur l'évaluation de leurs risques et bénéfices. 50 L'ANSES met en place un réseau informatique (en association avec les états membres de la CE) pour faciliter l'échange d'information sur la pharmacovigilance des médicaments vétérinaires mis sur le marché, afin de permettre le partage rapide de l'information entre les autorités compétentes. Afin d'organiser l'échange d'informations sur la pharmacovigilance dans la CE, la ligne directrice EMEA/CVMP/065/03, adoptée en juillet 2003, permet de standardiser les notifications électroniques d'effets indésirables selon un format échangeable entre les pays conformément aux dispositions de l'article 76 de ladite directive et de l'article 51 du règlement CE/726/2004, pour l'établissement d'un réseau. A l'aide de ce réseau, les états membres s'assurent que les notifications d'effets indésirables présumés graves et sur l'être humain, survenues sur leur territoire, sont mises aussitôt à la disposition de l'ANSES, des autres états membres et du titulaire de l'AMM, au plus tard dans les quinze jours suivant leur notification. Les médicaments soumis à la procédure centralisée d'AMM, suivent les dispositions figurants aux articles 46 et suivants du règlement CE/726/2004. Le système est pris en charge par le CVMP. Les lignes directrices relatives à la pharmacovigilance sont disponibles dans le volume 9B de La réglementation des médicaments dans l'UE (EMA, 2011). 2 Disposition et organisation nationale En tant que chargée de l'évaluation et de la gestion du médicament vétérinaire, l'ANMV est la responsable du système national de pharmacovigilance. Elle recueille et diffuse les informations et a autorité pour demander celles-ci aux différents acteurs. Elle les évalue et en tire les conséquences pour la gestion des AMM. L'ANMV peut s'appuyer sur le centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon (CPVL), implanté au sein de l'école nationale vétérinaire de Lyon. Ils reçoivent toutes les déclarations d'effets indésirables (à l'exception de ceux des firmes pharmaceutiques) et les transmettent à l'ANSES. Le système s'appuie également sur le CES qui évalue les effets indésirables et toute information concernant la pharmacovigilance, afin de donner aux autorités (l'ANMV), des avis sur les mesures à prendre afin de prévenir ces effets, et de proposer les travaux et les enquêtes pertinentes. La Figure 5 présente, à la page suivante, de façon simplifiée la circulation de l'information entre les acteurs de la pharmacovigilance. Un vétérinaire praticien ayant constaté, un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être imputé à l'utilisation d'un médicament vétérinaire en fait la déclaration immédiate. On définit selon (POULIQUEN et VANDAËLE, 2012) : Effet indésirable grave : « un effet indésirable qui entraîne la mort, qui est susceptible de mettre la vie en danger, qui provoque des symptômes permanents ou prolongés, qui se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale ou provoque un handicap ou une incapacité importants chez l'animal traité (article R.5141-92 du CSP) ». Effet indésirable inattendu : « un effet indésirable dont la nature, la gravité ou l'effet ne concordent pas avec les mentions du RCP (article R.5141-92 du CSP) ». Les pharmaciens ont la même obligation mais un défaut de déclaration ne sera pas sujet à une sanction pénale (ce n'est pas le cas du vétérinaire et du pharmacien responsables au sein d'une firme pharmaceutique, responsables pénalement (article L.5441-15) lors de non-déclaration). 51 Les professions de santé ont l'obligation d'informer le système national de pharmacovigilance des effets sur l'homme ; la déclaration passe par les centres antipoison ou les centres régionaux de toxicovigilance. Figure 5 - Diagramme représentant la circulation simplifiée de l'information entre les acteurs de la pharmacovigilance en France (BLANCHET et al., 2011, p.16) Les firmes pharmaceutiques et la pharmacovigilance Le CSP fixe les obligations des firmes pharmaceutiques en matière de pharmacovigilance. Elles maintiennent leur propre organisation et s'insèrent dans le système national. C'est ainsi qu'elles doivent disposer d'un système qui assure : l'enregistrement et le suivi de tous les effets indésirables transmis au personnel de la firme, la transmission au système national de pharmacovigilance, soit immédiatement et directement pour les cas graves et humains, soit par l'intermédiaire des « rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité » (PSUR, Periodic safety update report) pour les autres cas, la réponse aux questions des agences. Pour chaque AMM, un PSUR est adressé régulièrement ou sur demande à l'ANMV (semestriellement dans un premier temps, annuellement ensuite et enfin tous les trois ans). Il contient toutes les informations détenues par l'exploitant sur les effets indésirables et une évaluation actualisée du rapport risque-bénéfice. Par ailleurs, la firme produit annuellement un état de ses établissements pharmaceutiques à l'ANSES-ANMV. En matière de pharmacovigilance, cet état précise : 52 le nom du responsable de la pharmacovigilance, la date de transmission des effets indésirables graves et du dernier rapport périodique de sécurité actualisé par AMM. B. De la pharmacovigilance au post-AMM La pharmacovigilance vétérinaire a progressivement étendu son champ à de nouvelles thématiques selon le rapport de (BLANCHET et al., 2011). Désormais, le système est fondé sur: La déclaration des effets indésirables chez l'animal et chez l'homme dus à l'usage des médicaments vétérinaires. Le recueil des informations relatives : au manque d'efficacité, aux utilisations en-dehors des mentions prévues au résumé des caractéristiques du produit (RCP), à la validité des TA, aux effets sur l'environnement. L'enregistrement, l'évaluation et l'exploitation de ces données et la réalisation des études et des travaux permettant de consolider la sécurité d'emploi des médicaments vétérinaires. Ce système national de pharmacovigilance ne correspond cependant pas à la totalité du suivi post-AMM. Ces thématiques portent en effet sur la connaissance du médicament apportée par l'observation des conséquences de son usage, mais elles ne visent pas les résistances apparaissant sur les agents pathogènes, cibles du médicament. Cette distinction du périmètre de la pharmacovigilance et de celui du suivi post-AMM conduit à ne pas assimiler strictement les deux notions. Ce paragraphe porte sur l'organisation et le fonctionnement du suivi du post-AMM des médicaments vétérinaires. Si son analyse concerne d'abord le système national de pharmacovigilance vétérinaire, elle ne s'y limite pas car les périmètres de ce système et du post-AMM ne sont pas strictement identiques. Le médicament reste sous surveillance une fois commercialisé ainsi, le rapport bénéfices/risques du produit est évalué en permanence pour prendre notamment la mesure des effets indésirables connus ou nouvellement identifiés. Les essais du pré-AMM portent sur des nombres réduits d'animaux, avec l'objectif de démontrer l'innocuité et l'efficacité du médicament. Le suivi du post-AMM va donc permettre d'approfondir la connaissance du médicament et de ses effets, connaissance qui demeure partielle au stade de la délivrance de l'AMM. Ainsi, en raison de l'utilisation sur un grand nombre d'animaux et d'un usage sur une longue période, différentes catégories d'effets vont pouvoir se manifester : sur l'animal qui peut présenter des effets indésirables, mais également des effets favorables : c'est ainsi que de nouvelles indications thérapeutiques peuvent être découvertes ou que des précautions d'emploi peuvent être écartées, sur les agents pathogènes cibles, par l'apparition de résistance, sur l'homme exposé au médicament par diverses voies : manipulation, consommation, ect, 53 sur l'environnement. Il reste alors à détecter ces effets, à les évaluer, éventuellement à actualiser l'AMM en conséquence ou à se prononcer sur la pérennité de l'autorisation. C'est le système de surveillance des effets des médicaments, ou pharmacovigilance, qui est à la base du suivi post-AMM du médicament. En cas de risque pour la santé, un médicament peut se voir appliquer une décision de police sanitaire prenant la forme d’une restriction ou d’une modification des indications. C. Surveillance après mise sur le marché : post-AMM Le médicament peut également faire l’objet d’un retrait du marché. Depuis 2005, des plans de gestion des risques sont mis en place et permettent de mieux connaître la sécurité d’emploi de certains médicaments, dès leur mise sur le marché, en les étudiants en situation réelle de consommation. C'est donc au travers de cette surveillance que l'on va examiner l'organisation et le fonctionnement du post-AMM mais on constatera cependant que celui-ci va au-delà de la pharmacovigilance. Par ailleurs, de nouvelles indications thérapeutiques peuvent être explorées par le laboratoire et déclencher ainsi une nouvelle demande d’AMM. Après l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire