these siham souaaid

PLAN
1
1ère partie
I) Introduction………………………………………………………………………..8
II) Historique..................................................................................................10
2ème partie :nos observations
Cas n°1……………………………………………………………………………….13
Cas n°2………………………………………………………………………………19
Cas n°3……………………………………………………………………………….26
Cas n°4……………………………………………………………………………….35
Cas n°5……………………………………………………………………………….39
Cas n°6……………………………………………………………………..43
3ème partie : Revue de la littérature
I)
Épidémiologie…………………………………………………………………………..49
II)
Génétique…………………………………………………………………….50
III)
Physiopathologie…………………………………………………………….53
1) le principe d’haplo-insuffisance de la protéine DMPK relié à la pathologie de la
DM1………………………………………………………………………………………………….54
2) le principe d’haplo-insuffisance des protéines SIX5 et DMWD relié
à la
pathologie de la DMS……………………………………………………………………………55
3)
le
principe
de
gain
de
fonction
observé
dans
les
cellules
de
DMS................................................................................................................ 56
4) hypothèse impliquant le stress oxydatif……………………………………….. 59
IV)
Description clinique…………………………………………………………60
1) la forme commune de l’adulte………………………………………………………………61
1-1) l’atteinte musculaire………………………………………………………………61
a) La myotonie………………………………………………………………61
b) La dystrophie musculaire…………………………………………… 63
1-2) l’atteinte cardiaque……………………………………………………………….. 65
1-3) l’atteinte oculaire…………………………………………………………………..67
1-4) l’atteinte respiratoire……………………………………………………………..68
1-5) l’atteinte des glandes endocrines……………………………………………… 70
1-6) l’atteinte du système nerveux……………………………………………………71
1-7) l’atteinte des muscles lisses……………………………………………………..72
2
1-8) les autres manifestations……………………………………………….. 73
2) la forme minime ou fruste…………………………………………………………………..73
3) la forme juvénile………………………………………………………………………………. 74
4) la forme néonatale ou congénitale………………………………………………..77
V)
Les éléments du diagnostic……………………………………………… 78
1) les créatinines kinases ……………………………………………………………………… 78
2) l’électromyogramme………………………………………………………………………… 79
3) la biopsie musculaire………………………………………………………………………….80
4) l’étude génétique…………………………………………………………………………….. 82
VI) le diagnostic différentiel…………………………………………………… 83
1) les autres dystrophies myotoniques……………………………………………………… 83
1-1) la dystrophie myotonique de type 2………………………………………….. 83
1-2) la dystrophie myotonique de type 3…………………………………………… 83
2) devant une myotonie isolée………………………………………………………………… 84
2-1)myotonies congénitales…………………………………………………………….84
a) myotonie de Thomsen…………………………………………………84
b) myotonie de Becker…………………………………………………….84
c) myotonie congénitale avec chondrodysplasie…………………….85
2-2) paramyotonie congénitale…………………………………………………………85
2-3)paralysie
périodique
hyperkaliémique
ou
adynamie
héréditaire de Garmstrop………………………………………………………………………..86
2-4) les myotonies acquises…………………………………………………………….86
2-5) les pseudomyotonies…………………………………………………...............86
a) glycogénoses musculaires……………………………....................87
-maladie de Marc Ardle…………………………………………….87
-maladie de pompe ou déficit en maltase acide……………..87
b) Syndrome d’Hoffmann ou myotonie dans
l’hypothyroïdie…87
c) neuromyotonie ou Syndrme d’activité continue de la fibre
musculaire ou Syndrome d’ISAC……………………………………………………………. 88
d) Syndrme de l’homme raide………………………………………… 88
3) devant une dystrophie musculaire………………………………………………………….88
3-1) Dystrophie musculaire de Duchenne…................................................88
3-2) Dystrophie musculaire de Becker…………………………………………… ..89
3-3) SCARMD 1 et 2…………………………………………………………………….89
3-4) Dystrophie musculaire des ceintures…………………………………..........89
3-5) Dystrophie facio-scapulo-humérale………………………………………….89
4) Devant une dystrophie myotonique de Steinert néonatale…………………………90
4-1) causes non neuromusculaires………………………………………………….90
3
4-2) causes neuromusculaires………………………………………………………90
a) Amyotrophie spinale de Werdnig Hoffmann…………………………90
b) Dystrophies musculaires congénitales………………………………..91
c) Les myopathies congénitales……………………………………………91
d) Les myopathies métaboliques…………………………………………..93
e) La myasthénie néonatale…………………………………………………94
f) Syndrome de Möbius…………………………………………………......94
g) Myotonie congénitale……………………………………………..94
VII) Traitement ……………………………………………………………………..95
1) les contre-indications médicamenteuses…………………………………………………95
2) traitements médicamenteux………………………………………………………………..96
2-1)
Le traitement de la myotonie………………………………………………….96
2-2)
Le traitement médicamenteux des troubles cardiaques…………………99
2-3)
Le traitement de la douleur…………………………………………………….99
2-4)
Le Traitement de l’hypersomnie………………………………………………99
2-5) Les traitements non spécifiques des autres désordres viscéraux………100
3) les traitements palliatifs non médicamenteux ………………………………………..100
3-1) la chirurgie …………………………………………………………………………100
3-2) la rééducation……………………………………………………………………..101
-appareil locomoteur…………………………………………………………………..101
-appareil respiratoire……………………………………………………………………101
3-3) l’appareillage……………………………………………………………………….101
-appareil locomoteur ……………………..……………………………………………101
-appareil cardio-vasculaire………………………..………………………………….102
3-4) l’entrainement en aérobie………………………………………………………102
4) l’anesthésie au cours de la dystrophie myotonique de Steinert……………………102
4-1) les précautions pré-opératoires……………………………………………… 103
4-2) les précautions per-opératoires………………………………………………..103
4-3) les précautions postopératoires………………………………………………..105
5) les avancées de la recherche dans la dystrophie myotonique de Steinert……….106
5-1) La déhydro-épiandrostérone (DHEA)………………………………………….106
5-2) L’essai clinique de l’iPlex ……………………………………………………….107
5-3) L’essai thérapeutique pour la créatine………………………………………..108
5-4) le développement d’une thérapie génique pour la dystrophie myotonique
de Steinert………………………………………………………………………………. 108
4
IIX) le conseil génétique…………………………………………………………………109
1) évaluation du risque aux membres de la famille………………………………………110
1-1) parent du fœtus ou du nouveau né atteint………………………………….110
1-2) les apparentés……………………………………………………………………..110
2) le diagnostic prénatal……………………………………………………………..111
IX) l’évolution et le pronostic…………………………………………………..111
4ème partie :commentaire et
et discussion
I) L’épidémiologie…………………………………………………………114
1) la prévalence…………………………………………………………………………………..114
2) l’âge…………………………………………………………………………………………….115
3) le sexe…………………………………………………………………………………………..115
4) forme héréditaire ou mutation de novo ?……………………………………………….115
II) les manifestations cliniques et paracliniques……………………………117
1) l’atteinte du muscle strié…………………………………………………………………..117
1-1) les signes cliniques………………………………………………………………117
1-2) les enzymes musculaires……………………………………………………….118
1-3) l’électromyogramme…………………………………………………………….118
2) l’atteinte cardiaque………………………………………………………………………….119
3) l’atteinte oculaire……………………………………………………………………………..122
4) l’atteinte respiratoire………………………………………………………………………..126
5) l’atteinte endocrinienne……………………………………………………………………..128
5-1) l’atteinte gonadique……………………………………………………………..128
5-2) les troubles du métabolisme glucidique……………………………….129
6) L’atteinte du système nerveux…………………………………………………..129
6-1) central……………………………………………………………………………….129
6-2) les troubles de la personnalité…………………………………………………130
6-3) système nerveux périphérique…………………………………………130
7) l’atteinte des phanères…………………………………………………………………….130
8) l’atteinte digestive…………………………………………………………………………..131
9) les autres manifestations………………………………………………………………….132
9-1) l’incontinence urinaire…………………………………………………………..132
9-2) les altérations osseuses………………………………………………...132
III) le traitement…………………………………………………………………..132
IV) l’évolution……………………………………………………………………..133
5
5ème partie :conclusion………………………………
135
Résumé…………………………………………………..
136
Résumé
Bibliographie……………………………………………
141
Bibliographie
6
ère
1
partie
7
I) Introduction
La dystrophie myotonique de Steinert (DMS) ou dystrophie myotonique de
type1 (DM1) est une maladie autosomique dominante associant : une myotonie
(retard de relâchement musculaire), une dystrophie musculaire et une atteinte
multiviscérale [1].
C’est la plus fréquente des maladies neuromusculaires de l’adulte avec une
prévalence moyenne de 5/100 000 habitants. L’aspect clinique et l’âge de début de
cette
pathologie
sont
caractérisés
par
une
grande
variabilité
inter
et
intrafamiliale [2].
La sévérité clinique et le pronostic sont variables, son pronostic vital est
surtout déterminé par l’atteinte cardiaque, respiratoire et endocrinienne, alors que
le pronostic fonctionnel dépend de la forme de la maladie [1].
On distingue schématiquement quatre formes cliniques de la dystrophie
myotonique de Steinert [3] :
-la forme fruste ou minime, elle est tardive et quasiment asymptomatique.
-la forme commune, débutant autour de 20 -25 ans associant une myotonie, une
dystrophie musculaire et une atteinte multiviscérale.
-la forme juvénile, qui est l’aspect pédiatrique de la forme commune.
-la forme dite congénitale à début néonatal associant une hypotonie et une
détresse respiratoire aigue souvent létale.
La maladie de Steinert apparaît de plus en plus précoce avec la succession des
générations, c’est le phénomène d’anticipation [1, 2, 3].
8
Sur le plan moléculaire cette pathologie est caractérisée par l’amplification
instable d’un triplet de trinucléotide CTG (cytosine, thymine et guanine) située dans
la région 3’ terminale non
traduite du gène codant pour la myotonine protéine
kinase (DMPK), localisé en 19q13,3 [1]. Dans la population normale on trouve 5 à 37
copies de ce triplet qui se transmettent de façon stable (suivant les lois de Mendel),
alors que dans la maladie de Steinert on trouve plus de 50 copies de ce triplet,
instable lors des mitoses et des méioses. La taille de l’amplification CTG est le plus
souvent corrélée à la gravité de la maladie et augmentée habituellement de
génération en génération rendant compte du phénomène d’anticipation [3].
Le diagnostic de cette pathologie est suspecté devant des signes cliniques et
éventuellement des arguments géographiques et il est confirmé par l’étude
génétique [1, 2].
La prise en charge de cette pathologie est multidisciplinaire et il est palliatif,
actuellement les recherches médicales génétiques ouvrent la voie au développement
d’un premier traitement pour cette pathologie qui est encore incurable [2].
L’objectif
de
notre
étude
est
d’évaluer
les
caractéristiques
clinique,
paraclinique, thérapeutique et évolutive des patients, au sein du service de
neurologie médicale CHU HASSAN II Fès, présentant un phénotype de dystrophie
myotonique de Steinert et d’apporter les nouveautés des recherches sur cette
pathologie.
9
II) Historique
La dystrophie myotonique de Steinert fut décrite pour la première fois en 1876
par Dr Julius Thomsen comme étant une variante
de la myotonie congénitale
s’accompagnant d’une atrophie musculaire [4].
C’est seulement en 1909 que Steinert a décrit les caractéristiques cliniques
classiques de la dystrophie myotonique en détaillant surtout le type de l’atteinte
musculaire rencontrée (faiblesse et atrophie) et en notant la présence d’une atrophie
testiculaire chez quatre patients [5].
Dès 1911, Greenfield reconnaît que les cataractes font partie du tableau
clinique de la dystrophie myotonique. En 1912, Curschmann considère que les
cataractes et l'atrophie testiculaire sont des indicateurs d'un trouble endocrinien
généralisé et que la dystrophie myotonique devrait donc être considérée comme une
maladie multisystémique plutôt qu'une maladie musculaire [6, 7, 8].
Bien que son aspect héréditaire a été débattu dès 1909, ce n'est qu'en 1923
qu’Adie et Greenfield ont classé la DM parmi les maladies neurologiques
dégénératives héréditaires. De plus, le caractère dominant de la maladie ne fut établi
qu'en 1948 par Bell et Thomasen [9, 10].
La grande variabilité d’expression du gène est à l’origine de tableaux cliniques
très différents qui furent classés en 1973 par Dyken et Harper [11] en trois formes
de la maladie : la forme minime affectant surtout les patients âgés sans, ou avec
atteinte musculaire minime et dans laquelle la cataracte est la caractéristique
clinique prédominante, la forme classique
commune caractérisée par la faiblesse
musculaire et la myotonie apparaissant chez l’adolescent ou l’adulte jeune enfin la
forme congénitale où l’atteinte musculaire sévère est présente dès la naissance.
10
Une quatrième forme, la forme infantile, a été objectivée par Harper en 1989 [4]. Les
différentes études indépendantes, sur lesquelles repose cette classification firent
ressortir un aspect de transmission intrafamiliale: l’anticipation, qui consiste en une
apparition de plus en plus précoce de la maladie avec la succession des générations
associée habituellement à un accroissement de sa sévérité d’expression. Malgré de
nombreuses observations en faveur de ce phénomène, il exista une réelle
répugnance à l’accepter comme un phénomène biologique réel du fait de l’influence
du généticien anglais Penrose (1948) [12] et de l’absence à l’époque, d’après Harper
[8, 13], d’explication biologique rationnelle. Même si l’étude clinique de Howler et
Coll
en 1989 [14] semblait prouver l’anticipation, les objections traditionnelles
réapparurent et elles ne furent levées que par les progrès de la biologie moléculaire
(celle-ci mettant cependant en évidence quelques exceptions à cette loi générale de
l’anticipation) [15, 16,17].
C’est seulement en 1983, que le gène de la DMS a été localisé sur le
chromosome 19, puis cloné et séquencé en 19q13, 3 en 1992 [18,19].
11
ème
2
partie
Nos observations
observations
12
Notre travail est une étude rétrospective étalée sur une période de 5 ans
depuis l’année 2003 jusqu’à l’année 2008, concernant 6 cas de dystrophie
myotonique de Steinert appartenant à 3 familles vus consécutivement au service de
neurologie médicale
de l’Hôpital Ibn Albaitar du centre Hospitalier Universitaire
(CHU) Hassan II de Fès.
Nous présentons dans cette partie
les observations
cliniques de nos malades.
1ère famille de Mr K
Cas n°1 :
Mr K Driss âgé de 41 ans, marié, chauffeur de taxi, originaire et habitant Fès.
Dans ces antécédents, on note la notion de syphilis primaire traitée en 1992.
Le patient a été admis au service de neurologie le 17/02/03 pour un retard de
relâchement des muscles des mains.
Le début de sa symptomatologie remonte à l’âge de 21 ans par l’installation
progressive d’un retard de relâchement des muscles des mains aggravé par le froid
et le stress et amélioré par la chaleur puis apparition d’une faiblesse des membres
supérieurs et inferieurs à prédominance distale gênant les mouvements de la vie
quotidienne.
Le malade a présenté également une gêne à la mastication, une
dysphagie haute, des fausses routes, une modification de la voix et une
hypersomnie diurne. Par ailleurs le malade ne rapporte pas d’autres signes cliniques
en particulier cardiovasculaire, respiratoire, sensoriel ou urinaire.
L’examen clinique général a trouvé un malade avec un faciès peu expressif, un
léger ptosis, une bouche entrouverte et une calvitie fronto-temporale (fig1).
13
figure 1: photo de Mr K montrant un visage peu expressif, une bouche entrouverte et une
calvitie fronto-temporale.
L’examen neurologique du patient a trouvé une station debout stable avec des
genoux demi-fléchis, une amyotrophie bilatérale et symétrique au niveau des avants
bras (fig2), une diminution modérée de la force musculaire des masséters, des
sterno-cléido-mastoïdiens et des membres supérieurs et inferieurs à prédominance
distale, un grip test positif au niveau des mains et une adduction prolongée du
pouce suite à la percussion de l’éminence thénar (fig3). Les reflexes ostéotendineux sont abolis sauf les deux reflexes rotuliens et l’achilléen gauche.
14
Figure 2 : photo de Mr Driss montrant une amyotrophie des deux avants bras.
Figure 3 :photo de Mr Driss montrant une adduction du pouce suite à la percussion de
l’eminence thenar.
L’examen des organes génitaux externes a trouvé une atrophie testiculaire.
Le reste de l’examen clinique est sans particularité.
Le bilan biologique a trouvé des CPK élevées à 282 UI/L avec une glycémie à
jeun normale à 0,86 g/l.
15
L’enregistrement élécrtomyographique
a mis en évidence une atteinte
myogène avec une myotonie compatible avec le diagnostic de la DMS (figure 4, 5).
Figure 4 : l’enregistrement électromyographique de Mr Driss montrant des salves
myotoniques après insertion de l’aiguille au niveau du muscle jambier antérieur droit.
Figure 5 : l’EMG du Mr Driss montrant des décharges myotonique suite à l’insertion
de l’aiguille au niveau du 1er interosseux dorsal gauche.
16
L’examen ophtalmologique a trouvé :
-Une acuité visuelle : 6/10 à droite, 10/10 à gauche.
-L’examen à la lampe à fente n’a pas trouvé de cataracte,
-Le fond d’œil : papille d’aspect normal à droite et à gauche et un
mauvais reflet maculaire à droite et à gauche (fig 6).
Figure 6: fond d’œil montrant un mauvais reflet maculaire.
(Service d’ophtalmologie du Pr Tahri CHU Hassan II)
Une consultation cardiologique a été réalisée chez lui : l’examen clinique et
électrique (ECG) étaient normaux, l’échographie cardiaque a montré une insuffisance
mitrale et tricuspidienne minimes.
Le patient a bénéficié d’une spirométrie qui était normale avec une capacité
vitale fonctionnelle (CVF) à 4,40 soit 94% de la théorique, un volume expiratoire
maximal seconde (VEMS) à 3,42 soit 93% de la théorique et un rapport de Tiffeneau
normal à 77%.
17
Un traitement médical à la base de la diphénylhydantoine a été prescrit, mais
le malade n’a pas pu s’en procurer car ce médicament n’est plus commercialisé au
Maroc.
L’évolution était marquée par l’aggravation progressive du déficit musculaire
au niveau des membres supérieurs et inferieurs avec un retentissement sur sa vie
professionnelle (arrêt du travail) et psychologique (apathie et désespoir), ceci est
associé à l’installation d’une dyspnée d’effort et une diminution de l’intensité de la
myotonie.
L’Arbre généalogique de la famille K
I
II
III
Driss 41ans
Aziz 54ans
abdelkader56ans
Fatima 60
IX
widad 8 ans
rajae10 ans
Personnes chez qui, on a pu réaliser une consultation ophtalmologique :
-Fatima âgée de 60 ans, sœur de Mr Driss, présente une diminution de l’acuité
visuelle depuis 15 ans sans autres signes cliniques, son examen ophtalmologique a
trouvé une cataracte cortico-nucléaire brunâtre bilatérale plus importante à droite.
-Widad et Rajae, filles de Mr Driss, âgées respectivement de 8 et 10 ans sont
cliniquement
asymptomatiques.
Leur
examen
notamment pas de cataracte.
18
ophtalmologique
est
normal
2ème famille de Mr E : Elle comporte 2 frères.
Cas n°2
Il s’agit de Mr E. Abdelwahed âgé de 26 ans, célibataire, agriculteur de
profession, originaire et habitant Tissa. Dans ces antécédents familiaux on note 3
cas similaires dans la famille (un frère et une sœur sont décédés suite à des troubles
respiratoires et un autre frère vivant).
Le malade a été admis au service de neurologie CHU Hassan II le 29/12/03
pour un retard de relâchement des muscles des mains.
Le début de la symptomatologie remonte à l’âge de 23 ans par l’installation
progressive d’un retard de relâchement des muscles des mains et des pieds
accentué par le froid et diminué par la chaleur, puis une amyotrophie et une
faiblesse des membres supérieurs et inferieurs à prédominance distale gênant les
mouvements de la vie quotidienne et obligeant le malade à arrêter son travail.
L’interrogatoire du malade a trouvé également la notion d’incontinence urinaire et
anale avec une difficulté à la mastication, une diminution de l’acuité visuelle de l’œil
gauche et une modification de la voix. Par ailleurs le malade ne rapporte pas
d’autres
signes
cliniques
en
particulier
cardio-vasculaire,
respiratoire
et
psychologique.
L’examen neurologique a trouvé un steppage à la marche avec une
amyotrophie intéressant les membres supérieurs, inferieurs (figure 7), le cou et les
muscles faciaux entrainant un visage allongé inexpressif, des joues creuses, une
bouche entrouverte et un léger ptosis ceci est associé à une calvitie frontotemporale (figure 8).
19
Figure 7: photo de Mr Abdelwahed montrant une amyotrophie des membres supérieurs et
inferieurs.
Figure 8 : photos montrant le visage du Mr Abdelwahed avant et après l’apparition des
manifestations de la DMS. Le visage est devenu allongé inexpressif avec des joues creuses,
une bouche entrouverte et une calvitie fronto-temporale.
20
L’examen a objectivé également une diminution de la force musculaire
bilatérale et symétrique au niveau des membres supérieurs et inferieurs à
prédominance distale, avec au niveau des mains un grip test positif et une adduction
prolongée du pouce suite à la percussion de l’éminence thénar et des reflexes
ostéo-tendineux abolis sauf les rotuliens.
L’examen des organes génitaux externe a trouvé une atrophie testiculaire.
Le reste de l’examen clinique est sans particularité.
Le bilan biologique a trouvé un taux élevé des CPK à 547 UI/L et une glycémie
à jeun normale à 0,75 g/l.
L’enregistrement électromyographique a montré des décharges myotoniques
au niveau du court abducteur du pouce et du jambier antérieur (figure 9).
Figure 9 : enregistrement électromyographique de Mr abdelwahed montrant des décharges
myotoniques suite à l insertion de l’aiguille au niveau du court abducteur du pouce.
21
Le patient a bénéficié :
D’une consultation cardiologique : qui n’a pas objectivé d’anomalies clinique
ou électrique (ECG).
D’une consultation ophtalmologique :
Œil gauche : - L’acuité visuelle à 1/10,
- Une taie de la cornée centrale post traumatique avec un appel
vasculaire.
- Le cristallin est clair,
- pas d’anomalie au fond d’œil.
Œil droite : l’acuité visuelle à 10/10, l’examen à la lampe à fente et le fond
d’œil étaient sans particularité.
La spirométrie n’a pas pu être réalisée chez ce malade vu l’importance de la
faiblesse musculaire faciale (le malade n’a pas pu serrer la pièce buccale du
spirométre avec ses lèvres).
Un traitement médical à la base de la diphénylhydantoine a été prescrit, mais
le malade n’a pas pu s’en procurer, car ce médicament n’est plus commercialisé au
Maroc.
L’évolution était marquée par la diminution progressive de la myotonie et par
l’aggravation et l’extension rapide du déficit musculaire et de l’amyotrophie en
proximale et l’installation d’une cyphoscoliose dorsale avec un enroulement des
épaules en avant. Ceci est associé à l’apparition d’une dysphagie haute des fausses
routes, des infections respiratoires à répétition et une dyspnée d’effort. Ceci a
motivé une réhospitalisation du malade le 11/04/08, il a bénéficie d’une
kinésithérapie respiratoire et motrice avec bonne amélioration et des attelles
jambières postérieures pour pallier à son steppage.
22
Un bilan cardiologique a été réalisé chez lui : l’examen clinique et ECG étaient
normaux, l’échographie cardiaque a montré une insuffisance mitrale minime et
l’holter ECG (fig10) a objectivé des épisodes de bloc auriculo-ventriculaire (BAV) du
2ème degré Morbitz I entre (00h et 01h).
23
24
Fig10 : holter ECG du Mr Abdelwahed
25
Cas n°3 :
Mr E. Thami âgé de 33 ans, célibataire, sans profession, originaire et habitant
Tissa. Dans ces antécédents familiaux on note 3 cas similaires dans la famille.
Le malade a été convoqué au service de neurologie CHU Hassan II suite à la
découverte d’une dystrophie myotonique de Steinert chez son frère.
L’histoire de sa maladie remonte à l’âge de 25 ans par l’apparition d’un retard
de relâchement musculaire au niveau des mains et des pieds exagéré par le froid et
le stress est diminué par la chaleur gênant les mouvements de la vie quotidienne,
puis installation d’une faiblesse musculaire et d’une amyotrophie au niveau de la
face, du cou et des membres supérieurs et inferieurs à prédominance distale
s’étendant progressivement en proximale avec atteinte des muscles du tronc.
L’interrogatoire a révélé également une gêne à la mastication, une dysphagie haute,
des fausses routes, des infections respiratoires à répétition, une modification de la
voix et une incontinence urinaire. Par ailleurs le patient ne rapporte pas d’autres
signes cliniques en particulier cardio-vasculaire, sensoriel,
psychologique ou
hypersomnie diurne.
L’examen clinique a trouvé un patient en assez bon état général avec un
visage allongé inexpressif, des joues creuses, une bouche entrouverte et un léger
ptosis (fig11).
26
Figure 11 : photo du Mr Thami montrant un faciès caractéristique de la DMS, un visage
allongé inexpressif avec des joues creuses et une bouche entrouverte.
L’examen neurologique a trouvé un steppage à la marche, une amyotrophie et
une diminution de la force musculaire bilatérales et symétriques intéressant les
muscles de la face du cou, du tronc et des membres supérieurs et inferieurs. La
percussion de l’éminence thénar entraine une adduction prolongée du pouce avec
un grip test positif. Les reflexes ostéo-tendineux sont abolis sauf les 2 reflexes
rotuliens.
L’examen des organes génitaux externes a trouvé une atrophie testiculaire.
Le reste de l’examen clinique est sans particularité.
Le bilan biologique a montré une élévation des CPK à 505 UI/l avec une
glycémie à jeun normale à 0,99 g/l.
27
L’examen ophtalmologique a montré :
- une acuité visuelle
8/10 à droite et 7/10 à gauche,
- la lampe à fente : sans particularité notamment pas de cataracte,
- au fond d’œil : atrophie chorio-rétinienne avec diversion papillaire bilatérale
(figure 12).
Figure 12 : photo du fond d’œil montrant une atrophie chorio-rétinienne.
(Service d’ophtalmologie Pr Tahri CHU Hassan II)
Le patient a bénéficié d’une consultation cardiologique :
=> L’examen clinique et l’ECG étaient normaux,
=> L’échographie cardiaque a montré une insuffisance mitrale et
tricuspidienne minimes.
28
=> L’Holter ECG a trouvé (fig 13) : - Un rythme de base régulier sinusal,
- Une fréquence cardiaque moyenne à 70
b/min (tachycardie sinusale à 14h32),
- À l’étage supra-ventriculaire, présence
de plusieurs extrasystoles supra-ventriculaires (ESSV) avec 4 doublets sans
passage en tachycardie supra-ventriculaire (TSV),
-
À
l’étage
ventriculaire,
présence de
quelques rares ESV (extrasystoles ventriculaires) monomorphes le plus
souvent isolées à temps de couplage fixe sans doublets ni triplets ni salves
de TV (tachycardie ventriculaire),
- Les espaces PR et QT sont normaux.
Suite à ces résultats, on a demandé au malade une kaliémie et un dosage du
TSH avec un suivi au service de cardiologie CHU Hassan II.
29
30
31
32
Figure 13: Holter ECG du Mr Thami.
La spirométrie n’a pas pu être réalisée chez ce malade vu l’importance de la
faiblesse musculaire faciale (il n’a pas pu serrer la pièce buccale du spirométre avec
ses lèvres)
33
Le patient a bénéficié d’une kinésithérapie respiratoire et motrice avec une
bonne amélioration et des attelles jambières postérieures pour palier à son
steppage.
Arbre généalogique de la famille E
I
II
III
*
*
Thami(33) Abdelwahed(26)
IX
* le frère et la sœur de nos malades qui avaient la même symptomatologie clinique,
débutante à l’âge adulte et qui sont décédés suite à des troubles respiratoires
respectivement à l’âge de 52 et 40 ans.
34
3ème famille de Mr L
:(comportant
:(
3 frères)
Cas n°4
Il s’agit de Mr L Mustapha âgé de 29 ans, marié, commerçant, originaire de
Taounat et habitant Fès. Dans ces antécédents familiaux, on note la notion de
consanguinité du 2ème degré chez ses parents et 2 frères ayant la même
symptomatologie.
Le patient a été admis le 03/07/06 au service de neurologie CHU Hassan II
pour un retard de relâchement des muscles des mains.
Le début de sa symptomatologie remonte à l’âge de 21 ans par l’apparition
d’un retard de relâchement musculaires au niveau des mains aggravé par le froid et
le stress est diminué par la chaleur gênant les mouvements de la vie quotidienne
puis installation progressive d’une faiblesse des membres supérieurs et inferieurs à
prédominance distale. Ceci est associé à une gène à la mastication, une modification
de la voix, une diminution de l’acuité visuelle, une dyspnée d’effort et des infections
respiratoires à répétition. Par ailleurs le malade ne rapporte pas d’autres signes
cliniques en particulier cardiovasculaire, digestif, urinaire ou psychologique.
L’examen clinique a objectivé une amyotrophie bilatérale et symétrique
intéressant les muscles des mains, des avants bras, du cou et de la face entrainant
un aspect particulier du visage qui est devenu allongé inexpressif, des joues
creuses, une bouche entrouverte et un léger ptosis associé à une calvitie frontopariéto-temporale.
L’examen a objectivé également une diminution de la force
musculaire bilatérale et symétrique au niveau du cou et des membres supérieurs et
inferieurs à prédominance distale, un grip test positif et une adduction prolongée du
pouce suite à la percussion de l’éminence thénar avec abolition des reflexes ostéotendineux sauf les rotuliens. Le reste de l’examen clinique est sans particularité.
35
Le bilan biologique a trouvé des CPK et une glycémie à jeun dans les normes
respectivement à 27 UI/L et 0,71 g/l.
L’enregistrement
électromyographique
(EMG)
a
montré
des
décharges
myotoniques compatible avec le diagnostic de la DMS (Figures 14, 15).
Figure 14 :l’enregistrement électromyographique de Mr Mustapha montrant des décharges
myotoniques suite à l’insertion de l’aiguille au niveau du premier interosseux dorsal droit.
Figure 15 : L’EMG du Mr Mustapha montrant des décharges myotonique suite à l’insertion de
l’aiguille au niveau premier interosseux dorsale gauche.
36
Le patient a bénéficié d’une consultation cardiologique : l’examen clinique,
l’ECG, la radiographie pulmonaire, l’échographie cardiaque ainsi que l’Holter ECG
étaient normaux (fig16).
Figure16 : Holter ECG de Mr Mustapha.
37
La spirométrie étaient en faveur d’un syndrome restrictif avec une capacité
vitale fonctionnelle diminuée à 3,67 soit 77% de la théorique et un volume
expiratoire maximale seconde à 3,52 soit 89% de la théorique et un rapport de
Tiffeneau élevé à 96%.
L’examen ophtalmologique a montré :
- Une acuité visuelle diminuée, 1/10 à l’œil droit et 2/10 à l’œil gauche.
- À la lampe à fente, une cataracte polaire postérieure à droite et gauche.
- Le fond d’œil est normal à droite et à gauche.
Un traitement médical à la base de la diphénylhydantoine a été prescrit mais
elle n’est plus commercialisée
au Maroc. Une chirurgie de la cataracte a été
proposée, mais le malade a refusé de la réaliser.
L’évolution était marquée par la diminution de l’intensité de la myotonie avec
l’aggravation du déficit musculaire gênant la vie quotidienne et professionnelle du
patient. Ceci est associé à des troubles de l’humeur avec un désespoir.
38
Cas n°5
n°5 :
Il s’agit de Mr L Zakaria âgé de 19 ans, célibataire, commerçant de profession,
originaire de Taounat et habitant Fès. Dans ces antécédents on note la notion de
consanguinité du 2ème degré chez les parents et 2 frères ayant la même
symptomatologie.
Le patient a été convoqué le 10/07/06 suite à la découverte, chez son frère,
d’une dystrophie myotonique de Steinert.
Le début de la symptomatologie remonte à l’âge de 15 ans par l’apparition
d’un retard de relâchement des muscles des mains aggravé par le froid et le stress
et diminué par la chaleur et la répétition des mouvements puis installation
progressive
d’une faiblesse et d’une amyotrophie des membres supérieurs et
inferieurs à prédominance distale. Ceci est associé à une modification de la voix et
une diminution de l’acuité visuelle. Par ailleurs le patient ne rapporte pas d’autres
signes cliniques notamment cardio-vasculaires, respiratoires, digestifs, urinaires,
psychologiques ou troubles du sommeil.
L’examen général a trouvé un patient ayant un faciès peu expressif, un léger
ptosis, des joues creuses, une bouche entrouverte et une calvitie fronto-temporale.
L’examen neurologique du patient a objectivé une amyotrophie et une
faiblesse musculaire bilatérale et symétrique intéressant les muscles de la face, du
cou, des membres supérieurs et inferieurs à prédominance distale, un grip test
positif au niveau des mains et une adduction prolongée de pouce suite à la
percussion de l’éminence thénar.