de celle-ci peut choisir de commercialiser ou non tout ou partie des présentations du médicament. En cas de commercialisation, l'entreprise qui exploite le médicament doit communiquer sans délai les dates de commercialisation des présentations concernées. Enfin, après vingt ans de vie, le brevet du médicament expire. Il peut alors être copié et donner lieu à un générique. D. Caducité des AMM Conformément aux dispositions des articles R. 5121-36-1 et R. 5121-102 du CSP, issues respectivement des décrets n° 2008-435 et n° 2008-436 du 6 mai 2008, les AMM et les enregistrements délivrés par l'ANMV deviennent caducs s'il apparaît : qu'ils ne sont pas suivis d'une mise sur le marché du médicament sur le territoire national dans les trois années qui suivent la délivrance de l’autorisation ou de l’enregistrement, que le médicament, précédemment mis sur le marché sur le territoire national, n'est plus sur le marché pendant trois années consécutives. La caducité se réalise directement lorsque l’un des événements cités plus haut apparaît et ne nécessite pas de décision de la part de l’ANMV. Toutefois, par souci de bonne administration, il est demandé aux titulaires de déclarer systématiquement les AMM ou enregistrements concernés à l’ANMV qui, après examen, prendra acte de ces déclarations. La déclaration comporte un tableau récapitulatif des AMM ou des enregistrements et un formulaire individuel dûment renseigné pour chaque spécialité concernée. Cette déclaration peut être assortie le cas échéant d’une demande de dérogation à l’application de la clause de caducité de l’AMM, si l’un des critères visés aux articles R. 5121-36-1 et R. 5121-102 du CSP est rempli. 54 E. Quelques éléments sur la pharmacovigilance vétérinaire dans l'Union européenne Décrit dans le rapport de (BLANCHET et al., 2011), les états membres ont mis en place, suite à l'obligation communautaire, des systèmes nationaux de pharmacovigilance. C'est en particulier le cas du Royaume-Uni et de l'Allemagne. L'EMA joue quant à elle un rôle particulier. 1 La pharmacovigilance vétérinaire au Royaume-Uni C'est le Veterinary Medicine Directorate (VMD), organisme relevant du ministère de l'environnement, de l'alimentation et des affaires rurales (Department for Environnment, Food and Rural Affairs, DEFRA) qui assure la régulation du médicament vétérinaire, dans sa totalité, évaluation et gestion. Il assure à ce titre la responsabilité du système national de pharmacovigilance vétérinaire. Il publie un rapport annuel de quatre pages bien documenté, relatant l'essentiel. 2 La pharmacovigilance vétérinaire en Allemagne Les médicaments à usage humain et vétérinaire sont gérés par les mêmes organismes qui distinguent cependant les médicaments chimiques et les médicaments immunologiques : les premiers relèvent du Bundesamt fuer Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (25) (BVL), les seconds du Paul-Ehrlich-Institut (PEI). Ces deux organismes assurent évaluation et gestion. Ils sont responsables du système national de pharmacovigilance pour les produits qui les concernent et publient un rapport annuel d'activité. 3 L'Agence européenne des médicaments (European medicines Agency, EMA) L'EMA intervient au niveau de la pharmacovigilance, en tant que gestionnaire des AMM centralisées et en tant que fédérateur des agences des médicaments nationales. Le CVMP est l'instance principale du médicament vétérinaire au sein de l'EMA (responsable de la base de données Eudravigilance). L'EMA assure un rôle de pharmacovigilance qui est résumé dans son rapport annuel “Public bulletin- Veterinary pharmacovigilance”. Ce rapport présente de manière claire sous plusieurs rubriques : les données globalisées concernant les déclarations spontanées d'effets indésirables et les informations des PSUR relatives aux AMM intéressées, les actions relevant de l'article 78 de la directive n°2001/82 concernant les initiatives des États-membres fondées sur l'urgence. L'EMA organise les pratiques européennes intéressant la régulation du médicament avec le but de les harmoniser. Eudravigilance est une base de données qui rassemble les informations sur la pharmacovigilance des médicaments humains et vétérinaires autorisés dans l'UE. Il existe un 55 volet vétérinaire qui est alimenté par les agences nationales et les firmes pharmaceutiques titulaires d'AMM, avec plusieurs niveaux d'accès pour les agences nationales et pour les firmes, qui ne peuvent accéder qu'aux données les concernant. 56 DEUXIÈME PARTIE : ANALYSE DES CARACTÉRISTIQUES DES AMM SUR LE MARCHÉ FRANCAIS EN 2014 Cette section vise à déterminer les caractéristiques principales des AMM présentes sur le marché français à la date du 20 Juillet 2014 et à en mettre en évidence les tendances significatives. I. Matériel et méthode A. Source des données Au cours de cette étude, la base de données sur le site de l'ANSES a été utilisée afin d'obtenir la liste des médicaments vétérinaires autorisés en France à la date du 20 juillet 2014 et d’accéder aux RCP correspondants. Il n'a pas été jugé pertinent d'inclure les médicaments qui différaient seulement par le conditionnement, possédant la même AMM. De ce fait 2 649 AMM différentes de médicaments ont été répertoriées sur le marché français à cette date. Grâce aux RCP de chacun de ces médicaments nous avons pu répertorier : la dénomination du médicament vétérinaire, la ou les espèce(s) cible(s), le classement en matière de délivrance, le numéro d'AMM, le nom et le pays de localisation du laboratoire titulaire de l'AMM, le type d'AMM (centralisée ou nationale), l'année d'obtention de la première AMM, la classe thérapeutique. En ce qui concerne le type de procédure d'obtention des AMM il a été impossible d’accéder à toutes les données détenues par l'ANSES car certaines n’étaient pas publiques. Les procédures décentralisées et de reconnaissance mutuelle n'ont pas pu être différenciées des procédures nationales et celles-ci ont été regroupées sous le type « nationale, décentralisée ou mutuelle». Les différentes classes thérapeutiques ont été regroupées en vaccins, anti-infectieux, produits topiques, antiparasitaires internes, insecticides / ectoparasiticides, endectocides et autres classes. Il a été regroupé dans « autres classes » les médicaments homéopathiques, les diurétiques, les anesthésiques et tous les médicaments qui ne rentraient pas dans les 6 premières catégories afin de simplifier la lecture du tableau. 57 B. Étude descriptive des caractéristiques des AMM L'analyse descriptive avait pour but de dégager les tendances et différences observées en fonction des caractéristiques. Les caractéristiques suivantes des AMM présentes à la date du 20 juillet 2014 sur le marché français, ont ensuite été étudiées de façon descriptive : - le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 en fonction des années d'obtention, de 1979 à mars 2014, - le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées annuellement en fonction des laboratoires titulaires, français ou étranger, - le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées annuellement en fonction des espèces cibles, animaux de compagnie, animaux de rente, équins, NAC, - le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées annuellement en fonction du type de procédure d'obtention, - le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées annuellement en fonction de la classe thérapeutique. Cinq figures ont été obtenues, permettant d'avoir une meilleure vue pour chacune des caractéristiques étudiée. Ces analyses descriptives ont été réalisées à l'aide du logiciel Microsoft ® Excel 2007. C. Étude analytique des caractéristiques des AMM L’étude descriptive ayant dégagé les tendances principales quant aux caractéristiques majeures des AMM présentes à la date du 20 juillet 2014 sur le marché français, l’étude analytique visait les mettre en évidence de façon statistiquement significatives. 