Le reste de l’examen clinique est sans particularité.
39
Le bilan biologique a trouvé des CPK et une glycémie à jeun, normales
respectivement à 118 UI/L et 0,85 g/l.
L’électromyogramme a montré des décharges myotonique compatible avec le
diagnostic de la DMS (figure 17).
Figure 17 : L’EMG de Mr Zakaria montrant des salves myotoniques compatible avec le
diagnostic de la DMS.
L’examen ophtalmologique a trouvé :
- Une acuité visuelle : 10/10 au niveau de l’œil droit et 3/10 au niveau de
l’œil
gauche.
- A la lampe à fente : une cataracte polaire postérieure au niveau de l’œil gauche.
- Le fond d’œil était normal.
40
Le patient a bénéficié d’une consultation cardiologique :
-l’examen clinique était sans particularité,
-l’ECG normal, surtout pas de troubles de rythme ni de conduction,
-l’échographie cardiaque a trouvé une insuffisance mitrale et tricuspidienne
minimes,
- l’holter ECG était normal (fig18).
Figure 18 : L’holter ECG de Mr Zakaria
41
Un traitement médical à la base de la diphényhydantoine a été prescrit mais
ce médicament n’est plus commercialisé au Maroc. Une chirurgie de la cataracte a
été proposée mais le malade a refusé de la réaliser.
L’évolution était marquée par l’aggravation du déficit musculaire gênant la vie
quotidienne et professionnelle du patient avec des troubles de l’humeur et un
désespoir.
42
Cas n°6:
Il s’agit de Mr L Rachid âgé de 33 ans, marié, commerçant de profession,
originaire de Taounat et habitant Fès. Dans ces antécédents on note la notion de
consanguinité du 2ème degré chez les parents et 2 frères ayant la même
symptomatologie.
Le patient a été admis le 31/03/2008 au service de neurologie CHU Hassan II
pour un retard de relâchement des muscles des mains.
Le début de sa symptomatologie remonte à l’âge de 29 ans par l’installation
progressive d’un retard de relâchement des muscles des mains aggravé par le froid
et le stress est diminué par la chaleur et la répétition des mouvements avec une
faiblesse des membres supérieurs et inferieurs à prédominance distale ceci est
associé à une modification de la voix, une dyspnée d’effort, des infections
respiratoires à répétition et des troubles de l’humeur. Par ailleurs le patient ne
rapporte pas d’autres signes cliniques en particulier cardio-vasculaire, digestif,
urinaire ou oculaire.
L’examen clinique général a trouvé un patient en bon état général avec un
faciès peu expressif, des joues creuses, une bouche entrouverte, un léger ptosis et
une calvitie fronto-temporale.
L’examen neurologique du patient a trouvé une amyotrophie des muscles de la
face et du cou et une diminution de la force musculaire des membres supérieurs et
inferieurs à prédominance distale. Un grip test positif au niveau des mains et une
adduction prolongée du pouce suite à la percussion de l’éminence thénar. Les
reflexes ostéo-tendineux sont abolis sauf les rotuliens.
Le reste de l’examen clinique est sans particularité.
43
Le bilan biologique a trouvé des CPK et une glycémie à jeun normales
respectivement à 122 UI/L et 0,86 g/l.
L’enregistrement électromyographique a montré des décharges myotonique
compatible avec le diagnostic de la DMS (figure 19).
Figure 19 : L’EMG de Mr Rachid montrant des salves myotoniques suite à l’insertion
de l’aiguille au niveau du premier interosseux dorsal droit.
44
Le patient a bénéficié d’une consultation ophtalmologique :
-L’acuité visuelle : 10/10 au niveau de l’œil droit et gauche.
-L’examen à la lampe à fente a objectivé une cataracte sous capsulaire postérieure
au niveau de l’œil droit et gauche (figure 20).
-Le fond d’œil est normal.
Figure 20 : photo montrant une cataracte sous capsulaire postérieure à la lampe
à fente. (Service d’ophtalmologie du Pr Tahri CHU Hassan II Fès)
Le patient a bénéficié d’une consultation cardiaque : l’examen clinique, l’ECG,
l’échographie cardiaque ainsi que l’Holter ECG étaient normaux (figure 21).
45
figure 21 : Holter ECG de Mr Rachid
46
La spirométrie
fonctionnelle
était en faveur d’un syndrome restrictif : la capacité vitale
diminuée à 3,58 soit 76,2% de la théorique, le volume expiratoire
maximale seconde à 3,41 soit 89,5% de la théorique et le rapport de tiffeneau à
95%.
Un traitement médical à la base de la diphénylhydantoine a été prescrit mais
ce médicament n’est plus commercialisé au Maroc.
Arbre généalogique de la famille L
I
II
Aicha(52)
M Miloud 58 ans
III
Nadia
IX
Zakaria
Mustapha
Rachid
Personnes chez qui, on a pu réaliser une consultation ophtalmologique.
-Mme Aicha âgée de 52 ans, mère des 3 malades, cliniquement asymptomatique
chez qui l’examen ophtalmologique a trouvé une cataracte sous capsulaire
postérieure bilatérale avec au fond d’œil une atrophie chorio-rétinienne diffuse et
un remaniement maculaire.
-Mme Nadia sœur des nos malades, âgée de 34ans, divorcée mère d’une fille, qui
présente un larmoiement avec diminution de l’acuité visuelle depuis 8 ans chez qui
l’examen clinique est normal, l’examen ophtalmologique a trouvé une kératite
ponctuée superficielle
bilatérale
prédominante en inferieur et une cataracte
capsulaire postérieure débutante.
47
ème
3
partie
Revue de la littérature
48
I) Epidémiologie
La dystrophie myotonique de Steinert est la plus fréquente des maladies
neuromusculaires héréditaires de l’adulte [20] avec une prévalence moyenne de
5cas /100 000 habitants [4, 21, 22], une incidence d’environ 13,5/100 000
naissances et un taux de mutation de 0,5 à 1,3/100 000 [4, 2], c’est en 1995 que le
premier cas de DM1 par mutation de novo a été rapporté dans une population noire
subsaharienne [23], l’estimation du taux de mutation est très difficile (parents non
examinés, formes minimes passées inaperçues ………).
Cette maladie a une distribution géographique universelle, touchant toutes les
populations étudiées et toutes les ethnies. Sa prévalence varie considérablement
avec les ethnies : estimée à 2.1/100 000 en Italie [2], elle serait de 14.3/100 000 en
Afrique du sud, d’autres populations sont particulièrement à risque élevé :
population de Guipúzcoa du pays basque espagnol où la prévalence est de
26.5/100 000 [24] et surtout la région québécoise du Saguenay Lac Saint Jean (SLSJ)
où la dystrophie myotonique de Steinert est un problème épidémiologique majeur
avec une prévalence de 162.5/100 000 habitants, dans les deux cas il s’agit de
populations très homogènes. La généalogie de la population du Saguenay Lac Saint
Jean a été reconstituée montrant à partir de 746 patients appartenant à 88 familles
que tous les cas de dystrophie myotonique observés descendaient d’un couple
ancestral commun unique, immigré dans cette région
en 1957 (un haplotype
unique, APCO²-CKMM-ERCC1 quasiment exclusif de ces familles confirme l’origine
unique de la mutation à cause de la maladie dans cette population) [2].
Le plus souvent la dystrophie myotonique de Steinert apparaît en fin de
l’adolescence ou chez l’adulte jeune, l’âge moyen d’apparition des signes cliniques
se situe entre 20 et 25 ans et 50% des porteurs du gènes présentent des
49
manifestations cliniques pendant leur troisième décades [25], les formes néonatale
et juvénile représentent environ 20% des cas [26, 27] et chez environ 10% des sujets
la DMS ne se manifeste que par une cataracte (forme minime ) [2].
La première cause de décès par cette pathologie est respiratoire (par
défaillance musculaire ou pneumonie) la seconde cause est la dysphagie à l’origine
de fausse route et de syndrome de Mendelson ces deux causes représentent environ
75% des causes de décès, en troisième position viennent les troubles cardiaques.
Concernant la forme congénitale le risque de décès avant 18 mois s’élève à 25%,
pour d’autres auteurs ce taux serait de 35% [28].
II)
II) Génétique
L’anomalie moléculaire responsable de la maladie de Steinert est une
amplification des répétitions d’un trinucléotide CTG, situées dans la région 3’
terminale non traduite du gène codant pour la myotonine protéine kinase (DMPK),
localisé en 19q13.3. Le nombre de répétitions chez les individus normaux est
variable de 5 à 37, il reste relativement stable d’un tissu à l’autre et d’une
génération à l’autre. En revanche, chez les sujets atteints de dystrophie myotonique,
le nombre de répétition est supérieur à 50 et peut dépasser 2000 dans les formes
graves de la maladie [29].
La DM1 se caractérise notamment par une pénétrance incomplète, c’est à dire
qu’un certain nombre
estimé à 5-10% d’individus porteurs de la mutation (en
général entre 50 et 150 répétitions CTG) n’exprimeront pas la maladie au cours de
leur vie [30]. Par ailleurs, comme plusieurs maladies dominantes, la DM1 se
caractérise par une grande variabilité d’expressions phénotypiques allant de la
forme congénitale, très sévère dès la naissance, jusqu’à la forme légère, qui se
50
produit beaucoup plus tardivement au cours de l’âge adulte. Il y a un certain degré
de corrélation entre le nombre de répétitions CTG et l’expression clinique globale de
la maladie. Ainsi, les individus ayant entre 50 et 100 répétitions CTG n’auront
souvent au cours de leur vie que des cataractes sans autres manifestations
musculaire ou systémique de la maladie, les individus porteurs de 1500 répétitions
et plus sont souvent atteints d’une forme plus sévère soit congénitale ou infantile,
alors que la corrélation entre le nombre de répétitions CTG et le phénotype est
beaucoup plus faible entre 200 et 1000 répétitions. D’autre part, la corrélation entre
le nombre de répétitions CTG et les différentes atteintes multisystémiques (troubles
du
rythme
cardiaque,
somnolence,
fatigue,
troubles
cognitifs,
performance
intellectuelle) est également plus faible. L’âge d’apparition des symptômes, qui est
un aspect important du pronostic, a une relation inverse significative avec le nombre
de répétitions [31, 32, 33]. Une relation modérée existe aussi entre la taille de
l’expansion CTG et l’espérance de vie [34].
La deuxième particularité génétique importante de la DM1 est l’anticipation,
qui réfère à l’apparition plus précoce de la maladie d’une génération à l’autre avec
une augmentation de la sévérité des symptômes [30, 31]. La taille de l’expansion
CTG est généralement augmentée lors de la transmission du gène d’un parent à son
enfant [31, 35]. Les très larges expansions, observées chez les patients atteints du
phénotype congénital (forme la plus sévère), sont essentiellement transmises par la
mère [36]. Par contre, dans quelques cas de DM1, la forme congénitale a été
transmise par le père [37]. Cependant, le nombre de répétitions CTG transmis varie
à la fois selon la taille de la répétition et selon le sexe du parent transmetteur.
Lorsque le nombre de triplets est inférieur à 100 chez le parent transmetteur,
l’amplification à la génération suivante est plus importante si la transmission est
paternelle. En revanche, au-delà de 500 CTG, on observe une inversion de
51
l’influence du sexe, tendant vers une diminution du nombre des répétitions lors des
transmissions paternelles et vers une augmentation lors des transmissions
maternelles (fig 22). Cette limitation à l’expansion lors des transmissions paternelles
a été proposée comme une explication possible au caractère exceptionnel des
formes néonatales transmises par les pères [37], une correction spontanée de la
mutation transmise par le père a été rapportée dans quelques cas [38].
Figure 22 : variation du nombre de répétitions CTG transmises selon la taille de l’expansion
et le sexe du parent transmetteur [1].
La troisième particularité génétique de la DM1 est le phénomène du
mosaïcisme somatique qui entraîne une variation de la taille des répétitions CTG
dans les différents tissus [39], par exemple les tissus musculaires ont des tailles de
répétitions plus grandes que les leucocytes. Ce phénomène est démontré en partie
par un signal diffus de l’hybridation après électrophorèse [40]. Cette instabilité se
développe entre la 13ième et la 16ième semaine de gestation et suggère que le
mosaïcisme somatique est influencé par les gènes associés au développement [41].
52
L’expansion progressive de la taille de la répétition et du mosaïcisme somatique au
cours de la vie adulte est évoquée par une étude récente qui a démontré que la
longueur de l’expansion CTG dans les leucocytes augmente dans le temps [42]. De
plus, cette étude a indiqué que l’hétérogénéité de l’expansion dans différents tissus
augmente aussi avec le temps. La taille de l’expansion est plus grande dans les
muscles squelettiques [40], le cerveau [43] et le coeur [44]. La nature dynamique de
la taille de l’expansion peut jouer un rôle important dans la variabilité observée
(l’âge de l’apparition et la sévérité des symptômes) dans la DM1 [45]. Mais, la taille
de l’expansion n’est pas le seul facteur à prendre en considération dans la
présentation des symptômes. Ainsi, la longueur de l’expansion CTG est similaire
dans les muscles proximaux et distaux de la jambe, mais les muscles distaux sont
beaucoup plus faibles à l’examen clinique [46].
La quatrième particularité génétique de la DM1 est la transmission maternelle
quasi-exclusive du phénotype congénital. Une intervention en conseil génétique doit
être effectuée auprès des femmes atteintes, car elles ont entre 10% et 50% de risque
de donner naissance à un enfant atteint de la forme congénitale [47].
III)
III) physiopathologie
Bien que la mutation associée à la DM1 a été identifiée en 1992, les
mécanismes par lesquels la mutation induit la maladie ne sont pas connus
précisément. Plusieurs hypothèses sont émises afin d’expliquer les manifestations
cliniques rencontrer au cours de cette pathologie.
53
1) Le principe d’haplod’haplo-insuffisance de la protéine DMPK relié à la
pathologie de la DM1.
DM1
La protéine DMPK est une protéine-kinase qui sert à la régularisation d’autres
protéines. Elle intervient dans plusieurs processus intracellulaires par une réaction
de phosphorylation-déphosphorylation, mais cette fonction est encore obscure,
autant chez les sujets sains que chez ceux atteints d’une DM1. Cette protéine a été
localisée par immunocytochimie au niveau du muscle cardiaque, du réticulum
sarcoplasmique
des
cellules
musculaires
squelettiques
et
du
réticulum
endoplasmique des cellules épithéliales du cristallin [48].
L’expansion des CTG dans l’ARN messager muté de la DMPK, prévient son
exportation dans le cytoplasme car les ARN mutés sont retenus au noyau et forment
des focis. Conséquemment, chez les personnes atteintes de DM1, seuls les transcrits
normaux de la DMPK sont traduits en protéines. Une diminution d’environ 50% de la
protéine DMPK est observée par des expériences d’immunobuvardage de type
Western sur des extraits protéiques de cellules dystrophiques (Furling et al, 2001)
[49]. Ces résultats appuient la première hypothèse émise: l’expansion de CTG cause
une haplohaplo-insuffisance de la DMPK (myotonine protéine kinase),
kinase), due à la rétention
nucléaire de son ARN messager muté.
Plusieurs lignées de souris transgéniques ont été produites afin de vérifier
cette hypothèse. Les souris homozygotes DMPK -/-
‘Knockout’ (présentant une
déficience complète du gène DMPK) et celles transgéniques (surexprimants le gène
humain DMPK normal) n’ont pas développé tous les signes caractéristiques de la
DM1 [50, 51, 52]. Ces résultats suggèrent donc que la diminution de l’expression de
la DMPK induite par la rétention au noyau du transcrit muté de cette protéine
n’engendre pas, à elle seule, les symptômes de la DM1.
54
Dans le cadre d’une meilleure compréhension du rôle de la DMPK dans la
fonction contractile des myocytes, une équipe américaine (2005) a réalisé des
études expérimentales sur des souris DMPK-/-, modèles de la DM1. Elle a montré
que la DMPK est capable de réguler indirectement la recapture du Calcium (Ca2+)
dans le réticulum sarcoplasmique (RS). Cette étape de recapture du Ca2+ est
essentielle pour la relaxation des myocytes après leur contraction. Cette équipe a
réussi à identifier les molécules auxquelles se lie la DMPK pour moduler la
contractilité des myocytes. Les résultats de cette étude représentent une nouvelle
étape de la compréhension du mécanisme physiopathologique de l’atteinte
cardiaque dans la DM1 [53].
2) Le principe d’haplod’haplo-insuffisance des protéines SIX5 et DMWD relié à
la pathologie de la DM1.
DM1.
La structure moléculaire de la guanine (G) et de la cytosine (C) permet de faire
trois liaisons de type hydrogène entre elles, tandis que la structure moléculaire de
l’adénine (A) et de la thymine (T) permet de faire deux liaisons de type hydrogène.
Par conséquence, les interactions C-G sont plus stables que les interactions A-T.
Ceci permet la formation de structures secondaires stables dans l’ADN par les
répétitions de nucléotides CTG. Ces structures secondaires
condensent la
chromatine dans les régions voisines. Des expériences ont démontré qu’une
chromatine plus condensée est moins apte à être transcrite. Ainsi, il est
vraisemblable que les CTG répétés, localisés en région 3’ non traduite de la DMPK,
entraînent une répression de la transcription des gènes adjacents engendrant les
manifestations cliniques observées dans la DM1 [54]. Effectivement, les gènes situés
en amont et en aval de celui de la DMPK, SIX5 (ou DMAHP) et DMWD (figure 23), ont
été démontrés in vitro comme étant régulés négativement en présence des
55
expansions de CTG [55,56]. Les souris partiellement déficitaires en SIX5 (SIX5-/+)
présentent une cataracte et des anomalies de la conduction cardiaque tandis que les
souris complètement déficitaires en SIX5 (SIX5-/-) sont stériles avec une diminution
de la masse testiculaire [57]. Ces résultats suggèrent l’implication de ce gène dans
la physiopathologie de DM1. Le gène DMWD (ou gène 59) est fortement exprimé
dans le cerveau et les testicules et qui est lui aussi, perturbé par l’expansion des
CTG,
peut
rendre
compte
des
anomalies
parfois
rencontrées
au
niveau
de ces organes [58].
5’
3’
Fig23 : gène de la DMPK et ses gènes voisins (DMWD et SIX5 ou DMAHP) [57]
3) Le principe de gain de fonction observé dans les cellules DM1
DM1(fig24
(fig24)
(fig24)
Le gain de fonction se décrit comme une altération du métabolisme cellulaire
augmentant ou diminuant une ou des fonctions cellulaires. Les altérations observées
dans les cellules dystrophiques sont principalement un défaut d’épissage
des
introns de gènes spécifiques et également un défaut dans la transcription de
certains gènes [59, 60]. L’ARNm
séquestré
dans
le
noyau
des
DMPK porteuse de l’amplification CUG est
cellules
où
il
forme
des
inclusions
ribonucléiques [61]. Cet’ARNm séquestré capte des protéines qui se lient
normalement à d’autres ARN et seraient ainsi empêchées de jouer leur rôle normal
dans le métabolisme de ces ARN [62].
56
-les protéines régulées par le gain de fonction des ARN mutés de la DM1 :
La protéine CUG-BP (CUG binding protein), elle fait partie de la famille des
protéines de type heterogenous nuclear ribonucleoprotein, elle lie les ARN simple
brin sur les séquences CUG [63]. Cependant, cette protéine ne colocalise pas avec
les focis nucléaires.
Le rôle de la protéine CUG-BP est d’effectuer plusieurs
modifications post transcriptionnelles
notamment l’épissage des introns. Il a été
démontré que la forme hypophosphorylée de CUG-BP est augmentée dans les
cellules dystrophiques, ce qui favorise son accumulation au noyau [64]. De plus, des
expériences de surexpression de cette protéine dans des cellules normales résultent
en un défaut d’épissage semblable à celui observé dans les myoblastes prélevés de
sujets atteints de DM1 [65]. Ces expériences suggèrent que l’accumulation nucléaire
de CUG-BP est responsable des problèmes d’épissage de gènes tels que cTNT
(troponine cardiaque et squelettique), le gène du récepteur à l’insuline et celui du
canal de chlore spécifique aux muscles [66].
La protéine muscleblind (MBNL) est impliquée dans la différenciation terminale
des cellules musculaires et dans le développement des cellules du système oculaire
[67]. La MBNL est capable de lier les longues séquences de nucléotides CUG en
double brin, ce qui explique sa séquestration aux focis nucléaires. Des études
récentes [68, 69] ont montré que la protéine MBNL1 jouait un rôle clef dans les
mécanismes de survenue de la dystrophie myotonique de Steinert (DM1) : La
suppression de la protéine MBNL1 chez la souris provoque des défauts de
maturation de l’ARN messager identiques à ceux produits par une surexpression
d’expansion de CUG. Par contre, la surexpression de la protéine MBNL1 chez la
souris modèle de DM1, entraîne une normalisation de la maturation de certains ARN
messager (il existe un défaut de maturation de ces ARN messagers au cours du
57
développement musculaire chez la souris DM1) et une amélioration nette de la
myotonie [68,69].
L’hypothèse du gain de fonction des ARN mutés sur les facteurs de
transcription est supportée par des expériences démontrant que les ARN messagers
mutés séquestrent des facteurs de transcription, normalement localisés sur la
chromatine active. Conséquemment, on observe une diminution de l’expression de
certains gènes, notamment celui codant pour le canal de chlore spécifique aux
muscles, ClC-1. Ce gène est connu pour être régulé dans la DM1. La surexpression
dans des myoblastes dystrophiques de Sp1, un facteur de transcription connu pour
être séquestré aux focis nucléaires, corrige le niveau d’expression de ClC-1,
illustrant ainsi l’effet du gain de fonction des ARN mutés dans la DM1 sur les
facteurs de transcription [67].
Une étude récente publiée en janvier 2008, dans laquelle Yadava et Coll ont
utilisé
un modèle de souris où l’ARN muté est inductible, ils ont montré que le
phénotype dystrophique est associé à une augmentation de l’expression d’un
facteur de transcription cardiaque, NKX2-5. Ces résultats confirment la toxicité de
l’ARN muté dans le tissu cardiaque et identifient le premier gène modificateur de la
dystrophie dans ce tissu [70].
58
L’ADN muté est transcrit
en un ARN messager muté
ADN
muté
incapable de traverser la
membrane nucléaire et qui
s’accumule dans le noyau.
ARN
muté
ADN non
ADN
muté
muté
muté
Petites
protéines
Des petites protéines
nucléaires
nucléaires se lient aux
ARN messager
expansions de CUG
ARN muté
Séquestration de
de l’ARN muté formant un
foyer intranucléaire
protéines
nucléaires
Foyer
intraintranucléaire
Le foyer intranucléaire
L’ARN est
séquestre des protéines
traduit en
protéines
nucléaires (comme
MBNL1) qui ne peuvent
-Insensibilité à l’insuline
plus assurer leur
DMP
Altération de la
fonction.
maturation des ARN
ZNF
9
Altération de la
transcription
?
-Myotonie
- Arythmie cardiaque
- Atteinte musculaire
- Atteinte du système
Figure 24 : modèle de gain de fonction des cellules dans la dystrophie myotonique de
Steinert [71].
4) hypothèse impliquant le stress oxydatif
Ce phénomène cellulaire est le résultat d’un déséquilibre entre les radicaux
libres et les anti-oxydants, en faveur des radicaux libres. Dans une étude publiée en
juillet 2005, Toscano et coll [72] ont quantifié différents indicateurs du stress
oxydatif dans le sang de 36 patients atteints de DM1, 10 individus avec une autre
forme de dystrophie myotonique et 22 sujets contrôles. Les résultats ont mis en
évidence un niveau élevé du stress oxydatif chez les patients atteints de DM1 par
rapport au groupe de contrôle, confirmant ainsi un rôle pathogène des radicaux
libres dans cette maladie. Suite à ces résultats, les chercheurs ont proposé la
réalisation d’essais cliniques utilisant les antioxydants dans la DM1 [72].
59
IV)
IV) Description clinique :
La DM1 se présente sous quatre formes cliniques : la forme tardive bénigne, la
forme adulte commune, la forme infantile, et la forme congénitale. On distingue les
différentes formes de la maladie par l’âge d’apparition des premiers symptômes [4].
la forme paucisymptomatique
la forme congénitale, grave avec
Tardive (plus
plus de
de 50 ans)
ans pouvant transmission maternelle quasi exclusive,
se limiter à une cataracte.
caractérisée par des symptômes
cliniques présents in utero ou à la
naissance (diplégie faciale, hypotonie,
difficultés d’alimentation).
Une forme classique de l’adulte
Une forme infantile (l’âge de début moins d’un
avec myotonie, somnolence et an jusqu’à 12 ans)
ans
faiblesse
avec une période pré- et néonatale
musculaire, débutant entre
sans incidents. Les difficultés d’apprentissage
12 et 50 ans.
ans
et/ou le retard scolaire
sont quasiment constants et considérés
comme un des signes d’appel de la
maladie.
Tableau 1: la classification proposée par Harper et al. en 1989
de la DMS en quatre
catégories
symptômes
selon
l’âge
d’apparition
de
la
prédominants [3].
60
maladie
et
les
cliniques
1) la forme commune de l’adulte.
C’est la forme habituelle de la description de la maladie. Elle débute
généralement entre vingt et trente ans. L’atteinte musculaire est en règle importante
associant une myotonie et une dystrophie distale progressive. Mais le caractère
majeur de la dystrophie myotonique de Steinert, qui en détermine le pronostic, est
son association à une atteinte systémique diffuse intéressant surtout le cœur, le
poumon, l’œil et le système endocrinien [21, 22].
1-1) l’atteinte musculaire
a)la myotonie
C’est le signe majeur du diagnostic [22], elle se définit comme une lenteur
anormale du relâchement musculaire au décours de la contraction volontaire ou
provoquée (fig 25). Elle est d’apparition insidieuse et touche aussi bien les muscles
striés que les muscles lisses, elle est indolore mais souvent ressentit comme
désagréable notamment au niveau des membres inférieurs [2]. Cette myotonie est
exagérée par le froid, la fatigue, les menstruations et la grossesse, elle est diminuée
par la répétition des mouvements (contraction, relâchement) et par la chaleur et elle
disparaît lors du sommeil [2].
La myotonie spontanée prédomine sur les muscles distaux des membres
supérieurs (main et avant bras) [22], elle peut intéresser les muscles de la face
entraînant des troubles de la déglutition et de la parole et rarement un phénomène
de “lid-lag’’ c’est à dire un phénomène de dissociation occulo-palpébrale dans
l’abaissement rapide du regard, moins souvent elle intéresse les bras, les muscles
distaux des membres inférieurs, le diaphragme et les muscles abdominaux [2].
61
La myotonie est un signe de grande valeur à rechercher chez les patients
présymptomatiques, elle est provoquée par la percussion musculaire ou par la
stimulation électrique lors d’un électromyogramme (EMG) : la percussion de
l’éminence thénar provoque une adduction prolongée du pouce, la percussion de la
face dorsale de l’avant bras entraîne une extension prolongée du poignet et des
doigts et la percussion de la langue provoque une dépression persistante (anneau de
constriction) [21].
L’intensité de la myotonie est variable selon les individus et avec le temps, au
fur et à mesure de l’évolution de la maladie et de la progression de l’amyotrophie,
la myotonie s’atténue [2].
Figure 25 : Myotonie spontanée de la main : après contraction maximale on observe une
lenteur à la décontraction [73].
62
b) la dystrophie
dystrophie musculaire
Elle consiste à un déficit musculaire et une amyotrophie dont la répartition est
très caractéristique intéressant les muscles de la face, du cou et des segments
distaux des membres supérieurs et inférieurs [1].
L’atteinte des muscles de la face et du cou est plus précoce et plus constante
mais elle passe souvent inaperçue, les muscles temporaux et masséters sont
atrophiés donnant au faciès un aspect peu expressif, allongé avec des joues creuses
et une bouche entrouverte, la force des orbiculaires palpébraux est diminuée, le
ptôsis est fréquent généralement symétrique et modéré, il est rare d’observer une
franche limitation des mouvements oculaire ou une diplopie. À cette atteinte
musculaire s’associe une calvitie précoce chez les patients masculins et parfois un
prominauris (grandes oreilles décollées), l’aspect du faciès est ainsi très particulier
est permet souvent à lui seul d’évoquer le diagnostic (fig 26). Au cou, l’atrophie des
sterno-cléido-mastoïdiens et la faiblesse des muscles fléchisseurs sont précoces
contrastant avec une force préservée des muscles extenseurs de la nuque. La
combinaison de l’atteinte faciale et de la musculature vélopharyngée est responsable
d’une voie mal articulée, nasonnée et des troubles de la déglutition dans les formes
les plus sévères [1].
L’atteinte musculaire distale des membres est généralement modérée au stade
précoce de la maladie, sa répartition au niveau des avants bras et des mains est
diffuse non sélective et symétrique touchant fléchisseurs extenseurs et les muscles
intrinsèques des mains (fig 27). Au membre inférieur la faiblesse des releveurs des
pieds et des orteils peut engendrer un steppage. L’extension proximale du déficit
est plus tardive, toutefois certains patients présentent précocement un déficit
amyotrophiant du quadriceps. Les muscles abdominaux sont souvent touchés,
63
la musculature spinale est respectée, les rétractions musculo-tendineuses
rares, les réflexes ostéo-tendineux
sont
distaux sont diminués et s’abolissent avec
l’évolution [1, 2].
Figure 26 :aspect caracteristique du visage chez un homme atteint d’une DMS [1].
Figure 27 : Distribution de l’atteinte musculaire dans la maladie de Steinert montrant
l’atrophie des segments distaux des membres [1].
64
Une classification phénotypique de l’atteinte neuro-musculaire
est possible
grâce à l’échelle MDRS (musclar disability rating scale) qui doit être réalisée à chaque
consultation.
Grade
0
Description
Phénotype normal
(statut porteur doit être confirmé
par analyse
moléculaire)
Décharges myotoniques à l’EMG, examen neuromusculaire normal.
1
Signes mineurs (myotonie, atrophie temporo-masseterienne et/ou des
2
sterno-cléido-mastoïdiens,
ptose
palpébrale,
voix
nasillarde,
hypo/aréflexie tendineuse, faiblesse distale légère)
3
Faiblesse distale modérée ou légère
4
Faiblesse distale et proximale légère ou modérée
Faiblesse proximale sévère (besoin d’un fauteuil roulant pour de courtes
5
ou longues distances)
Tableau 2 : échelle de la classification du degré de l’atteinte musculaire [74].
1-2) l’atteinte
l’atteinte cardiaque
Dans la DMS, près de 90%
des malades présentent une atteinte cardiaque
infraclinique, dont la gravité n’est pas corrélée au degré de l’atteinte musculaire. De
plus, ces anomalies cardiaques peuvent être présentes plusieurs années avant que la
maladie ne soit reconnue [2].
65
L’atteinte cardiaque se manifeste
conduction
atrio-ventriculaire,
une
essentiellement par des troubles de la
fibrillation
atriale,
une
tachyarrythmie
ventriculaire, un prolapsus de la valve mitrale plus rarement par
un angor
ou une insuffisance cardiaque secondaire à une cardiomyopathie dilatée ou
hypertrophique [75,76].
Malgré
la
sévérité
des
anormalités
cardiaques
démontrées
lors
de
l’investigation, plusieurs sujets ne présentent aucun symptôme clinique [30], on
observe cependant qu’environ 65% des personnes atteintes de DM1 présentent un
ECG anormal [77]. Un suivi annuel est recommandé, car la probabilité d’avoir une
complication cardiaque augmente avec le temps, tel que démontré dans une étude
longitudinale (n=26) notant une progression du pourcentage des individus
présentant un ECG anormal sur une période de cinq ans [78], résultats confirmés
dans une série de 63 patients [75]. Malgré le fait que peu de sujets se plaignent de
symptômes cardiaques, c’est la troisième cause de mortalité dans la DM1. Les
complications cardiaques ont été la cause de la mortalité dans 29% des cas dans une
première série de 75 cas [34] et dans 20% des cas dans une deuxième série de 367
cas sur une période de 10 ans [79]. Ces résultats semblent valider l’indication de la
stimulation cardiaque préventive dans le cas où l’intervalle HV (conduction infrahisienne) est supérieur à 70 ms, même si les patients sont cliniquement
asymptomatiques.
Donc l’électrocardiogramme (ECG) et le Holter rythmique constituent les
examens de base pour le dépistage des manifestations cardiaques chez les patients
atteints
de
maladie
de
Steinert.
Cependant,
l’indication
d’une
exploration
électrophysiologique endocavitaire doit être assez large compte tenu de la grande
fréquence des troubles conductifs infrahissiens (même en cas d’ECG normal),
66
et de la gravité potentielle d’un trouble conductif asymptomatique [80]. Enfin, une
évaluation précise du statut cardiologique est indispensable dès qu’on envisage de
traiter
une
myotonie
invalidante
car
les
produits
efficaces
(mexilétine,
diphénylhydantoïne) sont cardiotoxiques [2].