1 Étude analytique de chaque caractéristique Tout d'abord le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 a été étudié en fonction des années d'obtention, par régression linéaire simple à l'aide du logiciel R Development Core Team (2008) afin de quantifier l'augmentation du nombre d'AMM conservées en fonction des années. En effet, il a été supposé que le nombre d’AMM disponibles sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 serait plus important pour les AMM délivrées plus récemment. Suite aux résultats de l’analyse descriptive, la période d’étude a été définie entre 1993 et 2013 (les données de 2014 n’étant pas exhaustives). Ensuite le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées par an a été étudié en fonction des laboratoires titulaires (français ou étranger) par comparaison des distributions à l’aide du test de Wilcoxon sur échantillons appariés par le logiciel R Development Core Team (2008). L’appariement a été réalisé sur l’année de délivrance des AMM. D’après l’étude descriptive les populations de nos échantillons ne suivaient pas la loi Normale. Notre hypothèse de départ était la suivante : le nombre d'AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 serait plus élevé pour les laboratoires français que les autres. En effet, cette tendance se dégageait d’après les résultats de l’analyse descriptive. Par 58 ailleurs suite aux résultats de cette analyse descriptive, la période d’étude a été définie entre 1995 et 2013 (les données de 2014 n’étant pas exhaustives). Le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées par an a été étudié en fonction des espèces cibles, par comparaison des distributions à l’aide du test de Wilcoxon sur des échantillons appariés par le logiciel R Development Core Team (2008). L’appariement a été réalisé sur l’année de délivrance des AMM. D’après l’étude descriptive les populations de nos échantillons ne suivaient pas la loi normale. Notre hypothèse de départ était la suivante : le nombre d'AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 serait plus élevé pour les animaux de compagnie et les animaux de rente que les autres espèces cibles. En effet, cette tendance se dégageait d’après les résultats de l’analyse descriptive. Le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées par an a été étudié en fonction du type de procédure d'obtention, par comparaison des distributions à l’aide du test de Wilcoxon sur des échantillons appariés par le logiciel R Development Core Team (2008). L’appariement a été réalisé sur l’année de délivrance des AMM. D’après l’étude descriptive les populations de nos échantillons ne suivaient pas la loi Normale. Notre hypothèse de départ était la suivante : le nombre d'AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 serait plus élevé pour les procédures nationale, décentralisée ou mutuelle que centralisées. En effet, cette tendance se dégageait d’après les résultats de l’analyse descriptive. Par ailleurs, suite aux résultats de cette analyse descriptive, la période d’étude a été définie entre 1996 et 2013 (les données de 2014 n’étant pas exhaustives). Enfin le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées par an a été étudié en fonction de la classe thérapeutique, par comparaison des distributions à l’aide du test de Wilcoxon sur des échantillons appariés par le logiciel R Development Core Team (2008).L’appariement a été réalisé sur l’année de délivrance des AMM. D’après l’étude descriptive les populations de nos échantillons ne suivaient pas la loi normale. Notre hypothèse de départ était la suivante : le nombre d'AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 serait plus élevé pour les anti-infectieux que les catégories restantes. En effet, cette tendance se dégageait d’après les résultats de l’analyse descriptive. 2 Test de Wilcoxon Publié en 1945 par Frank Wilcoxon, le test de Wilcoxon (ou encore test de la somme des rangs ou des rangs signés) est une approche non paramétrique permettant de : - tester la liaison entre une variable continue (ou ordinale) X, transformées au préalable en vecteur de rangs, et une variable binaire Y (sous-échantillons de X restreint aux groupes 1 et 2 de Y). L’idée est de comparer les rangs de X(g1) par rapport à ceux de X(g2) et de voir que les rangs de l’un sont regroupé par rapport aux rangs de l’autre . Ce test porte parfois le nom de test de la somme des rangs de Wilcoxon, - tester la liaison entre deux variables continues (ou ordinales) appariées X1.X2, transformées au préalable en vecteur de rangs. Ce test porte parfois le nom de test des rangs signés de Wilcoxon. Il s’agit d’une alternative plus puissante au test des signes. Le test de Wilcoxon est souvent vu comme l’alternative au test de Student lorsque l’échantillon ne respecte pas les hypothèses d’utilisation. Cette version (pour données non 59 appariées) est également équivalente à celle du test Mann-Whitney du fait de la relation linéaire existante entre eux, même si la formule diffère. La méthode de calcul est expliquée dans le power point de (BERTRAND et MAUMY, 2011). 3 La régression linéaire La régression linéaire simple expliquée dans le power point de (LABARERE, 2011) est une modélisation où une variable X est expliquée, modélisée par une fonction affine d’une autre variable Y. La finalité d’un tel modèle est multiple et dépend donc du contexte et surtout des questions sous-jacentes. Ce peut être juste une approche exploratoire ou alors la recherche d’une réponse à une question du type : une variable quantitative X a-t-elle une influence sur la variable quantitative Y ? Ou enfin la recherche d’un modèle de prévision de Y en fonction de X. Leur emploi et leur signification dépendent des objectifs. Avant tout travail de modélisation, une approche descriptive ou exploratoire est nécessaire pour dépister au plus tôt des difficultés dans les données : dissymétrie des distributions, valeurs atypiques, liaison non linéaire entre les variables. En fonction des résultats obtenus, une transformation préalable des variables peut s’avérer nécessaire. II. Résultats L'ensemble des résultats est répertorié dans les Figures 6 à 15 et les Tableaux 1 et 2. A. Résultats de l'étude descriptive 1 Années d'obtention La Figure 6 présente le nombre d'AMM sur le marché français entre janvier 1979 et mars 2014. 60 Figure 6 - Nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014, en fonction des années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 Relativement peu d’AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 ont été délivrées entre 1979 et 1991. En effet, les chiffres sont relativement stables et de l’ordre de 50 par an pour cette période. En revanche, un grand nombre d’AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 ont été délivrées en 1992, année pour laquelle un pic est observé avec 268 AMM. Il est surprenant de constater que pour les deux années suivantes, 1993 et 1994, le nombre d’AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 était considérablement réduit (23 et 13 respectivement). Enfin, les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 ont été délivrées en plus grand nombre entre 1995 et 2013 ; avec 201 AMM qui datent de 2012, 177 de 2013 et 51 des trois premiers mois de 2014. Comme attendu, les AMM délivrées récemment étaient donc en plus grand nombre sur le marché français en juillet 2014. Cependant un grand nombre d’AMM dataient de 1992, ce qui est plus étonnant. 2 Espèces cibles Le Tableau 1 et la Figure 7 présentent le pourcentage d'AMM entre janvier 1979 et mars 2014 et les espèces cibles. 61 Tableau 1 - Pourcentages d'AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les espèces cibles Année d'obtention 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Animaux de compagnie Animaux de rente Equins NAC 14% 79% 7% 0% 46% 31% 17% 6% 33% 44% 15% 7% 43% 43% 9% 4% 34% 39% 17% 9% 32% 48% 16% 4% 38% 47% 11% 4% 36% 52% 7% 4% 29% 64% 7% 0% 22% 57% 18% 2% 36% 57% 7% 0% 26% 62% 11% 1% 24% 66% 8% 1% 31% 48% 19% 2% 46% 50% 4% 0% 25% 63% 6% 6% 34% 56% 8% 2% 51% 41% 5% 2% 24% 68% 7% 0% 40% 53% 7% 0% 44% 53% 3% 0% 35% 60% 5% 0% 47% 53% 0% 0% 57% 41% 2% 0% 42% 39% 13% 6% 64% 28% 8% 0% 27% 55% 15% 3% 51% 40% 7% 1% 41% 53% 5% 0% 41% 45% 14% 0% 53% 39% 8% 0% 59% 33% 5% 2% 51% 36% 10% 4% 33% 37% 25% 5% 57% 35% 8% 0% 69% 20% 9% 2% 62 Figure 7 - Pourcentages d'AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les espèces cibles Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées sur l’ensemble de la période d’étude ont ciblé à 45 % les animaux de rente, 41 % les animaux de compagnie, 12 % les équidés et 2 % les NAC. Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 1979 et 2001 ont ciblé en majorité les animaux de rente (en moyenne 54 %), puis les animaux de compagnie (en moyenne 34 %), les équidés (en moyenne 9 %) et enfin les NAC (en moyenne 2 %). En revanche, les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 2002 et 2014 ont ciblé d’abord les animaux de compagnie (en moyenne 50 %) et seulement ensuite les animaux de rente (en moyenne 39 %). Comme pour les années précédentes, les AMM ciblaient ensuite les équidés (en moyenne 10 %) et enfin les NAC (en moyenne 2 %). Les deux espèces cibles majoritaires des AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 étaient donc les animaux de rente et les animaux de compagnie, avec des proportions différentes entre les périodes de délivrance « 1979-2001 » et « 2002-2014 ». 3 Laboratoires titulaires La Figure 8 présente les pourcentages d'AMM selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les espèces cibles. 63 Figure 8 - Pourcentages d’AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les laboratoires titulaires français ou étrangers Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées sur l’ensemble de la période d’étude provenaient à 76 % des laboratoires français et à 24 % des laboratoires étrangers. Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 1979 et 1996 provenaient en majorité et quasi-exclusivement des laboratoires français (en moyenne 98 %). En revanche, les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées à partir de 1997 provenaient de plus en plus de laboratoires étrangers. Celles délivrées en 2011, 2012 et 2013 provenaient même en majorité des laboratoires étrangers (68 % en 2013). 