1-3) L’atteinte oculaire
L’atteinte oculaire la plus commune dans la DMS est la cataracte qui est
quasiment constante chez les patients de 40 ans. Elle affecte simultanément les
deux yeux et peut être le premier signe de la maladie, son aspect à un stade évolué
n’étant pas toujours suffisamment spécifique pour évoquer le diagnostic en
l’absence des autres manifestations. Elle est de type sous capsulaire postérieur et
donne
des
opacités
multicolores
irisées
(fig28).
Cette
cataracte
doit
être
systématiquement recherchée par un examen à lampe à fente chez les patients
atteints de la dystrophie myotonique de Steinert et cette pathologie est à évoquer
systématiquement chez les patients porteurs d’une cataracte présénile [1]. D’autres
anomalies
oculaires
moins
fréquentes
sont
décrites :
hypotonie
oculaire,
dégénérescence pigmentaire de la rétine (périphérique ou impliquant la macula),
troubles de
la sécrétion lacrymale, anomalies palpébrales, conjonctivales et
cornéennes [47].
67
Figure 28 : Cataracte avec des opacités cristalliniennes multicolore [1].
1-4) L’atteinte respiratoire
L’atteinte respiratoire se traduit essentiellement par des épisodes infectieux
broncho-pulmonaire à répétition, une dyspnée et une insuffisance respiratoire
restrictive [2].
L’atteinte de la fonction respiratoire découle de
pneumopathie de déglutition,
trois mécanismes :
faiblesse et myotonie des muscles respiratoires et
probable anomalie du contrôle centrale de la respiration. La pneumopathie de
déglutition est due au défaut de la musculature pharyngo-eosophagienne
et au
retard de la vidange gastrique, le plus souvent elle se manifeste sous forme
d’infections pulmonaires à répétition, de fièvre inexpliquée ou de douleur
thoracique. L’atteinte diaphragmatique résulte à la fois de la faiblesse et de la
myotonie, elle est un élément déterminant dans la survenue d’une hypoventilation
alvéolaire [81].
68
Une étude de la fréquence des symptômes respiratoires au sein d’un petit
échantillon a démontré que 39% des personnes atteintes présentent une maladie
respiratoire restrictive légère, 5% modérée et 14% sévère (Johnson et al., 1995). Une
surmortalité est observée chez les patients ayant un syndrome restrictif et une
hypercapnie, une corrélation statistique a été établie entre la prévalence de
l’hypercapnie (PaCO2 > 43 mmHg) et le degré de l’handicap fonctionnel à l’échelle
MDRS (muscular disability rating scale), la somnolence diurne étant un cofacteur
prédictif significatif [82].
L’atteinte respiratoire est la première cause de morbi-mortalité dans la DMS.
Ainsi les troubles respiratoires impliquent une surveillance à trois niveaux
(recommandation de l’association française des myopathies :AFM 2007) :
- l’examen respiratoire classique consistant à mesurer, chaque année, la capacité
respiratoire, assise et couchée, les pressions respiratoire et expiratoire maximale et
les gaz du sang.
- l’examen du sommeil par polysomnographie pour dépister un syndrome d’apnée
obstructive du sommeil (SAOS).
- l’examen ORL afin de dépister tôt un trouble de la déglutition qui exposerait le
malade à un risque de fausse route respiratoire. Des signes simples comme le fait
de tousser en mangeant ou de présenter des difficultés à mastiquer doivent alerter.
Des examens peuvent également être réalisés pour mesurer ce risque : Le
radiocinéma ou la vidéofluoroscopie pourraient être à ce titre plus intéressants car
moins invasifs que la fibroscopie. Encore plus simple et moins invasif : le temps mis
pour avaler un verre d’eau devrait faire partie du bilan de base.
69
1-5) l’atteinte des glandes endocrines
L’atteinte gonadique intéresse surtout l’homme, 60 à 80 % des patients
présentent
une
atrophie
testiculaire
qui
détermine
un
hypogonadisme
hypergonadotrope. Un bilan de stérilité primaire ou secondaire peut être à l’origine
du diagnostic de la maladie [83]. L’élévation du taux des gonadotrophines
plasmatiques, en particulier de l’hormone folliculostimulante (FSH), et leur réponse
explosive lors de la stimulation par la gonadolibérine (LH-RH) sont le reflet de
l’atteinte gonadique primaire. La testostéronémie est normale ou légèrement
diminuée. Les caractères sexuels secondaires sont habituellement normaux, la
diminution de la libido et l’impuissance sexuelle sont souvent tardives, ce qui
explique que ces patients peuvent se reproduire lorsque l’azoospermie n’est pas
complète [69]. Chez la femme, les anomalies sont plus rares (15 à 20 %), on peut
observer des troubles des règles ou une ménopause précoce, les dosages
hormonaux sont généralement normaux [2].
Les
troubles
du
essentiellement d’une
métabolisme
glucidique
sont
fréquents,
il
s’agit
intolérance aux hydrates de carbone, dépistée par une
hyperglycémie provoquée par voie orale qui est plus fréquente que Le diabète de
type II dont l’incidence est quatre fois plus élevé que celle de la population générale
[4]. Ces troubles s’associent à un hyperinsulinisme témoignant d’une résistance
périphérique à l’insuline. Une diminution significative du taux d’ARN du récepteur à
l’insuline a été mise en évidence dans les biopsies musculaires de patients atteints
de dystrophie myotonique [84].
Parmi les autres manifestations endocriniennes, on peut citer des anomalies
du métabolisme du calcium, un goitre colloïde ou nodulaire et des troubles du
métabolisme lipidique [45].
70
1-6) l’atteinte du système nerveux
Au niveau du système nerveux périphérique : elle se manifeste essentiellement
par une diminution voir une abolition des reflexes ostéo-tendineux plus rarement
une paralysie de la verticalité oculaire ou une surdité centrale [29].
Au niveau du système nerveux central : l’hypersomnie diurne constitue l’une
des principales manifestations liées aux atteintes du système nerveux central, elle
affecte environ 80% des patients. Son importance est habituellement corrélée à la
sévérité de la maladie, bien qu’il existe un certain nombre d’exceptions, certains
patients dont l’atteinte musculaire est par ailleurs discrète présentent en effet une
importante hypersomnie ce qui constitue un argument en faveur de son origine
centrale. Ce trouble est invalidant surtout pour la vie professionnelle du patient
[2,29]. Une altération progressive de la substance blanche chez les patients atteints
de DM1 a été démontrée par les tests de résonance magnétique [85].
Les troubles de la personnalité : sont fortement signalés et comportent
l’apathie, l’inertie, la dépression, l’anxiété et la réticence. Par ailleurs, et
contrairement aux données classiques, il n’existe pas d’altération progressive des
fonctions cognitives chez la plupart des patients, mises à part les formes
congénitales qui seront envisagées plus loin [29,86].
71
1-7) l’atteinte
l’atteinte des muscles lisses
L’atteinte du muscle lisse est plus importante que dans les autres maladies
neuromusculaires [68, 81].
L’atteinte digestive est fréquente, se manifeste par des troubles de la
déglutition avec des fausses routes, une dysphagie, un reflux gastro-oesophagien,
des troubles du transit intestinal et un dysfonctionnement du sphincter anal. Notons
ainsi une incidence plus élevée des lithiases vésiculaires à un âge plus précoce que
dans la population générale.
L’atteinte du muscle lisse des artères entraîne une hypotension artérielle.
au niveau des corps ciliaires, elle provoque une hypotension oculaire.
Le muscle lisse du système urinaire peut être touché, entraînant une
incontinence urinaire ou une stase responsable d’infections et de lithiases.
1-8) les autres manifestations
Au niveau de la peau et des phanères : La calvitie existe chez environ 80% des
patients masculins, elle est précoce fronto-temporale et son étendue est en général
corrélée avec la gravité de la maladie, elle est rare chez les femmes. Les autres
systèmes pileux peuvent être touché mais à moindre degré [29]. La peau est souvent
blanchâtre, amincie, sèche, parfois rugueuse et hyperkeratosique. Par ailleurs, les
ongles sont normaux. On a décrit plusieurs cas de pilomatrixomes : tumeur
annexielle dermohypodermique bénigne généralement unique, d’évolution très lente
observée souvent chez l’enfant au niveau de la face, mais elle a été observé chez
plusieurs adultes porteurs de dystrophie myotonique de Steinert [2,4]. On a décrit
également des cas de neurofibromateuses chez les patients porteurs de dystrophie
myotonique de Steinert et on a démontré que cette association n’est qu’une
coïncidence [2].
72
Au niveau du système auditif [2] : possibilité d’une surdité peu invalidante qui
est souvent négligée devant la prévalence des autres atteintes, elle doit être dépistée
par une audiométrie systématique. Il s’agit d’une surdité de perception qui touche à
la fois les hautes et moyennes fréquences sans facteurs extérieurs évidents et qui
s’aggrave avec l’âge.
Au niveau ostéo-articulaire [29] : L’altération osseuse la plus fréquente est
l’épaississement de la voûte crânienne et l’hyperostose frontale interne observés
dans 60 à 70% des cas, une selle turcique de petite taille, une cyphose et un thorax
en carène sont plus rarement observés.
Au niveau hématologique [87]: Il existe une diminution du taux sérique des
immunoglobulines G et du taux des lymphocytes T circulants, corrélée à la taille de
l’expansion dans le gène de DMPK.
Les malformations artério-veineuse [2] : Une publication rapporte le cas de
deux frères atteints de dystrophie myotonique de Steinert et présentant ce type de
malformation sans que l’on sache s’il s’agit d’une coïncidence ou d’un mécanisme
étiologique commun à la dystrophie myotonique de Steinert et à ce type de
malformation.
2) la forme minime ou fruste
Elle survient généralement après l’âge de 50 ans, peut ne se manifester que
par une cataracte. Le diagnostic est le plus souvent posé rétrospectivement, lors
d’une étude familiale motivée par l’apparition d’une dystrophie myotonique
commune ou néonatale dans la descendance. L’examen clé est la lampe à fente (LAF)
qui retrouve une variété de cataracte allant de la classique cataracte sous capsulaire
postérieure avec des opacités multicolores
73
irisées (corps colorés de Vogt)
classiquement caractéristiques mais qui n’est, en fait, pas absolument spécifique de
la DMS, jusqu'à une cataracte évoluée indistinguable d’une banale cataracte sénile
[83].
L’EMG peut retrouver une augmentation d’activité électrique, des salves
myotoniques, un tracé de dystrophie musculaire, mais peut aussi être normal (taux
de faux négatifs faible mais non négligeable). Des études par liaisons génétiques
retrouvent 8 à 10%de patients porteurs de l’allèle muté chez qui l’EMG, l’examen
clinique et la LAF s’étaient avérés négatifs: la sensibilité est donc d’environs 90%
pour ces trois examens regroupés dans la détection des formes minimes de DM
[88].
3) la forme juvénile
C’est l’aspect pédiatrique de la forme commune de l’adulte dont elle partage
les principales caractéristiques. Elle débute à un âge variable, parfois dès les
premières années de la vie, mais la maladie n’est reconnue en général qu’après une
longue évolution. L’atteinte viscérale comporte un retard mental, fréquent surtout
dans les formes à début précoce, parfois traduit uniquement par des difficultés
scolaires [26]. Une équipe de cliniciens de l’institut de myologie à paris (2007) a
étudié le profil cognitif d’enfants atteints de la forme infantile de la maladie de
Steinert (DM1). L'analyse des capacités cognitives de ces patients par la mesure du
quotient
intellectuel
(connaissances
(QI)
générales,
et
des
tests
vocabulaire,
déterminant
compréhension
les
des
capacités
verbales
normes
sociales,
catégorisation d’objets ou de concepts, attention soutenue, mémoire de travail) et
non verbales (organisation d’éléments dans le temps et l’espace, vitesse de
traitement des informations visuelles), a permis de caractériser la nature des
déficits.
74
Bien que le QI global moyen des patients soit inférieur à celui de la population
générale (70 contre 100), on observe néanmoins une préservation relative des
capacités de raisonnement sur les modalités verbales. Ces résultats, analysés en
fonction de la longueur de la répétition du triplet (CTG) et du parent transmetteur,
montrent qu’il existe une corrélation entre le QI et la taille de l’expansion : plus le
nombre de répétitions est élevé, plus les capacités cognitives sont altérées. D’autre
part, en répartissant les patients en deux groupes, selon le sexe du parent
transmetteur, on a mis en évidence que lorsque la maladie est transmise par la
mère, les enfants présentent globalement des scores faibles à tous les tests
(verbaux et non verbaux). En revanche, lorsque c'est par leur père que la maladie se
transmet, les enfants ont des scores préservés, notamment dans les tests
d’abstraction verbale (trouver une catégorie commune à deux éléments, par
exemple, une pomme et une banane peuvent être classées dans la catégorie des
fruits, la peinture et la statue dans celle des arts). Les déficits observés concernent
principalement l’organisation d’informations visuo-spatiales. Les résultats montrent
également dans le registre verbal des difficultés d’attention soutenue et de mémoire
de travail. Il semble ainsi que dans un contexte d’intelligence subnormale ce sont
essentiellement les fonctions exécutives (processus qui permettent d’anticiper et de
contrôler les étapes nécessaires pour résoudre un problème) qui soient affectées. Ce
travail aboutit à une meilleure connaissance du profil neuropsychologique des
enfants atteints de la forme infantile de la maladie de Steinert et permettra, à terme,
d’améliorer la prise en charge notamment dans le cadre des apprentissages
scolaires [89].
75
Cette forme comporte également une atteinte cardiaque retrouvée dans la
moitié des cas et oculaire sous forme de cataracte sous capsulaire postérieure
retrouvée à l’examen systématique à la lampe à fente chez environ 30% des cas,
n’altérant généralement pas la vision et parfois une rétinopathie pigmentaire.
Les autres troubles sont rares chez l’enfant : atteinte de la musculature lisse du tube
digestif (la myotonie du sphincter anal a été décrite), hyperinsulinisme et diabète de
type II. On n’observe pas chez l’enfant d’atrophie testiculaire [26].
Le syndrome musculaire comporte une dystrophie musculaire et une myotonie
l’une ou l’autre pouvant prédominer ou même être isolée, ces deux variantes
peuvent être notées dans une même famille. La myotonie peu ou pas invalidante,
peut être isolée ou précède la dystrophie musculaire, parfois difficile à mettre en
évidence, voir absente, quand la dystrophie musculaire est marquée, sinon, elle est
identifiée surtout au niveau de la main et des yeux. L’EMG permet de reconnaître la
myotonie quel que soit le degré d’avancement de la dystrophie musculaire. La
dystrophie musculaire est identique à celle de l’adulte, le steppage est fréquent dans
les formes précoces avec tendance à trébucher et à chuter [90]. L’atteinte faciale se
manifeste par une diplégie faciale avec mimique pauvre, ptôsis bilatéral, atrophie
des muscles faciaux prédominant sur les masticateurs, donnant au visage un aspect
allongé (mâchoire parfois tombante), lèvre inférieure éversée, lèvre supérieure
parfois en V renversé si bien que l’enfant semble montrer les dents (fig29).
L’atrophie des sterno-cleido-mastoidiens donne au cou un aspect grêle
et à
l’ensemble du visage-cou un aspect en hachette de profil. La voix peut être
nasonnée du fait de la faible motilité du voile du palais, monotone et sans timbre
par atteinte des muscles de la phonation. L’atteinte des muscles pharyngés, rare,
donne des troubles de la déglutition [26].
76
Figure 29: aspect caractéristique du faciès d’un enfant présentant une forme juvénile de la
dystrophie myotonique de Steinert [26].
4) la forme néonatale ou congénitale
congénitale
On l’a longtemps crue uniquement transmise par la mère, ce qui suggérait
pour certains l’existence d’un facteur environnemental intra-utérin s’additionnant
au facteur génétique dans la genèse de la maladie. Cette hypothèse a été battue en
brèche avec la découverte de formes congénitales transmises par le père [91]. La
grossesse est souvent difficile avec fréquemment au troisième trimestre le
développement d’un hydramnios et une faible mobilité fœtale spontanée. Cette
forme est connue par sa sévérité avec à la naissance, une hypotonie majeure et une
détresse respiratoire habituelles. Le tableau clinique est dominé par [90, 92, 93] :
-l’atteinte respiratoire et de la déglutition nécessitant une assistance immédiate.
Environ un tiers des nouveaux nés présentent une détresse respiratoire néonatale
requérant très souvent une ventilation assistée.
77
-l’atteinte de la face et des sterno-cléido-mastoïdiens disproportionnée par rapport
à l’atteinte générale de la force musculaire, donnant au visage un aspect allongé,
immobile, bouche en accent circonflexe, zones temporales déprimées. Le ptôsis
cependant est discret, beaucoup moins évident que chez l’adulte.
-les
problèmes
orthopédiques
sont
fréquents,
surtout
malformations
des
extrémités (pied bot dans la moitié des cas, main botte,…..), cyphose, torticolis,
luxation de hanches, au maximum arthrogrypose.
-l’atteinte du système nerveux central est majeure dans les formes néonatales (alors
qu’elle est discrète dans les formes habituelles) se traduit en particulier par un
déficit intellectuel dans les deux tiers des cas au cours du développement.
-les malformations viscérales, en particulier hypoplasie d’un hémi-diaphragme
associée à de très fines images costales sur les clichés thoraciques, parfois atteinte
de la musculature lisse (mégacôlon).
V) les éléments du diagnostic.
L’association d’une myotonie, d’une atrophie musculaire à prédominance
distale ainsi que l’atteinte multisystémique sont déjà fortement évocatrices du
diagnostic de la DMS
qui sera rapidement confirmé par la pratique de certains
examens complémentaires [83].
1)Les
1)Les créatinines kinases
Elles sont fréquemment élevées dans les formes à début précoce, alors
qu’elles sont habituellement normales dans les autres cas, même s’il existe déjà des
signes patents de la maladie. Donc un résultat normal ne constitue nullement un
argument pour éliminer le diagnostic [29].
78
2) L’électromyogramme
Elle confirme la présence d’une myotonie et d’une dystrophie musculaire, elle
a surtout l’intérêt de détecter dans une famille affectée les sujets présentant une
symptomatologie discrète, par exemple une cataracte isolée. La myotonie se traduit
lors de l’enregistrement électromyographique par la survenue de salves de
potentiels d’unité motrice brefs et très rapprochés, elles apparaissent dès l’insertion
de l’aiguille, lors de sa mobilisation
ou après une stimulation mécanique. Leur
durée est de 2 à 30 secondes et leur fréquence de 40 à 60 Hz, reste stable tandis
que leur amplitude diminue très progressivement (figure 30), l’aspect auditif de
l’enregistrement est très caractéristique souvent décrit comme le son d’un
bombardier en piqué [2, 22, 26]. Lors des contractions volontaires maximales, le
tracé devient riche en raison d’une sommation spatiale et il est fait de potentiels peu
amples (200 à 500 •v) et brefs (1 à 6ms) parfois polyphasique. Au cours de
l’évolution, le tracé a tendance à s’appauvrir [29,92].
Figure 30: Un enregistrement électromyographique montrant des décharges
myotoniques. (Source: Netter, F.H. The CIBA collection of Medical Illustrations. 1986.
New Jersey: CIBA Pharmaceutical Co).
79
3) La biopsie musculaire
Elle n’est pas prouvée comme méthode diagnostique dans la DMS quand elle
est réalisée, elle montre des lésions particulières, d’intensité variable dont aucune
n’est caractéristique [26, 92].
Le principe : elle doit être faite sur un muscle atteint cliniquement et électriquement,
mais pas trop pathologique, en dehors de zones de pression, de zones traumatisées
ou immobilisées, on prélève dans la partie moyenne du muscle 3 fragments d'une
longueur de 1,5 cm et d'un diamètre de 4 à 5 mm, en respectant le sens des fibres
et en évitant tout écrasement ou déchirure de la biopsie. Elle doit être faite au
minimum 15 jours après l'EMG. C'est un examen peu douloureux, habituellement
pratiqué sous anesthésie locale, et parfois sous anesthésie générale. Trois
fragments sont toujours prélevés (un pour une étude histologique, un autre pour
une étude histo- enzymologique, et un dernier pour une étude en microscopie
électronique) [2].
Les indications : la biopsie musculaire n’est utile que dans certains cas où la clinique
est atypique [2, 22].
-chez un nouveau né suspect de dystrophie myotonique congénital, sans myotonie
avec une hypotonie devant être distinguée des troubles de la corne antérieure de la
moelle.
-devant un patient atteint par un processus myopathique primitif évident, mais avec
peu ou pas de myotonie (diagnostic différentiel avec la dystrophie facio-scapulohumérale, les polymyosites ou d’autre myopathie acquise)
80
-chez un patient franchement myotonique, mais avec un processus myopathique
discret ou absent, et dont le diagnostic différentiel avec la myotonie congénitale
s’impose surtout s’il n’y a pas de cas familiaux.
-chez un sujet à risque, ayant une cataracte et dont l’EMG est négatif ou non
caractéristique de la dystrophie myotonique.
Les résultats : il n’existe pas d’altération spécifique de la maladie, cependant
l’association des aspects histologiques suivants est caractéristique de la forme
commune de la DMS [2] (figure 31):
-augmentation
du nombre de noyaux centralisés, d’autant plus que la maladie
progresse ;
-disposition en chaînettes des noyaux centralisés ;
-atrophie sélective des fibres de type I, contrastant avec des fibres de type II de
taille normale ou augmentée ;
-augmentation
des fibres fendues au sein des fuseaux
neuromusculaires et
augmentation de l’arborisation terminale des fibres nerveuses, ces deux aspects
sont fréquents mais non spécifique de la DMS ;
-fibres annulaires et masses sarcoplasmiques faites d’un matériel intermyofibrillaire
normal mais désorganisé, ce matériel ne contient pas de myofibrilles ni d’enzymes
associées, mais des agrégats de tubules et de ribosomes, ainsi que des faisceaux de
myofilaments. Ces 2 aspects sont plus rares et tardifs. On retrouve aussi des aspects
moins caractéristiques : petites fibres anguleuses, fibres rongés aux mites,
hypertrophie des fibres de types II et/ou augmentation de la fibrose. L’altération
ultra structurale observée en microscopie électronique correspondent aux aspects
reconnus en microscopie optique et ne sont pas spécifiques.
81
Figure 31 : lésions histologiques de la DMS. A : plusieurs fibres avec une localisation
centrale des noyaux. B : fibres annulaires et masses sarcoplasmiques faites d’un matériel
intermyofibrillaire normal mais désorganisé [94].
4) L’étude génétique
génétique
Elle permet une confirmation du diagnostic grâce à la mise en évidence de
l’anomalie génétique responsable de la maladie de Steinert. Les méthodes Southern
blot et PCR sont utilisées conjointement, La première décèle les expansions CTG
importantes (de 100 à plusieurs milliers de répétitions), tandis que la deuxième
permet de visualiser les plus faibles expansions. La présence de plus de 50
répétitions CTG permet de confirmer le diagnostic [29].
82
VI)
VI) diagnostic différentiel
1) les autres dystrophies
dystrophies myotoniques:
1-1) DM de type 2 ou PROMM (Proximal Myotonic Myopathy)
L’identification du PROMM date de 1994. Il s’agit d’une affection autosomique
dominante multisystémique caractérisée par une myotonie, une faiblesse musculaire
proximale, une cataracte, une possible atteinte cardiaque et un hypogonadisme. Elle
présente donc des similarités cliniques avec la maladie de Steinert mais elle n’est
pas liée au même locus et les patients atteints de PROMM n’ont pas d’expansion du
nombre de triplets CTG dans le gène DMPK. En pratique, on est conduit à évoquer ce
diagnostic chez tout patient suspect de maladie de Steinert dont le diagnostic n’est
pas confirmé par l’étude génétique moléculaire [29]. La dystrophie myotonique de
type 2 est due à une anomalie génétique située sur le chromosome 3 (région 3q21).
Il s'agit d'un quadruplet de nucléotides (CCTG), répété de 75 à plus de 11 000 fois
chez la personne malade, dans le gène ZNF9 [95].
1-2) La dystrophie myotonique de type 3 : DM3
C’est une nouvelle forme de dystrophie myotonique décrite en 2004 par une
équipe française, caractérisée par une faiblesse musculaire proximale, une
myotonie, une cataracte et une démence à début précoce. Cette DM3 n’est pas liée
aux loci DMPK et ZNF9 mais serait localisée en 15q21-24 [96].
83
2) les syndromes myotoniques.
Devant une myotonie isolée précoce, sans faiblesse musculaire évidente on
évoquera les différents syndromes myotoniques.
2-1)myotonies
1)myotonies congénitales
a)la
a)la myotonie de Thomsen
C’est une maladie génétique rare de transmission autosomique dominante,
qui débute généralement dans l’enfance. Elle touche uniquement le muscle
squelettique, donnant une myotonie et une hypertrophie musculaire avec une légère
faiblesse musculaire. L’EMG confirme l’existence de la myotonie, les CPK sériques
sont normaux et la biopsie musculaire retrouve une hypertrophie diffuse des fibres
musculaires sans aucune altération de structure interne. La maladie se stabilise
après la puberté, restant compatible avec une vie normale [2, 22,26].
b) la myotonie de Becker
C’est une maladie génétique de transmission autosomique récessive, qui
débute habituellement entre 5 et 10 ans rarement avant 3 ans. Elle associe une
myotonie d’évolution ascendante sur plusieurs années depuis les membres
inférieurs jusqu’à la face et une hypertrophie musculaire marquée. L’EMG confirme
la myotonie et la biopsie musculaire montre uniquement une hypertrophie des fibres
musculaires [2, 22,26].
84
c) myotonie congénitale avec chondrodysplasie (syndrome de SchwartzSchwartzJampel)
C’est une affection génétique rare de transmission autosomique récessive, qui
apparaît après la naissance. Ce syndrome associe un faciès évocateur avec
blépharospasme et blépharophimosis, une hypertrophie musculaire avec myotonie
et des anomalies de la croissance osseuse à type de dysplasie spondylo-épiphysaire.
L’EMG montre des décharges myotoniques et la biopsie musculaire montre des
altérations marquées de la structure des fibres musculaires [2, 22,26].
2-2) Paramyotonie congénitale (maladie de Von Eulenburg ou myotonie
paradoxale proche des myotonies avec crampes, myotonia permanens et myotonia
fluctuans)
C’est une affection très rare autosomique dominante, elle est caractérisée
cliniquement
par
l'apparition,
dès
la
petite
enfance,
d'une
myotonie
dite
"paradoxale", car aggravée par la répétition des contractions musculaires. Cette
paramyotonie est déclenchée électivement par l'exposition au froid. Parfois des
accès de faiblesse musculaire transitoires surviennent lors de l'exposition au froid
ou après un effort musculaire. Les symptômes durent de quelques minutes à
quelques heures et peuvent être suivis par une polyurie. L'hyperkaliémie est
inconstante. Les attaques cèdent souvent sans traitement [2, 22, 26].
85
2-3) paralysie périodique hyperkaliémique ou adynamie héréditaire de
Garmstrop :
C’est une maladie de transmission autosomique dominante se traduisant par
des attaques de paralysie brèves mais fréquentes. Elle est liée à des mutations du
gène codant la sous-unité alpha du canal sodium musculaire localisé sur le
chromosome 17 (en 17q13.1-q13.3).
Les accès de paralysie débutent à un âge
précoce (première décennie). Ils commencent par les racines et se généralisent
progressivement. Ils sont déclenchés par le repos brusque après un exercice. Ils
s'accompagnent souvent d'un phénomène myotonique qui persiste parfois entre les
accès.
Les
attaques
paralytiques
cèdent
le
plus
souvent
spontanément.
L'hyperkaliémie associée aux accès de paralysie est souvent discrète et la fréquence
des accès décroît au fil du temps à partir de l'âge de 30 ans [2, 97].
2-4) les myotonies acquises [2]
-iatrogènes :
décrits
essentiellement
avec
les
hypocholestérolémiants,
le
diazacholestérol et le clofibrate.
-
toxique :
intoxication
par
un
herbicide
le
2,4
–DCPA
(acide
2,4
dichlorophénoxyacétique).
2-5) pseudomyotonies
Le diagnostic différentiel se pose devant une dystrophie myotonique
débutante sans dystrophie ni myotonie franche. Elles comportent :
86
a) les glycogénoses musculaires :
**maladie de Marc Ardle (glycogénose type V),
V) c’est une maladie bénigne
débutante à l’adolescence, plus rarement dans l’enfance, caractérisée par une
raideur musculaire à type de crampes et de contractures, accompagnée d’une
myoglobinurie qui apparaît principalement lors de l’exercice musculaire. Il n’y a pas
de myopathie, la faiblesse musculaire, quand elle survient, est rarement progressive.
La raideur musculaire peut s’améliorer avec l’âge. Les crampes-contractures
musculaires sont électriquement silencieuses [2, 22, 26].
**maladie de pompe (glycogénose de type II) ou déficit en maltase acide. Elle
peut comporter des décharges myotoniques à l’EMG. Dans sa forme intermédiaire,
elle peut constituer, du fait de ces décharges, un diagnostic différentiel avec la
forme juvénile ou adulte mais elle est surtout une cause d’hypotonie néonatale et
constitue donc surtout un diagnostic différentiel de la DM congénitale [2, 22, 26].
b) syndrome d’Hoffmann ou myotonie dans l’hypothyroïdie
Il s’agit d’une raideur musculaire souvent accompagnée de crampes,
l’hypertrophie musculaire peut être évidente et la réaction myotonique peut résulter
de la percussion directe du muscle. L’EMG ne retrouve pas de potentiels
myotoniques typiques, mais plutôt une irritabilité augmentée avec prolongation
aussi bien des temps de contraction que de relaxation. Ce n’est pas donc une
myotonie au sens strict du terme mais on doit la prendre en compte dans le
diagnostic différentiel de la myotonie [2, 22, 26].
87
c) neuromyotonie ou syndrome d’activité continue de la fibre musculaire ou
syndrome d’Isaacs.
d’Isaacs
Le symptôme principal est une raideur musculaire généralement constante, qui
persiste pendant le sommeil et l’anesthésie, contrairement à la myotonie. La
relaxation musculaire est retardée, mais il n’y a pas de myotonie à la percussion.
L’aspect EMG diffère de celui de la myotonie : les décharges répétitives sont faites
de potentiels d’unité motrice et non de potentiels de fibres musculaires [2, 22, 26].
d) syndrome de l’homme raide
Il s’agit d’une atteinte du système nerveux central qui débute chez l’adulte par
une raideur musculaire s’aggravant par épisodes, sans base génétique évidente. Les
spasmes
musculaires
sont
douloureux
et
parfois
très
invalidants
et souvent accompagnés de sueurs profuses, de tachycardie ou d’autres symptômes
d’activité du système nerveux autonome. Cette raideur disparaît lors du sommeil et
de l’anesthésie générale. L’EMG montre des contractions toniques permanentes des
muscles, mais les potentiels d’action sont normaux [2, 22, 26].
3) les dystrophies musculaires
Devant une dystrophie musculaire, il est rare d’avoir à discuter le diagnostic
de DM. Il s’agit surtout des cas de DMS où la myopathie prédomine et la myotonie
est complètement ou quasiment absente [2, 98, 99].
3-1) dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
C’est une maladie génétique récessive liée à l’X, dont le début se fait entre 2 à
5 ans avec une atteinte musculaire de la ceinture pelvienne et des membres à
prédominance proximale, souvent associée à une fréquente pseudo-hypertrophie
88
des mollets. L’ECG est souvent anormal, mais on observe rarement d’emblée une
cardiomyopathie clinique. L’évolution est progressivement invalidante avec une
incapacité motrice sévère vers l’âge de 12 ans et un décès survenant dans la
deuxième décennie [2, 98, 99].
3-2) dystrophie musculaire de Becker (BMD)
C’est une forme bénigne de la myopathie de Duchenne, elle présente les
mêmes caractéristiques cliniques avec un début un peu plus tardif (entre 6 et 16
ans). L’incapacité est rarement sévère avant l’âge adulte [2, 98 ; 99].
3-3) SCARMD 1 et 2
Les dystrophies musculaires autosomiques récessives sévères de l’enfant
présentent une symptomatologie très voisine des myopathies de Duchenne ou de
Becker mais sont dues à un déficit en adhaline [2, 98, 99].
3-4) dystrophies musculaires des ceintures.
C’est
un
groupe
hétérogène
d’affections
autosomiques
récessives
ou
sporadiques, débutant entre 10 et 30 ans, donnant une atteinte des ceintures
d’évolution lente [2, 98, 99].
3-5) dystrophie faciofacio-scapuloscapulo-humérale (dite de LandouzyLandouzy-Déjerine)
Elle est de transmission autosomique dominante, débute généralement dès
l’adolescence. Le déficit touche de façon asymétrique et sélective d’abord les
muscles de la face puis la ceinture scapulo-humérale, une atteinte de la ceinture
pelvienne peut apparaître tardivement [2, 98, 99].
89
4) le diagnostic différentiel des formes congénitales.