4 Classes thérapeutiques Le Tableau 2 et la Figure 9 présentent les pourcentages d'AMM selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les classes thérapeutiques. 64 Tableau 2 - Pourcentages d’AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les classes thérapeutiques Année 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Anti-infectieux 15% 21% 14% 11% 9% 17% 23% 31% 44% 51% 51% 46% 48% 34% 18% 31% 25% 30% 47% 43% 30% 22% 31% 15% 20% 13% 23% 19% 25% 30% 13% 30% 25% 20% 15% Antiparasitaire Ectoparasiticide / interne Endectocide insecticide 15% 0% 0% 12% 12% 5% 2% 7% 5% 19% 2% 6% 9% 9% 4% 8% 4% 7% 12% 8% 3% 18% 0% 8% 5% 2% 5% 0% 2% 0% 6% 6% 4% 3% 0% 4% 5% 6% 3% 7% 1% 1% 11% 4% 25% 0% 0% 15% 11% 8% 8% 3% 8% 10% 2% 7% 12% 0% 7% 18% 3% 0% 16% 4% 11% 4% 8% 5% 10% 3% 10% 21% 4% 11% 9% 0% 7% 25% 3% 24% 3% 2% 11% 17% 0% 4% 8% 3% 12% 0% 2% 7% 8% 2% 5% 15% 1% 11% 8% 0% 6% 7% 0% 11% 23% Produit topique 0% 9% 5% 4% 5% 8% 8% 5% 5% 2% 0% 4% 2% 1% 4% 15% 3% 15% 5% 5% 16% 2% 3% 11% 13% 28% 0% 20% 4% 2% 18% 26% 10% 15% 22% Vaccin 15% 9% 36% 31% 18% 11% 20% 6% 16% 22% 6% 13% 2% 1% 32% 23% 22% 18% 21% 11% 19% 35% 18% 21% 14% 10% 33% 9% 12% 14% 13% 6% 10% 5% 6% Autre 54% 33% 31% 28% 45% 45% 25% 32% 23% 25% 28% 32% 35% 53% 7% 15% 25% 18% 7% 16% 16% 22% 26% 18% 30% 17% 14% 24% 47% 39% 39% 16% 36% 47% 23% 65 Figure 9 - Pourcentages d’AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les classes thérapeutiques Quelle que soit l’année de délivrance, la majorité des AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 concernaient des anti-infectieux et des médicaments de la classe thérapeutique « autre » (51 % en 1988 et 1989 au maximum pour les anti-infectieux et 54 % en 1979 pour la catégorie « autre »). Pour rappel, « autres classes » regroupaient les médicaments homéopathiques, les diurétiques et les anesthésiques. En revanche, aucune évolution pertinente sur les classes thérapeutiques n’a été observée en fonction des années de délivrance des AMM présentes sur le marché français en juillet 2014. 5 Types de procédures La Figure 10 présente les pourcentages d'AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les procédures d’obtention. 66 Figure 10 - Pourcentages d’AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les procédures d’obtention Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées sur l’ensemble de la période d’étude ont suivi à 94 % des procédures nationales, décentralisées ou à reconnaissance mutuelle et à 6 % des procédures centralisées. Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 1979 et 1995 ont suivi exclusivement des procédures nationales, décentralisées ou mutuelles. Celles délivrées entre 1996 et 2014 ont suivi majoritairement des procédures nationales, décentralisées ou à reconnaissance mutuelle, mais pas exclusivement. En effet, une moyenne de 10 % des AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 1996 et 2014 ont suivi des procédures centralisées, avec un pic de 24 % pour les AMM délivrées en 1998. B. Résultats de l'étude analytique 1 Années d'obtention La Figure 11 présente le nombre d'AMM en fonction de l’année d'obtention et la droite de régression linéaire simple associée. 67 Figure 11 - Nombre d'AMM sur le marché français, à la date du 20 juillet 2014, en fonction de l’année d'obtention et la droite de régression linéaire simple associée L’analyse de régression linéaire simple démontre une association positive du nombre d’AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014, en fonction des années d’obtention, avec un facteur de 7,65 AMM supplémentaires par an entre 1993 et 2013. La valeur p était de 0,00000007, ce qui permet de considérer cette association comme significative au risque alpha de 5%. 2 Espèces cibles L’hypothèse de départ était la suivante : le nombre d'AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 serait plus élevé pour les animaux de compagnie et les animaux de rente que les autres espèces cibles. La comparaison des distributions sur échantillons appariés sur l’année de délivrance à l’aide du test de Wilcoxon a permis de confirmer cette hypothèse de départ. Le nombre d’AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 était plus élevé sur la période d’étude pour les animaux de compagnie, avec une valeur p de 0,005, ce qui permet de considérer ce résultat comme significatif au risque alpha de 5 %. Par ailleurs, le nombre d’AMM conservées annuellement était plus élevé sur la période d’étude pour les animaux de rente, avec une valeur p de 0,03, ce qui permet de considérer ce résultat comme significatif au risque alpha de 5 %. 68 3 Laboratoires titulaires L’hypothèse de départ était la suivante : le nombre d'AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 serait plus élevé pour les laboratoires français que les laboratoires étrangers. La comparaison des distributions sur échantillons appariés sur l’année de délivrance à l’aide du test de Wilcoxon a permis de confirmer notre hypothèse de départ, à savoir que le nombre d’AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 était plus élevé entre 1995 et 2013 pour les laboratoires français, avec une valeur p de 0,01, ce qui permet de considérer ce résultat comme significatif au risque alpha de 5 %. 4 Classes thérapeutiques L’hypothèse de départ était la suivante : le nombre d'AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 serait plus élevé pour les anti-infectieux que les catégories restantes. La comparaison des distributions sur échantillons appariés sur l’année de délivrance à l’aide du test de Wilcoxon a permis de confirmer notre hypothèse de départ, à savoir que le nombre d’AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 était plus élevé sur la période d’étude pour les anti-infectieux que les autres classes, avec une valeur p de 0,0000002, ce qui permet de considérer ce résultat comme significatif au risque alpha de 5 %. 5 Types de procédures L’hypothèse de départ était la suivante : le nombre d'AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 serait plus élevé pour les procédures nationale, décentralisée ou mutuelle que centralisées. La comparaison des distributions sur échantillons appariés sur l’année de délivrance à l’aide du test de Wilcoxon a permis de confirmer notre hypothèse de départ, à savoir que le nombre d’AMM délivrées par an et conservées à la date du 20 juillet 2014 annuellement était plus élevé entre 1996 et 2013 pour les procédures nationale, décentralisées ou mutuelle que centralisées, avec une valeur p de 0.0002, ce qui permet de considérer ce résultat comme significatif au risque alpha de 5 %. III. Discussion L’objectif initial de cette thèse consistait à étudier l’évolution des procédures de délivrance d'AMM au cours des dix dernières années. Cependant, le recueil des données sur le site de l'ANSES a posé des difficultés. En effet, il était impossible de différentier les AMM obtenue par procédure nationale des AMM obtenues par reconnaissance mutuelle ou par procédure décentralisée uniquement à partir des numéros d'AMM. Les données détaillées concernant le type de procédure d’obtention étaient conservées au siège de l'ANSES mais n’étaient pas accessibles au public. Il a été proposé d’y réaliser un stage qui aurait permis de recueillir ces données manquantes en cherchant dans les archives de l’agence, mais cela a été impossible par manque de temps. C'est pourquoi le sujet initial n’a pas pu aboutir. En revanche les données accessibles sur le site de l’ANSES ont quand même permis de réaliser une étude sur 69 les différentes caractéristiques des AMM des médicaments présents sur le marché français à la date du 20 juillet 2014. Toutefois, les caractéristiques liées au type de procédure ont dues être restreintes en deux classes à savoir « centralisée » et « nationale, décentralisée ou mutuelle », ce qui a rendu les résultats plus imprécis. Par ailleurs, les classes thérapeutiques ont été regroupées en vaccins, anti-infectieux, produits topiques, antiparasitaires internes, insecticides / ectoparasiticides, endectocides et « autres classes », selon les catégories de l'A.I.E.M.V (Association Interprofessionnelle d’Étude du Médicament Vétérinaire). Il a été regroupé dans « autres classes » les médicaments homéopathiques, les diurétiques, les anesthésiques et tous les médicaments qui ne rentraient pas dans les 6 premières catégories afin de simplifier la lecture du tableau. Cependant, il apparaît dans les résultats que la classe « autre » a constitué une classe thérapeutique d’importance majeure pour les AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014. Il aurait donc été intéressant, avec plus de temps, de détailler cette classe « autre » dans notre analyse. De même, le classement des différentes espèces cibles a été établi à partir du classement de l'A.I.E.M.V. Il apparaît dans les résultats que la