Devant
DM1
néonatale
le
diagnostic
différentiel
peut
être
difficile
cliniquement car il peut se présenter comme n’importe quel trouble pédiatrique.. Un
tableau d’hypotonie majeur avec détresse respiratoire, troubles de la déglutition,
n’est en rien spécifique, à moins de penser à examiner la mère ou si le diagnostic de
la DM1 a été porté auparavant chez elle, le diagnostic différentiel est donc celui de
toutes les causes d’hypotonie néonatale [2, 100].
4-1) causes non neuromusculaires
neuromusculaires [2]
-souffrance cérébrale : Anoxie, hémorragie cérébro-méningée, encéphalopathie.
-infections généralisée.
-causes métaboliques d’hypotonie.
4-2) causes neuromusculaires
a) l’amyotrophie spinale de werdnigwerdnig-hoffmann
Elle est de transmission autosomique récessive, c’est la cause la plus
fréquente d’hypotonie sévère du nouveau-né ou du nourrisson au cours du premier
mois et elle est souvent mortelle avant l’âge d’un an. Du fait de l’atteinte
dégénérative de la corne antérieure de la moelle le nouveau-né présente souvent un
déficit moteur
sévère,
globalement symétrique,
avec hypotonie
importante.
Cependant, le diaphragme est habituellement épargné, la mimique est conservée
puisque les muscles de la face ne sont pas touchés, les troubles de la succion et de
la déglutition sont rares. La symptomatologie s’aggrave vers l’âge d’un an, alors
qu’elle a tendance à régresser dans la DM1. L’enquête étiologique d’une hypotonie
néonatale massive impose la réalisation
90
d’un EMG permettant de confirmer ou
d’infirmer le diagnostic d’amyotrophie spinale dès le début de la vie [2, 101].
b) les dystrophies musculaires congénitales
Les dystrophies musculaires congénitales sont un groupe hétérogène de
maladies musculaires rares à transmission autosomique récessive, elles débutent à
la naissance ou dès les premiers mois de vie. Elles partagent des critères cliniques et
pathologiques simples : cliniquement, elles se caractérisent par l’atteinte musculaire
qui se manifeste par une hypotonie (enfant mou), une faiblesse des muscles des
membres et du tronc, des rétractions tendineuses peuvent être présentes,
exceptionnellement une atteinte cérébrale marquée peut y être associée. La biopsie
musculaire montre un processus dystrophique [2, 101].
c)les
c)les myopathies congénitales
Elles constituent un groupe hétérogène d'anomalies structurales non ou peu
évolutives de la fibre musculaire. Leur diagnostic est le plus souvent évoqué dès la
période néonatale sur l'association d'une hypotonie diffuse avec un déficit moteur
généralisé mais parfois plus tard dans l'enfance devant un retard de développement
moteur. L'électromyogramme montre une atteinte de type myogène non spécifique,
le diagnostic spécifique ne peut être porté que grâce à la biopsie musculaire. Parmi
les myopathies congénitales les plus fréquentes, on distingue [2, 100 ; 101]:
Myopathie congénitale à central core.
core.
La myopathie congénitale à central core se manifeste par une hypotonie
généralisée, un retard du développement moteur et des déformations orthopédiques
(luxation de hanche, thorax ou pieds déformés). Elle est en principe bénigne et
stable avec une amélioration pendant l’enfance. Sa transmission est le plus souvent
autosomique dominante avec une grande variabilité. La biopsie musculaire retrouve
91
des (central core) caractérisés par une absence de mitochondries et leurs enzymes
oxydatives associées [2, 100, 101].
Myopathie congénitale à bâtonnets (némaline myopathies)
Elle se manifeste par une hypotonie sévère, une hypoplasie musculaire, des
difficultés respiratoires, une scoliose progressive et une faiblesse faciale. Sa
transmission est autosomique dominante, le parent transmetteur étant souvent peu
atteint. La biopsie musculaire montre des bâtonnets caractéristiques au sein des
fibres musculaires, dont la maladie tire son nom [2, 100, 101].
Myopathie congénitale centrocentro-nucléaire.
nucléaire.
Elle est encore appelée myopathie myotubulaire. Le tableau clinique associe
une
hypotonie
ophtalmoplégie
avec
et
fibrillations
ptôsis.
Le
musculaires,
nouveau
né
une
atteint
faiblesse
présente
faciale
un
retard
avec
du
développement moteur. La biopsie musculaire montre des noyaux en position
centrale et un aspect des fibres musculaires en myotubes fœtaux. Elle est de
transmission autosomique dominante ou récessive, dont les bases génétiques sont
encore imprécises [2, 100, 101].
Myopathie congénitale à multimulti-minicores
Elle est caractérisée par une hétérogénéité génétique, d’où quatre sous-types
cliniques ont été décrits. La plupart des patients présentent une hypotonie
néonatale, un retard du développement moteur ainsi qu’une parésie diffuse associée
à une amyotrophie. La forme classique est caractérisée par une atteinte de la
musculature respiratoire et une scoliose. Elle est caractérisée histologiquement par
des petites zones désorganisées sans activité enzymatique oxydative (minicore)
dans les fibres musculaires [2, 100, 101].
92
d) les myopathies métaboliques
Elles sont secondaires à une perturbation du métabolisme des sucres
(glycogénoses), des graisses (lipidoses) ou de la chaîne respiratoire (affection
mitochondriale). Parmi les myopathies métaboliques à révélation néonatale on
distingue :
Maladie de pompe (glycogenose de type II)
La glycogénose de type II est une maladie de surcharge lysosomale due au
déficit en alpha-1,4-glucosidase acide qui hydrolyse le glycogène en unités glucose,
entraînant une surcharge intra-lysosomale de glycogène. C’est une maladie de
transmission autosomique récessive. La forme infantile ou maladie de Pompe débute
avant 3 mois : par une hypotonie majeure, des difficultés de succion et de
déglutition, une macro-glossie, une cardiomyopathie hypertrophique et une
hépatomégalie. Le décès survient avant l’âge de 2 ans. Le diagnostic biologique
repose sur la mise en évidence du déficit enzymatique au niveau des lymphocytes,
des fibroblastes ou dans la biopsie trophoblastique [2, 102].
Les myopathies mitochondriales
Les myopathies mitochondriales sont dues à des anomalies de la chaîne
respiratoire mitochondriale. Elles peuvent être héréditaires ou survenir de manière
sporadique suite à une mutation de novo. Leur transmission est très complexe. Chez
le nouveau né il existe une atteinte musculaire (hypotonie, acidose lactique) avec
une atteinte cérébrale, hépatique, rénale et/ou cardiaque.
Le diagnostic est porté sur : - des arguments anatomopathologiques avec mise en
évidence de fibres rouges déchiquetée : ragged red fibers.
- et l'élévation anormale de l'acide lactique [2, 102].
93
Les lipidoses musculaires
Elles sont dues à une accumulation de lipides dans les muscles et dans
d’autres tissus. Ce sont des maladies dont on ne connaît pas toujours les causes.
Certaines sont génétiques et se transmettent selon le mode autosomique
récessif [2, 102].
e) myasthénie néonatale
Dans la myasthénie néonatale l’hypotonie s’associe à un ptôsis bilatéral, une
ophtalmoplégie, des troubles de la succion et de la déglutition. Le diagnostic est
posé sur le caractère familial et le dosage des anticorps anti-récepteurs à
l’acétylcholine. Le test à la prostigmine entraîne une régression provisoire des
troubles [2].
f) syndrome de Möbius
C’est un groupe hétérogène de maladies dans lesquelles l’enfant se présente
avec une diplégie faciale, un ptôsis et une paralysie des muscles oculomoteurs et
masticateurs. Il s’agit de lésions des nerfs crâniens et non d’anomalies musculaires
primitives [2].
g) myotonie congénitale
Elle pose rarement un problème de diagnostic différentiel, puisqu’il n’y a pas
d’hypotonie néonatale et que la myotonie est fréquemment présente dès la
naissance [2].
94
VII)
VII) Traitement
Il n’existe pas actuellement de traitement curatif de la dystrophie myotonique
de Steinert, le but de la prise en charge est d’éviter les complications en améliorant
la qualité de vie. De multiples essais thérapeutiques sont en cours d’évaluation afin
de développer un premier traitement pour cette pathologie encore incurable.
La prise en charge doit être précoce et globale et doit s’efforcer à préserver le
pronostic fonctionnel mais surtout le pronostic vital : prévention et traitement des
accidents cardiaques et anesthésiques, dépistage et prise en charge de l’insuffisance
respiratoire et connaissance des contre indications médicamenteuses spécifiques à
la maladie. Une surveillance régulière est indispensable comprenant un bilan
musculaire analytique et fonctionnel : précision de la topographie, de la sévérité et
de l’évolutivité du déficit musculaire, une surveillance cardiaque avec consultation
spécialisée, ECG et holter rythmique voir ETT (échographie transthoracique) et
enregistrement
(exploration
de
endo-cavitaire,
la
fonction
une
consultation
respiratoire),
gaz
pneumologique
du
sang
et
avec
EFR
éventuellement
polysomnographie, un examen ophtalmologique avec fond d’œil et lampe à fente et
éventuellement bilan endocrinien et une surveillance psychiatrique. La fréquence de
ces bilans sera adaptée au cas par cas [2].
1) les contrecontre-indications médicamenteuses
Outre les contre-indications propres à chaque médicament et sur lesquelles
nous ne reviendrons pas, les contre indications liées à la maladie ont pour but
d’éviter de favoriser les trois grandes causes de mortalité : les accidents
anesthésiques, respiratoires et cardiaques. Les médicaments anesthésiques sont au
premier plan par la gravité potentielle des désordres qu’ils peuvent induire (voir
95
paragraphe anesthésie). Les médicaments arythmogènes (broncho-dilatateurs,
adrénergiques) sont à éviter chez les patients atteints de DM1, les médicaments
dépresseurs respiratoires (barbituriques, benzodiazépines au long cours ou à forte
dose, opiacés) sont également à éviter (contre indication relative) en raison d’une
atteinte respiratoire potentielle [2].
2) traitements médicamenteux
2-1) traitement de la myotonie
Les médicaments utilisés pour le traitement de la myotonie sont surtout des
anti-arythmiques en raison de leur effet stabilisant de la membrane cellulaire. Mais
leur usage implique préalablement une étude éléctrophysiologique du faisceau de
His, afin de dépister d’éventuels troubles de conduction qui sont fréquents chez ces
patients [2]. Ces médicaments ne sont utilisés que si la myotonie est invalidante du
fait de leurs effets secondaires (souvent plus gênants que la myotonie), ainsi le
traitement au long cours de la myotonie dans l’enfance est remis en cause, du fait
des effets secondaires même si des rétractions handicapantes peuvent se
développer lorsque la myotonie n’est pas traitée [92].
En première intention on propose
propose soit le mexilétine,
mexilétine, soit la diphénylhydantoine.
diphénylhydantoine.
Le Mexilétine est un anti-arythmique de la classe Ib de Waughan-Williams, dont
l’indication habituelle est le traitement des troubles du rythme cardiaque à type
d’extrasystoles ventriculaires et la prévention des tachycardies ventriculaires. Dans
la DMS son efficacité significative après 4 mois de traitement à la dose de 400 à 600
mg par jour, semble être expliquée par son effet bloquant sur les canaux sodium
voltage-dépendants dans les muscles squelettiques [2].
96
Avant la prescription du Mexilétine, il faut prendre en compte ses contreindications qui sont:-bradycardie et bradyarythmie extrêmes à l’exception des cas
avec pacemaker ou sous stimulation endocavitaire ;
-bloc auriculo-ventriculaire complet
-insuffisance cardiaque sévère ;
-insuffisance hépatique ou rénale sévère ;
-premier trimestre de la grossesse.
Les effets indésirables du Mexilétine sont fonctions des doses administrées.
Cependant, on en retrouve peu après 6 mois de traitement. Les plus courants sont :
nausées, vomissements, gastralgie, malaises, vertiges, somnolence, diplopie,
hypotension parfois sévère et ou tremblements. Occasionnellement on peut
observer : nystagmus, ataxie, insomnie, collapsus, ralentissement de la conduction
intracardiaque ou aggravation de troubles préexistants.
Exceptionnellement : éruptions cutanées et élévation des transaminases hépatiques.
Tous ces symptômes régressent spontanément à l’arrêt du traitement ou à la
diminution de la posologie. L’intolérance digestive est diminuée par la prise du
médicament au milieu du repas [2, 22, 26].
La diphé
diphénylhydantoine [2, 22, 26]
26]: c’est un anti-convulsivant, ses indications
habituelles sont l’épilepsie, les névralgies faciales essentielles ainsi que les troubles
du rythme cardiaque. Elle est efficace dans la myotonie par son action sur la
membrane des cellules musculaires. Il est utilisé à la dose de 100 mg 2 à 3 fois par
jour.
97
Il faut respecter ses contre-indications qui sont l’hypersensibilité aux dérivés de
l’hydantoine et l’allaitement.
Lors de sa prescription, il faut prendre quelques précautions :
-surveillance régulière de la formule sanguine (faible risque d’aplasie médullaire)
- éviter l’arrêt brutal du médicament surtout chez l’éthylique ;
-chez la femme en âge de procréer, ce medicament doit être associé à une
contraception efficace, en raison de son risque tératogène au premier trimestre de la
grossesse.
-chez le nouveau-né : risque du syndrome hémorragique du nouveau né de mère
traitée, à prévenir par ingestion de vitamine K1 per os chez la mère dans le dernier
mois de grossesse et un apport adapté chez le nouveau-né.
Les effets secondaires tels que l’hirsutisme, l’hyperplasie gingivale et l’ataxie
sont rarement observés aux doses thérapeutiques.
En seconde intention,
intention on utilise la quinine (à la dose de 1 à 1,5 g par jour) voir
la procainamide à dose initiale faible (250mg, 3 fois par jour chez l’adulte) à
augmenter progressivement selon la tolérance car ce produit peut aggraver les
troubles de la conduction.
La nifédipine et le vérapamil (inhibiteurs calciques) pourraient traiter les accès
de
rigidité
musculaire ou
les
crises
myotoniques
lors
de
la
dystrophie
myotonique [103].
Des auteurs [104] ont proposé le traitement par la vitamine Q10 (coenzyme
10), qui est impliquée dans les réactions anti-oxydatives, suite à des études en
double
aveugle
et
versus
placebo
98
à
la
dose
de
100mg
par
jour.
Les résultats ont montré une augmentation des performances physique et l’absence
de cardiotoxicité à cette dose (les radicaux libres sont augmentés, tandis que les
anti-oxydants sanguins –dont le Q10-sont diminués chez les patients porteurs
d’une maladie de Steinert, d’où l’idée de cette étude) [105].
2-2) les traitements médicamenteux de certains troubles cardiaques
Les béta-bloquants sont employés pour traiter les troubles du rythme,
idéalement après la pose d’un pacemaker. L’angor et l’insuffisance cardiaque sont
rares, ils n’ont aucun caractère spécifique et se traitent comme dans la population
générale [2, 106].
2-3) le traitement de la douleur
Bien que cela soit peu rapporté par la littérature, les patients atteints de DMS
se plaignent souvent de douleurs musculaires ou de diverses douleurs mal définies.
On peut alors proposer à ces patients des antalgiques, en commençant par du
paracétamol et par la suite des antalgiques plus puissants. On peut y associer des
décontracturants ou myorelaxant. Surtout Il faut être prudent dans l’utilisation des
antalgiques codéinés [2].
2-4) le traitement de l’hypersomnie
Les psychostimulants sont de plus en plus utilisés pour traiter l’hypersomnie diurne
dans la dystrophie myotonique de Steinert. Dans le cadre d'une revue Cochrane
publiée en 2006, une équipe française a analysé la littérature sur le sujet, entre
1966 et 2006 et elle a retenu trois études méthodologiquement recevables :
- un essai croisé en double aveugle incluant seulement 10 patients. Cette étude n’a
pas démontré un effet bénéfique de la sélégiline (dopaminergique
utilisé
principalement dans le traitement de la maladie de Parkinson) sur l’hypersomnie.
99
- deux
essais
incluant
60
patients
au
total
évaluant
l’efficacité
et
la tolérance du modafinil (l'un des stimulants utilisés dans le traitement de la
narcolepsie
et
de
l'hypersomnie
idiopathique).
Les
deux
études
suggèrent que la modafinil est bien tolérée et qu’elle améliore l’hypersomnie diurne
bien
que
les
résultats
ne
soient
pas
complètement
significatifs
[107].
Les auteurs concluent qu’il n’existe pas de preuve suffisante pour préconiser
l’utilisation
en
routine
de
psychostimulants
l’hypersomnie dans la dystrophie myotonique
comme
traitement
général
de
et que plus d’études randomisées
sont nécessaires pour évaluer correctement l’efficacité des psychostimulants et en
particulier la modafinil [107].