classe « animaux de compagnie » a constitué une classe thérapeutique d’importance majeure pour les AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014. Il aurait donc été intéressant d’apporter plus de détails à cette classe « animaux de compagnie » dans notre analyse en la séparant en deux classes « chiens » et « chats ». Concernant la méthode, il a été jugé pertinent de commencer par une étude descriptive des différentes caractéristiques associées au nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 en fonction des années d'obtention, avant de procéder à l'étude analytique. Dans l'étude descriptive, pour la majorité des variables les résultats ont été exprimés en pourcentages pour permettre des comparaisons interannuelles. Pour l'étude analytique, l'association entre la plupart des variables et le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 en fonction des années d'obtention n'a été évalué que sur les vingt dernières années car c'est sur cette période que des tendances claires avaient été observées préalablement dans l'étude descriptive. Par ailleurs, c’est l’étude descriptive qui a permis de définir la régression linéaire simple pertinente pour évaluer l'impact des années de délivrance sur le nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014. Pour les autres variables (types de laboratoire, espèces cibles, classes thérapeutiques, type de procédure), le test de Wilcoxon a été utilisé car d'après l'étude descriptive préalablement effectuée, les distributions sur échantillons appariés ne suivaient pas de loi normale. Concernant les résultats, les objectifs de cette étude ont été atteints et nous avons pu mettre en évidence les caractéristiques suivantes. Relativement peu d’AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 ont été délivrées entre 1979 et 1991. En revanche, les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 ont été délivrées en plus grand nombre entre 1993 et 2013, avec une association positive du nombre d’AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014, en fonction des années d’obtention, avec un facteur de 7,65 AMM supplémentaires par an sur cette période. Ceci peut s'expliquer par le fait que ce sont majoritairement les AMM récentes qui restent sur le marché. En revanche, un grand nombre d’AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 ont été délivrées en 1992, année pour laquelle un pic est observé avec 268 AMM. Cette année correspond à une modification de la réglementation communautaire, l’intervention de la directive n°92/18/CEE de la Commission du 20 mars 2012 (BANGEMANN M, COMMISSION, 1992) modifiant l’annexe de la directive 81/852/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des états membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d’essais de médicaments 70 vétérinaires. La commission Européenne a estimée qu’il était nécessaire, suite de l'adoption de la directive 90/677/CEE, de modifier l'annexe de la directive 81/852/CEE afin de prévoir des dispositions spéciales en ce qui concerne les essais de médicaments vétérinaires immunologiques. De plus, il était nécessaire d'adapter au progrès technique les prescriptions existantes, prévues à l'annexe de la directive 81/852/CEE. Enfin, considérant que les dispositions prévues par la directive n°92/18/CEE étaient conformes à l'opinion du comité, elle a permis l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des entraves techniques aux échanges dans le secteur des médicaments vétérinaires (établi en vertu de l'article 2 ter de la directive 81/852/CEE). Les états membres appliquent les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à la directive 90/677/CEE devaient le faire au plus tard le 1er avril 1993. De ce fait la reprise de nombreuses AMM datant d’avant cette directive et les échanges simplifiés ont permis l’obtention de nouvelles AMM en 1992 et donc ce pic observé. Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 1979 et 2001 ont ciblé en majorité les animaux de rente, puis les animaux de compagnie. En revanche, les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 2002 et 2014 ont ciblé d’abord les animaux de compagnie et seulement ensuite les animaux de rente. Le nombre d’AMM de juillet 2014 délivrées sur la période d’étude a été significativement supérieur pour ces deux espèces cibles, comme l’a montré l’étude analytique. Les AMM ciblant les équins et les NACS ont été en nombre inférieurs. L’hypothèse première expliquant ces différences serait de supposer que le nombre d’AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 1979 et 2014 a suivi le nombre d’animaux présents en France pendant ces années. C’est pourquoi il est intéressant de comparer nos résultats aux chiffres de recensement. Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées sur l’ensemble de la période d’étude ont ciblé à 45% les animaux de rente, 41 % les animaux de compagnie, 12 % les équidés et 2 % les NAC. Or des sondages récents estimaient à plus de 24 millions le nombre de bovins et brebis, 400 000 chevaux en 2013 (FranceAgriMer, 2013) et 60 millions d’animaux familiers en 2012 (FACCO / TNS SOFRES, 2012). Ainsi, le recensement montre une majorité d'animaux de compagnie, ce qui est cohérent avec la supériorité du nombre d'AMM sur le marché français en juillet 2014 pour ces espèces. Il faut cependant prendre en compte l'évolution importance entre les années 1980 et 2014 de la place sociale de chacune des classes animales. Les animaux de compagnie ont pris une place plus importante ces dernières années et la médecine vétérinaire s'est beaucoup développée autours de ceux-ci avec la production de nouveaux médicaments. En parallèle, la médecine des animaux de rente ayant été fortement développée au départ (comme le montre la supériorité du nombre d’AMM sur le marché en 2014 délivrées avant les années 2000), elle connaît à présent une base solide d'AMM existante en plus d'une baisse d’intérêt d'où l'inversement de la tendance. Quelle que soit l’année de délivrance, la majorité d’AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 concernaient des anti-infectieux et des médicaments de la classe thérapeutique « autre » incluant les médicaments homéopathiques, les diurétiques et les anesthésiques. La supériorité significative du nombre d’AMM concernant les anti-infectieux a été mise en évidence de façon statistique lors de l’étude analytique. En revanche, aucune évolution pertinente sur les classes thérapeutiques n’a été observée en fonction des années de délivrance des AMM présentes sur le marché français en juillet 2014. Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées sur l’ensemble de la période d’étude provenaient à 76 % des laboratoires français et à 24 % des laboratoires étrangers. La supériorité de celles provenant des laboratoires français a par ailleurs été mise en évidence de façon statistique dans l’étude analytique. Celles délivrées entre 1979 et 1996 provenaient quasi-exclusivement des laboratoires français. En revanche, celles délivrées à partir de 1997 provenaient de plus en plus de laboratoires étrangers. Celles délivrées en 2011, 71 2012 et 2013 provenaient même en majorité des laboratoires étrangers. Pour interpréter ces chiffres, il serait intéressant de les mettre en perspective dans le secteur des entreprises du médicament en France. Une étude de marché publiée en 2013 (Arthur D Little et BPI group, 2013) décrit un secteur bien structuré en France, économiquement fort et générateur d’emplois qualifiés, avec une présence sur toute la chaîne de valeur: recherche et développement, production et commercialisation. Cependant, ce secteur doit faire face à un manque de recherche sur les biotechnologies de nouvelle génération et à un retard en matière de présence de sites de bioproduction. Une perte d’attractivité dans les essais cliniques serait pénalisante pour la recherche et le développement donc à terme, pour la production. En réaction aux exigences réglementaires croissantes, aux politiques de maîtrise des dépenses de santé, à l'apparition des génériques et à l’internationalisation, une tendance à l’externalisation de l’activité est observée, à la rationalisation des coûts, voire à la délocalisation des produits à bas coûts (génériques) et des nouveaux produits. Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées sur l’ensemble de la période d’étude ont suivi à 94 % des procédures nationales, décentralisées ou de reconnaissance mutuelle et à 6 % des procédures centralisées. Cette différence a été mise en évidence de façon statistiquement significative dans l’étude analytique. Celles délivrées entre 1979 et 1995 ont suivi exclusivement des procédures nationales, décentralisées ou de reconnaissance mutuelle. Celles délivrées entre 1996 et 2014 ont suivi majoritairement des procédures nationales, décentralisées ou mutuelles, mais pas exclusivement. En effet, une moyenne de 10 % des AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 et délivrées entre 1996 et 2014 ont suivi des procédures centralisées, avec un pic de 24 % pour les AMM délivrées en 1998. Pour interpréter ces chiffres, il serait intéressant de les mettre en perspective avec l'historique de la réglementation. En effet, entre janvier 1979 et mars 2014 la procédure centralisée reste mineure, cependant, sous la forme d’un projet de règlement européen, la Commission européenne a diffusé en septembre 2014 un nouveau socle de réglementation européenne sur le médicament vétérinaire. Quand il sera adopté par le Parlement et le Conseil européen et publié au JOUE, ce règlement européen abrogera et remplacera la quasi-totalité des bases réglementaires existantes sur le médicament vétérinaire avec des modifications aussi nombreuses qu’importante. Ce règlement vise à créer un marché unique du médicament vétérinaire : • Les AMM (et leurs RCP) seront harmonisées dans toute l’UE. Pour les industriels, les simplifications sont estimées à un gain d’environ 150 millions d’euros par an, • Les grossistes « européens » pourront livrer des ayants droit dans toute l’UE, • Les ayants droit pourront donc s’approvisionner aussi dans toute l’UE. Mais, surtout, ils pourront vendre au détail, par un commerce en ligne, à des éleveurs ou des propriétaires d’animaux de toute l’UE, • Des éleveurs et des propriétaires d’animaux pourront donc acheter en ligne partout en Europe les médicaments auprès d’un ayant droit, y compris ceux sur prescription, • L’ordonnance rédigée en France sera reconnue valable dans toute l’UE pour « encourager cette concurrence » par les sites de vente en ligne. En d’autres termes, ce règlement prépare l’avènement d’un marché unique européen pour les médicaments vétérinaires pas seulement dans les AMM et les RCP, mais jusque dans la distribution en gros, voire au détail. Le règlement s’appliquera sans transposition en droit national deux ans après sa publication au JOUE, soit probablement fin 2017 ou courant 2018. 72 CONCLUSION Il existe actuellement quatre procédures d'obtention d'AMM. La procédure nationale qui concerne les AMM pour des médicaments qui ne seront délivrées que pour le pays demandeur. Les procédures communautaires, de reconnaissance mutuelle (pour commercialiser un médicament dans d'autres état membres à partir d'une AMM nationale déjà existante), décentralisée (destinée à plusieurs États membres) et centralisée (valables d'emblée dans tous les états membres). Ces procédures sont utilisées lorsque le médicament est innovant ou destiné à plusieurs États membres de la Communauté européenne. La demande d'AMM est constituée de plusieurs éléments, administratifs, techniques et scientifiques répartis en quatre parties selon le format communautaire défini dans l'Avis aux demandeurs, publié par la Commission des Communautés européennes. Le dossier est semblable que l'on ait recours à la procédure nationale ou à une procédure communautaire et comprend des essais cliniques mis en place afin de tester que le processus de fabrication et de production et de stockage du médicament respecte l'efficacité demandé. Lorsque l'AMM est refusée, ceci aboutit soit à la non commercialisation du médicament soit à des modifications des conditions de son AMM (restrictions des indications, modifications du RCP et de la notice, etc.). Lorsque le dossier d'AMM est validé, il y a mise sur le marché du médicament. Celle-ci est étroitement surveillée par un système de pharmacovigilance qui vise à la déclaration des effets indésirables chez l'animal et chez l'homme dus à l'usage des médicaments vétérinaires. Cette étude a visé à déterminer les caractéristiques principales des AMM présentes sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 et à en mettre en évidence les tendances significatives, à l’aide de tests statistiques. Tout d’abord, les AMM étaient en plus grand nombre lorsqu’elles avaient été délivrées récemment et cela a été démontré par régression linéaire simple. Par ailleurs, le nombre d’AMM, significativement supérieur pour les animaux de compagnie et les animaux de rente, reflète les chiffres des populations respectives présentes en France ces dernières années. Il faut souligner que les AMM présentes sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées depuis 2002 ont ciblé en majorité les animaux de compagnie, ce qui peut s’expliquer par l’importance sociale croissante de ces espèces. Concernant la classe thérapeutique des médicaments, la majorité des AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 concernaient des anti-infectieux et provenaient en majorité de laboratoires français. En revanche, celles délivrées à partir de 1997 provenaient de laboratoires étrangers. Ceci peut s'expliquer par une activité française peu portée sur les biotechnologies de nouvelle génération, avec un retard en matière de présence de sites de bioproduction, une perte d’attractivité dans les essais cliniques pénalisante pour la recherche et développement et, à terme, pour la production. De plus, en réaction aux exigences réglementaires croissantes, à la pénétration des génériques et à l’internationalisation, la tendance est portée à l’externalisation de l’activité, voire à la délocalisation des produits à bas coûts (génériques) et des nouveaux produits. Les AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 ont suivi en immense majorité des procédures nationales, décentralisées ou mutuelle et la procédure centralisée est restée mineure. Cependant, sous la forme d’un projet de règlement européen, la Commission européenne a diffusé en septembre un nouveau socle de réglementation européenne sur le médicament vétérinaire visant à créer un marché unique. Quand il sera adopté par le Parlement et le Conseil européen et publié au JOUE, ce règlement européen abrogera et remplacera la quasi-totalité des bases réglementaires existantes sur le médicament vétérinaire avec des modifications aussi nombreuses qu’importante. Ces quatre dernières particularités 73 ont été mises en évidence par des tests de Wilcoxon sur échantillons appariés. Cette étude ayant été réalisée moins d'un an avant la publication dans le JOUE du nouveau règlement européen, elle a permis de réaliser l'une des dernières évaluations du système actuellement en vigueur. C'est pourquoi il serait très intéressant de reprendre cette étude quelques années, après la mise en vigueur du nouveau règlement européen, afin de mesurer ses conséquences. 74 BIBLIOGRAPHIE 1) ANSES. (2014). Création du CES médicament vétérinaire [en ligne] [https://www.anses.fr/fr/content/cr%C3%A9ation-du-ces-m%C3%A9dicamentv%C3%A9t%C3%A9rinaire] (consulté le 14/10/2014). 2) ANSES. (2013). Décision N°2013-11-311 relative à la composition du comité d’experts spécialisé « Médicaments vétérinaires » [en ligne] 2 p. [https://www.anses.fr/fr/documents/Decision-CES-MV.pdf] (consulté le 30/10/2014). 3) ANSES. (2014). Organisation de l’Anses [en ligne] [https://www.anses.fr/fr/content/organisation-de-lagence] (consulté le 20/04/2014) 4) ANSM. (2013). Dépôts subordonnés au versement d’un droit d’enregistrement Perception des taxes - Taxes, Droits d’enregistrement [en ligne] [file:///C:/Users/ALEXAN~1/AppData/Local/Temp/Taxes_Droits%20denregistrement -v5.pdf] (consulté le 29.10.2014). 5) ANSM. (2014), a. Bonnes pratiques de laboratoire [en ligne] (mis à jour en 2014) [http://ansm.sante.fr/Activites/Elaboration-de-bonnes-pratiques/Bonnes-pratiques-delaboratoire/%28offset%29/3] (consulté le 21/04/2014). 6) ANSM. (2014), b. L’AMM et le parcours du médicament [en ligne] [http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-de-Mise-sur-le-Marche-AMM/L-AMMet-le-parcours-du-medicament/(offset)/1] (consulté le 09.10.2014). 7) ANSM. (2014), c. Comment constituer un dossier d’AMM [en ligne] [http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-de-Mise-sur-le-Marche-AMM/Commentconstituer-un-dossier-d-AMM/(offset)/2] (consulté le 05.11.2014). 8) Synthèse CEP Industrie du médicament. (2013). [en ligne] Arthur D Little, BPI group, 48p.[http://www.leem.org/sites/default/files/Synth%C3%A8se%20CEP%20Industrie %20du%20m%C3%A9dicament_21%20Janvier%202013.pdf] (consulté le 24/10/2014). 9) BANGEMANN M, COMMISSION. (1992). Directive 92/18/CEE de la Commission, du 20 mars 1992, modifiant l'annexe de la directive 81/852/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico- pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments vétérinaires [en ligne] Journal officiel n° L 097, Bruxelles p. 1 -23 [http://admi.net/eur/loi/leg_euro/fr_392L0018.html#] (consulté le 07/12/2014). 10) BAUDE C., CARAYON F. (2014). Bonnes pratiques de fabrication - Matières premières à usage pharmaceutique (MPUP).[en ligne] 284 p. [http://www.sante.gouv.fr/fichiers/bos/2014/sts_20140001_0001_p000.pdf] (consulté le 20/05/2014). 11) BERTRAND F, MAUMY M, (2011). Tests non paramétriques. [en ligne]. 62 p. IRMA université de Strasbourg [http://www-irma.ustrasbg.fr/~fbertran/enseignement/DUS2_2011/DUS2_CoursNonPara_1.pdf] (consulté le 21/10/2014). 75 12) BLANCHET P, DURANT F, SIGNOLES F, (2011). Le suivi post-autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire (No. n°11041). 87 p. Conseil général de l’alimentation, de l’agriculture et des espaces ruraux. 13) Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Veterinary Use. (2011). In: The rules governing medicinal products in the European Union. Eudralex [en ligne]. EMA.165 p. [http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-9/vol_9b_201110.pdf] (consulté le 14/10/2014). 14) Presentation and content of the dossier. (2004). In: The rules governing medicinal products in the European Union. EudraLex [en ligne] European commission, Directorate-General Enterprise, Pharmaceuticals: Regulatory fram, ework and market authorisations.197p.[http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol6/b/vol6b_04_2004_final_en.pdf] (consulté le 05/11/2014). 15) Quality Control. (2014). In: The rules governing medicinal products in the European Union, EudraLex. [en ligne] European commission, Entreprise and industry directorate general, Bruxelles. 8 p. [http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol4/2014-11_vol4_chapter_6.pdf] (consulté le 05/11/2014). 16) Marketing Autorisations. (2007). In: Notice to applicants veterinary medicinal products. EudraLex [en ligne] European commission, Entreprise and industry directorate general, Bruxelles. 41 p. [http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol6/a/vol6a_chap1_2007-01_en.pdf] (consulté le 05/11/2014). 17) European commission, Eudralex. (2014). Scientific guidelines for medicinal products for veterinary use. European commission. - Public Health. [en ligne] [http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-7/index_en.htm] (consulté le 05.11.2014). 18) Documentation. (2011). In: The rules governing medicinal products in the European Union. EudraLex. [en ligne] European commission, Health and consumers directorate general, Bruxelles. 9 p. [http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/chapter4_012011_en.pdf] (consulté le 05/11/2014). 19) Pharmaceutical Quality System. (2013). In: The rules governing medicinal products in the European Union. EudraLex. [en ligne] European commission, Health and consumers directorate general, Bruxelles. p 1-8. [http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-chap1_2013-01_en.pdf] (consulté le 05/11/2014). 20) Premises and equipment. (2014). In: The rules governing medicinal products in the European Union. EudraLex. [en ligne] European commission, Health and consumers directorate general, Bruxelles. p. 31-34. [http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol4/pdfs-en/cap3_en.pdf] (consulté le 05/11/2014). 21) FACCO / TNS SOFRES, (2012). Enquête FACCO/ TNS SOFRES - Parc des Animaux Familiers en France - PAFF2012. FACCO. [en ligne] [http://www.facco.fr/Population-animale] (consulté le 24.10.2014). 76 22) FranceAgriMer, (2013). [en ligne] Les filières de l’élevage français. 87p. [http://www.franceagrimer.fr/content/download/21788/178234/file/plaquette%20des% 20chiffres%20cl%C3%A9sBD2.pdf] (consulté le 08/11/2014). 23) LABARER J. (2011). [en ligne] Corrélation et régression linéaire simple. Université Joseph Fourrier, Grenoble. 58p. [http://www.fmpusmba.ac.ma/umvf/UMVFmiroir/paces2011/labarere_jose/labarere_jose_p08/labarere _jose_p08.pdf] (consulté le 07/10/2014). 24) POULIQUEN H, VANDAËLE E, (2012). Vade-mecum de législation en pharmacie vétérinaire. Ed 2012. Les éditions du point vétérinaire, Rueil-Malmaison Cedex. 684p. 77 78 ANNEXES Annexe 1 - Arrêté de composition du comité d'experts spécialisé « Médicament vétérinaire » nommé par l’Anses le 19 Novembre 2013 (ANSES, 2013). DECISION N°2013-11-311 relative à la composition du comité d'experts spécialisé « Médicament vétérinaire » Le directeur de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail, Vu le code de la santé publique, et notamment ses articles L. 1313-6, R. 1313-14, 9°, R. 131326 et R.1313-27 ; Vu le décret n°2013-757 du 19 août 2013 supprimant la commission nationale des médicaments vétérinaires ; Vu la délibération 2013-1.5 du 29 mars 2013 portant création au comité d'experts spécialisé « médicament vétérinaire » Vu l'article 2 et l'article 3 de la décision n°2011-11-458 du 30 novembre 2011 relative aux comité d'experts spécialisés de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail ; Vu l'avis du conseil scientifique en date du 18 novembre 2013 DECIDE : Article 1er : Sont nommés membres du comité d'experts spécialisé « Médicament vétérinaire » de l'Agence nationale de sécurité sanitaire, de l'environnement et du travail, à compté du 1er janvier 2014, pour une durée de 3 ans : 79 Mme Boullier (Séverine), présidente M. Milleman (Yves), vice président M. Berny (Phillipe) M. Bousquet-Melou (Alain) M. Cadoré (Jean-Luc) Mme Dambrine (Ginette) M. Lequeux (Guillaume) M. Orsière (Thierry) M. Pellerin (Jean-Louis) M. Sanchez (Wilfried) Mme Thorin (Chantal) M. Zenner (Lionel) Article 2 : Le directeur de l'Agence nationale du médicament vétérinaire est responsable de l'application de la présente décision, qui sera publiée au registre des actes, avis et décision de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail. Fait à Maisons-Alfort le 80 Annexe 2 - Chronologie des événements intéressant le système national de pharmacovigilance vétérinaire (BLANCHET et al., 2011). 1993 : directive n°93/40 du 14 juin 1993 concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux médicaments vétérinaires introduit l'obligation de système national de pharmacovigilance. 1999 : décret n°99-553 du 2 juillet 1999 relatif aux médicaments vétérinaires. Il crée dans le code de la santé publique les dispositions relatives à la pharmacovigilance (articles R .514641-2 à 5146-41-22, devenus articles R.5141-89 à 5141-112). 2001 : directive n°2001/82 du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires élargit le champ de la pharmacovigilance arrêté du 9 novembre 2001 fixant la composition de la commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire. 2002 : première réunion de la commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire en janvier. 2003 : décret n°2003-760 du 1 er août 2003 transpose les dispositions de la directive n°2001/8 2. 2005 : publication du premier numéro de “La lettre de la pharmacovigilance vétérinaire” en octobre. 2008 : vaccination obligatoire contre la FCO publication des derniers numéros de “La lettre de pharmacovigilance vétérinaire” (le numéro 6 et le numéro spécial consacré à la FCO). 2010 : décret n°2010-871 du 26 juillet 2010 instituant une commission nationale des médicaments vétérinaires dernière réunion de la commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire (la 33ème) en octobre. 2011 : rapport de l'IGAS sur le Mediator en janvier première réunion de la commission nationale des médicaments vétérinaires en avril. 81 82 LISTE DES FIGURES Figure 1 - Organigramme général de l'ANSES au 29 mars 2013 (ANSES, 2014) .................. 10 Figure 2 - Schéma général du dispositif de perception de la taxe par les services de l’État et de dépôt des demandes auprès de l’ANMV (ANSM, 2013). .................................................... 12 Figure 3 - Diagramme représentant les étapes de la procédure d'AMM centralisée communautaire (POULIQUEN et VANDAËLE, 2012, p.38)....................................................17 Figure 4 – Diagramme représentant l’accord de reconnaissance mutuelle entre les différentes autorités de contrôle des BPL et protagonistes (ANSM, 2014, a) ............................................ 35 Figure 5 - Diagramme représentant la circulation de l'information entre les acteurs de la pharmacovigilance en France (BLANCHET et al, 2011, p.16) ................................................ 52 Figure 6 - Nombre d'AMM sur le marché français à la date du 20 juillet 2014, en fonction des années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 ................................................................ 61 Figure 7 - Pourcentages d'AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les espèces cibles ........................................... 63 Figure 8 - Pourcentages d’AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les laboratoires titulaires français ou étrangers .. ………………………………………………………………………………………………...64 Figure 9 - Pourcentages d’AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les classes thérapeutiques............................... 66 Figure 10 - Pourcentages d’AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les procédures d’obtention ............................. 67 Figure 11 - Nombre d'AMM sur le marché français, à la date du 20 juillet 2014, en fonction de l’année d'obtention et la droite de régression linéaire simple associée ............................... 68 83 84 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 - Pourcentages d'AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014 et les espèces cibles .......................................... 62 Tableau 2 - Pourcentage d’AMM sur le marché français le 20 juillet 2014, selon les années d'obtention entre janvier 1979 et mars 2014, en fonction des classes thérapeutiques ............ 65 LISTE DES ANNEXES Annexe 1 - Arrêté de composition du comité d'experts spécialisé « Médicament vétérinaire » nommé par l’Anses le 19 Novembre (ANSES, 2013)............................................................... 79 Annexe 2 - Chronologie des événements intéressant le système national de pharmacovigilance vétérinaire (BLANCHET et al., 2011) ...................................................................................... 81 85 86 RAPPELS RÉGLEMENTAIRES DES MODALITÉS D’OBTENTION DES AMM EN 2014 POUR LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES SUR LE MARCHÉ FRANÇAIS ET ANALYSE DE LEUR CARACTÉRISTIQUES Auteur : AUSSAVY Alexandre Résumé : L'autorisation de mise sur le marché (AMM) est l'acte juridique pivot dans la vie du médicament. Elle comprend deux parties. En premier lieu, vient le pré-AMM qui s’étend de la période de recherche-développement jusqu'à l'obtention de l'autorisation. En second lieu, vient le post-AMM, temps de la commercialisation du médicament où peuvent se révéler des effets que les essais du pré-AMM n'ont pu détecter. Il existe actuellement quatre procédures d'obtention d'AMM. La procédure nationale qui concerne les AMM pour des médicaments qui ne seront délivrées que pour le pays demandeur et les procédures communautaires (de reconnaissance mutuelle, décentralisée et centralisée). L’ANMV, au sein de l’ANSES est l’autorité compétente en matière d’évaluation et de gestion du risque pour le médicament vétérinaire en France. Elle va donc décider, via un comité d'experts scientifiques, si le dossier est accepté ou non. Dans le premier cas, elle donne le feu vert pour commencer les essais cliniques. La demande d'AMM est constituée de plusieurs éléments administratifs, techniques et scientifiques répartis en quatre parties selon le format communautaire de la réglementation des médicaments dans l'UE. Le dossier est semblable que l'on ait recours à la procédure nationale ou à une procédure communautaire. Une fois l'AMM obtenue et les essais cliniques lancés, il y a mise sur le marché du médicament. Celle-ci est étroitement surveillée par un système de pharmacovigilance visant notamment à la déclaration des effets indésirables chez l’homme et l’animal dus à l'usage des médicaments vétérinaires et au recueil des informations relatives à l'enregistrement, l'évaluation et la réalisation des études. Dans le cadre de cette thèse, nous avons pu montrer par régression linéaire simple qu'il y avait plus d'AMM délivrées après l'année 1995 et conservées en 2014, que les années précédentes. Par ailleurs, le nombre d’AMM était significativement supérieur pour les animaux de rente et les animaux de compagnie, que pour les NACs ou les équidés comme le reflètent les chiffres des populations respectives présentes en France ces dernières années. Il faut souligner que les AMM présentes sur le marché français à la date du 20 juillet 2014 délivrées depuis 2002 ont ciblé en majorité les animaux de compagnie, ce qui peut s’expliquer par l’importance sociale croissante de ces espèces. Concernant la classe thérapeutique des médicaments, la majorité des AMM présentes sur le marché français en juillet 2014 concernait des anti-infectieux et provenait en grande partie de laboratoires français. En revanche, celles délivrées à partir de 1997 provenaient de plus en plus de laboratoires étrangers. Ceci s'explique par une activité française peu portée sur les biotechnologies de nouvelle génération, avec un retard en matière de présence de sites de bioproduction et une perte d’attractivité dans les essais cliniques. De plus, en réaction aux exigences réglementaires croissantes, aux politiques de maîtrise des dépenses de santé, à la pénétration des génériques et à l’internationalisation, la tendance est portée à l’externalisation de l’activité, à la rationalisation des coûts, voire à la délocalisation des produits à bas coûts (génériques) et des nouveaux produits. Les différentes classes thérapeutiques restent très diversifiées avec une majorité d'AMM délivrées pour les endectocides et les ectoparasiticies/insecticides actuellement. La procédure centralisée reste mineure. Cependant, sous la forme d’un projet de règlement européen, la Commission européenne a diffusé en septembre 2014 un nouveau socle de réglementation européenne sur le médicament vétérinaire visant à créer un marché unique du médicament vétérinaire. Quand il sera adopté par le Parlement et le Conseil européen et publié au JOUE, ce règlement européen abrogera et remplacera la quasi-totalité des bases réglementaires existantes sur le médicament vétérinaire avec des modifications aussi nombreuses qu’importantes. Mots clés : LÉGISLATION/MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE/AMM/ÉVALUATION/INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE/MARCHÉ/ ÉCONOMIE/FRANCE Jury : Président : Pr. Directeur : Dr Sébastien PERROT Assesseur : Dr Caroline PROUILLAC 87 88 REGULATORY REMINDERS OF OBTAINING MARKETING AUTHORIZATION PROCEDURES IN 2014 FOR VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS ON THE FRENCH MARKET AND ANALYZES OF THEIR CHARACTERISTICS Author : AUSSAVY Alexandre Summary: The marketing authorization (MA) is the main legal act in the life drug. First of all, it includes the pre-marketing authorization beginning by research and development and finishing by the authorization. Secondly, it includes the post-MA, time to the drug commercialization which can make appear effects that the pre-marketing trials didn’t detect before. There are currently four procedures to obtain marketing authorization. There are the national proceedings concerning only the medicinal products MA for the applicant countries. And there are community procedures (mutual recognition, decentralized and centralized). The ANMV, within the ANSES, is the French authority responsible for assessment and risk management regarding to the veterinary drug. It will decide, through a scientific expert committee, whether the application is accepted or not. If it is accepted, clinical trials can begin. The marketing authorization application consists in several administrative, technical and scientific elements divided into four parts according to the community aspect of drug regulation in the EU. In both cases (national procedure or community procedure), the application file is similar. Once the marketing authorization is obtained and the clinical trials are launched, the drug can be placed on the market. That's closely monitored by a post marketing surveillance that aims at reporting adverse effects in animals and humans due to the use of veterinary medicines and at collected information relative to registration, evaluation and studies, among others. Under this thesis, it has been possible to show that marketing authorizations (conserved until 2014) were more delivered afer 1995 than before, by simple linear regression. Furthermore, the number of MA was significantly higher for livestock and pets than for exotic pets or horses, as the figures reflect for these several populations, in France, these past years. It should be noted that the marketing authorizations present on the French market on July 20, 2014, obtained since 2002, have targeted mostly pets, which can be explained by the increasing social importance of these species. Concerning the drugs therapeutic class, the majority of MA present on the French market in july 2014 were for anti-infectives and came overwhelmingly from French laboratories. However, those issued in 1997 came more and more from foreign laboratories. This can be explained by the fact that France is not very turned to the new generation of biotechnology, with a delay for presence of bioproduction sited and a loss of attractiveness in clinical trials. In addition, in response to increasing regulatory requirements, growing control health policies, the generic penetration and internationalization, the trend is scope for outsourcing activity, rationalization of costs or the relocation of low-cost products (generic) and new products. The different therapeutic classes are highly diversified with a majority of marketing authorizations issued for endectocides and ectoparasiticies / insecticides. The centralized procedure is minor. However, through an European draft regulation, the European Commission issued in September 2014 a new foundation of European regulations on the veterinary medicinal product to create a single market of the veterinary medicinal product. When adopted by Parliament and the European Council and published in the OJEU, that European regulation will repeal and replace almost all existing regulatory bases in veterinary medicine with many important changes. Keywords : LEGISLATION/MEDICINAL PRODUCT VETERINARY/MARKETING AUTHORIZATION PROCEDURES/EVALUATION/ PHARMACEUTICAL INDUSTRY /MARKETING/ ECONOMY/FRANCE Jury : President : Director : Dr Sébastien PERROT Assessor : Dr Caroline PROUILLAC 89 90