2-5) traitement non spécifique des
des autres désordres viscéraux
Traitement d’un diabète, administration d’androgènes en cas d’atrophie
testiculaire et hypogonadisme), antidépresseurs tricycliques dans les syndromes
dépressifs et antibiothérapie en cas d’infection respiratoire [2, 22, 26].
3) traitement palliatif non médicamenteux
médicamenteux de la DM
3-1) chirurgie
Les deux interventions les plus décrites dans la DM1 sont l’intervention pour
cataracte et la cholécystectomie.
La correction des pieds bots chez les enfants
atteints de DM congénitale est souvent nécessaire et celle d’un ptôsis gênant
améliore le confort des malades. Les interventions pratiquées chez des patients
ignorant être atteints de DM1, les exposent à des complications anesthésiques [2].
100
3-2) rééducation [2]
[2]
appareil locomoteur
locomoteur : les techniques de massages, de mobilisation passive et
de physiobalnéothérapie sont surtout indiquées en cas d’une incapacité locomotrice
majeure.
appareil respiratoire :
- la kinésithérapie respiratoire est essentielle dans le traitement de
l’insuffisance respiratoire (aigue ou chronique) qui est la première cause de décès
dans la DM1.
- La prévention des pneumopathies de déglutition repose sur l’épaississement
de la consistance des aliments liquides, surélévation de la tête en décubitus dorsal
et sur le traitement précoce des infections respiratoires par antibiothérapie et
kinésithérapie.
-Une éventuelle assistance ventilatoire nocturne par voie nasale pourrait se
révéler utile quand la capacité vitale est inférieure à 700ml.
3-3) appareillage
appareil locomoteur : la faiblesse des muscles de la loge postérieure de la
jambe peut être compensée par des attelles jambières postérieures pour contrôler le
steppage et la correction des troubles de la statique rachidienne fait appel à
l’utilisation de minerves et de corsets (Les corsets aggravent en général
l’insuffisance
respiratoire
c’est
pour
cela
que
leurs
indications
semblent
actuellement extrêmement restreintes) [2].
appareil cardio-vasculaire : l'implantation d'un pacemaker était indiquée chez
les malades présentant d’importants symptômes de dysfonctionnement cardiaque
ou un temps de conduction très élevé, supérieur à 100 millisecondes. Actuellement
son indication est élargi, puisqu’on a démontré que le pacemaker peut avoir un rôle
101
bénéfique lorsqu’il est implanté à titre préventif chez les malades qui présentent
peu ou pas de symptômes cardiaque et dont le temps de conduction est
modérément allongé (supérieur à 70 millisecondes). Le pacemaker permet de
diminuer les risques de dysfonctionnement brutal du rythme cardiaque en facilitant
le diagnostic et la gestion des arythmies [108].
3-4) l’entraînement
l’entraînement en aérobie [109]
Dans une étude publiée en avril 2005, une équipe danoise a évalué l’effet
d’un entraînement en aérobie de 12 semaines chez 12 patients atteints de DM1. On
a démontré que les exercices d’intensité modérée ont amélioré la capacité
respiratoire et l’endurance des patients. Physiologiquement, le diamètre des fibres
musculaires a augmenté alors que le taux de créatine kinase est resté inchangé
durant l’entraînement.
4) principaux risques
risques anesthésiques
anesthésiques [2]
[2]
Les risques majeurs concernent les patients présentant une forme légère ou
non diagnostiquée, nécessitant une anesthésie pour un problème annexe
(cholécystectomie ou cataracte par exemple) car ils ne sont pas entourés des
précautions nécessaires.
Les principales complications anesthésiques sont :
-respiratoires à type d’insuffisance respiratoire aigue, d’hypoxie ou de surinfections
broncho-pulmonaires post-opératoires précoces favorisées par les troubles de
déglutitions et la faiblesse des masticateurs.
- cardiaques à type des troubles de rythme ou de la conduction parfois mortels. On
a également décrit des bradycardies résistantes à l’atropine, favorisées par les
halogènes, le froid, les frissons et l’hypoxie.
102
-crises myotoniques qui sont favorisées par
le stimulus chirurgical, certains
produits (comme clofibrate, propanolol, néostigmine et potassium) et l’hypothermie.
Elles sont mal contrôlées par les curares dépolarisants et exposent au risque
d’insuffisance respiratoire secondaire ou des troubles de la conduction cardiaque.
Les précautions
précautions à observer en cas d’anesthésie
d’anesthésie
4-1) Précautions prépré-opératoires [2]:
[2]:
-Prévenir l’anesthésiste et le chirurgien de l’existence de la maladie.
-Interrogatoire soigneux du patient à la recherche de fausses routes, de dysphagie,
des antécédents personnels et familiaux.
-Examen clinique soigneux des fonctions cardiaques et respiratoires.
-ECG avec recherche soigneuse de troubles du rythme ou de la conduction,
complété par un Holter ECG et une échographie cardiaque, voire une étude
électrophysiologie du faisceau de His.
-Radiographie pulmonaire
d’une
atélectasie
en
avec recherche d’une surélévation de la coupole ou
rapport
avec
une
inhalation
méconnue,
explorations
fonctionnelles respiratoires (EFR) pour évaluer la capacité respiratoires et gaz du
sang
artériel
pour
éliminer
une
-utiliser
l’hydroxyzine (Atarax ® per os) ou les benzodiazépines administrées à
faible dose en prémédication et éviter les opiacés.
103
hypoventilation
alvéolaire.
4-2) Précautions perper-opératoire [2]:
-Monitoring per-opératoire de l’ECG et de la température en continu, une
hyperthermie inexpliquée pendant l’anesthésie doit faire craindre une hyperthermie
maligne débutante et faire mettre en route un traitement par le dantrolène en
intraveineux.
-Eviter tout facteur de refroidissement : Tous les moyens de préventions de
l’hypothermie doivent être utilisés (réchauffement des gaz inspirés et des
perfusions, matelas chauffant, couvertures) car les frissons peuvent déclencher une
réponse myotonique.
-Au cours de l’induction : Il vaut mieux éviter les anesthésiques intraveineux,
notamment le thiopental qui peut induire une apnée prolongée chez certains
patients sensibilisés (environ 50% des patients atteints de DMS). Sinon, quelque soit
l’anesthésique intraveineux utilisé, il est très nécessaire de titrer les doses car la
sensibilité individuelle ainsi que le risque d’apnée prolongée du sommeil sont très
variables d’un patient à l’autre. On préférera donc une induction gazeuse, en raison
de la sécurité et de la rapidité d’élimination des agents inhalés. Néanmoins leur
usage doit être prudent, en raison du risque de la décompensation cardiaque ou de
trouble de la conduction (tous les agents halogénés dépriment la contractilité
myocardiaque de façon dose-dépendante). Si halogénés, il faut éviter l’isoflurane car
risque plus important de frisson post-opératoire, de plus, on a décrit des frissons
violents avec l’halothane.
-Curarisation: Les curares dépolarisants tels que la succinylcholine sont contreindiquées en raison du risque de contraction prolongé pouvant rendre l’intubation et
la ventilation difficiles. On évitera aussi le suxaméthonium en raison du risque
myotonique
et
d’hyperthermie
maligne.
104
On
peut
utiliser
les
curares
non
dépolarisants: La réponse à ces produits des patients atteints de DMS est identique à
celle des sujets sains, on préférera des drogues à action courte tel que : atracurium
ou vecuronium.
-La néostigmine est contre-indiquée car risque de réactions myotoniques lors de
son administration en fin d’intervention et parfois elle entraine une prolongation de
la curarisation (le mécanisme exact en est actuellement inconnu).
-Analgésie : Quand une analgésie est souhaitée, on utilise le fentanyl voire
l’alfentanyl en administration continue en raison de leur tolérance hémodynamique.
-Techniques
loco-régionales :
Les
techniques
d’anesthésie
loco-régionales
représentent l’anesthésie de choix en cas de DMS. Elles seront utilisées de
préférences dans la mesure du possible. Mais elles ne préviennent pas la crise
myotonique qui est d’origine musculaire.
4-3) Précautions postpost-opératoires[2]
opératoires[2]
-Extubation : ne doit être envisagée que chez un patient réveillé normovolémique,
avec une température normale, ayant repris une respiration spontanée efficace,
après avoir obtenu une radiographie pulmonaire postopératoire et des valeurs des
gaz du sang artériels proches des résultats préopératoires.
-réveil : après l’extubation, la surveillance sera prolongée, notamment par les gaz
du sang et il faut :
Eviter l’obstruction des voies aériennes due à la faiblesse des
masticateurs.
Encourager la ventilation active par kinésithérapie et nursing.
Continuer la surveillance par scope en cas d’arythmie.
105
N’utiliser les opiacés et autres analgésiques qu’en doses minimes,
l’analgésie péridurale continue doit être préférés chaque fois que sa
réalisation est possible.
En cas de contractures myotoniques au réveil, provoquées par des
frissons ou par un agent anasthésique (tel que le suxaméthonium).On
pourra administrer de la procaînamide jusqu’à la dose de 1g, sans
dépasser un rythme d’administration de 100 mg par minute (La
procaînamide semblerait plus efficace pour prévenir les réactions
musculaires déclenchées par les efforts spontanés que par la
percussion).
5) les avancées de la recherche dans la dystrophie myotonique de
Steinert.
Steinert.
5-1) La déhydroépiandrostérone
déhydroépiandrostérone (DHEA) [71]
71]
La DHEA Sulfate est une hormone stéroïde sécrétée par les surrénales. Sous
l'action d'une sulfatase, elle est transformée en DHEA, qui est un précurseur des
hormones sexuelles : androgènes et œstrogènes. Chez l'homme on observe une
diminution physiologique du taux de DHEA et DHEA S avec l'âge, à 80 ans le taux de
DHEA n'est plus que 20% du taux moyen observé à 25 ans. Une étude (Carter & al) a
montré que chez les patients atteints de maladie de Steinert, les concentrations
sériques de DHEA étaient de 2 à 4 fois inférieures à celles des contrôles appariés en
âge. Une autre étude a montré un gain de force musculaire chez des hommes âgés,
traités pendant 6 mois par la DHEA. Enfin, une étude pilote japonaise portant sur 11
patients atteints de la maladie de Steinert traités par la DHEA S par voie IV pendant 8
semaines, a retrouvé une amélioration significative de la force musculaire et du
score d'activités quotidiennes ainsi qu'une bonne tolérance du produit.
106
Le mode d'action de la DHEA sur le muscle n'est pas connu. On peut penser
qu'il n'agit pas par l'intermédiaire des androgènes car un essai avec la testostérone
n'avait pas montré d'amélioration de la force musculaire. Des récepteurs spécifiques
de la DHEA distincts des récepteurs aux androgènes ont été retrouvés au niveau des
cellules musculaires squelettiques, suggérant une action directe sur le muscle. La
DHEA entraîne une augmentation du taux d'IGF1 (insuline like growth factor). Or une
étude a montré que l'administration d'IGF1 était responsable d'une augmentation de
la synthèse protéique musculaire et d'un gain de force musculaire.
Un essai thérapeutique de la DHEA a été réalisé son objectif est d’évaluer sa
tolérance et son efficacité à deux posologies différentes (100 et 400 mg/j) dans le
traitement de la faiblesse musculaire chez des patients atteints de DM1. L’essai s’est
terminé en 2006 et les analyses des résultats sont actuellement en cours.
5-2) l’essai
l’essai clinique de l'iPlex dans le traitement de la DM1 [71]
71]
Un essai clinique dans le traitement de la maladie de Steinert avec la molécule
iPlex a débuté en novembre 2005. Ce composé est capable de restaurer et de
maintenir le niveau du facteur de croissance IGF-1 (Insulin like Growth Factor). Son
utilisation dans la DM1 est basée sur des résultats préliminaires démontrant qu’IGF1
peut restaurer et préserver la force musculaire.
L’objectif de l’essai est d’étudier l’innocuité et la tolérance d’iPlex chez 40
patients adultes atteints de dystrophie myotonique de Steinert (DM1). Le produit
sera injecté par voie sous-cutanée une fois par jour. L’étude se déroule en deux
étapes : une phase initiale de 24 semaines avec doses progressives afin d’identifier
la dose optimale, suivie d’une phase avec la dose optimale durant 24 semaines. Les
patients sont en cours d’inclusion. La fin de l’étude est prévue pour juillet 2008.
107
5-3) l’essai
l’essai thérapeutique pour la créatine [110]
10]
La créatine est un acide aminé naturel de l’organisme, synthétisé par le foie,
les reins et le pancréas à partir d’autres acides aminés, il peut être aussi apporté
directement par l’alimentation. 95% de la créatine est stockée dans les muscles
squelettiques, le reste dans le cerveau, le cœur et les testicules. La créatine est
impliquée dans la production d'énergie aux cellules musculaires et dans la
contraction musculaire.
Une revue Cochrane publiée en janvier 2007 a cherché à évaluer l’efficacité
d’une supplémentation alimentaire en créatine dans les maladies musculaires. Les
auteurs ont ainsi analysé la littérature sur le sujet entre 1966 et 2005 et ils ont
retenu douze études qui étaient méthodologiquement recevables. L’analyse des
essais ayant testé l’effet de la créatine dans les dystrophies musculaires (incluant au
total 138 participants) a montré qu’il y avait une augmentation de la contraction
volontaire maximum et une augmentation de la masse maigre dans le groupe traité
par la créatine par rapport au groupe placebo. Cette revue de la littérature montre
donc qu’un traitement à court ou moyen terme à base de créatine est bien toléré et
qu’il améliore la force musculaire chez des patients atteints de dystrophies
musculaires [110].
5-4) Développement d’une thérapie génique pour la dystrophie myotonique
de Steinert [71]
71]
Il est connu aujourd’hui que la dystrophie myotonique de Steinert est causée
par l’accumulation des ARNms mutés dans le noyau des cellules musculaires. Au
cours des années précédentes, on a développé une thérapie génique basée sur la
destruction spécifique des ARNm mutés, par l’utilisation d’ARN antisens et de
ribozymes. Dans des cultures de cellules musculaires humaines dystrophiques,
108
on a montré que la destruction préférentielle des ARN mutés entraine une
restauration des fonctions normales de la cellule. Actuellement, les travaux de
recherche ont porté sur l’étude de l’efficacité de cette thérapie génique chez des
souris transgéniques ayant les manifestations de la maladie. Dans une première
étape, il a fallu développer un vecteur capable d’infecter le muscle squelettique
adulte de souris par injection intramusculaire. Parmi les vecteurs testés (adénovirus,
lentivirus et différents sérotypes d’adeno-associated virus AAV), seuls certains
sérotypes d’AAV (AAV1 et AAV6) se sont montrés efficaces pour infecter le muscle
adulte de souris. Dans une seconde étape, la toxicité de ces vecteurs a été étudiée et
démontré que l’AAV6 était moins toxique que l’AAV1. Suite à ces résultats,
l’efficacité de la thérapie a été testée et on a démontré que les niveaux des ARN
mutés étaient diminués de plus de 80%, indiquant que la thérapie était efficace in
vivo. Au cours des prochaines années, l’équipe du Dr Puymirat (canada) va chercher
à déterminer si cette destruction est associée à une restauration des fonctions
normales du muscle dystrophique. Si les résultats sont positifs, cette recherche
devrait aboutir à un essai clinique de chez l’homme.
IIX) le conseil
conseil génétique [111,
11, 112,
12, 113]
13]
Le conseil génétique en médecine fœtale est un acte médical qui consiste, à
partir du diagnostic précis d’une affection génétique survenue dans une famille, à
évaluer le risque de récidive dans cette même famille. Il s’adresse à des couples
ayant eu un enfant atteint ou s’avérant inquiets sur un éventuel risque pour leur
descendance parce qu’ils sont eux-mêmes atteints, ayant des apparentés atteints ou
appartenant à une population à risque.
109
1) Evaluation du risque aux membres de la famille :[111, 112, 113]
1-1) Les parents du fœtus ou du nouveaunouveau-né atteint
Le diagnostic de la DMS chez un fœtus ou un nouveau-né pose un problème,
car il implique que l’un des parents est obligatoirement atteint. Une analyse de
génétique moléculaire leur sera donc proposée, celle-ci montrera que c’est la mère
qui transmet habituellement la forme congénitale sévère et l’étude clinique orientée
montrera une atteinte passée inaperçue. La mère sera donc dirigée vers un centre de
maladies neuromusculaires pour une exploration complète.
1-2) Les apparentés
Une étude familiale de génétique moléculaire pourra être envisagée,
notamment chez les apparentés asymptomatiques. Les signes cliniques dans la
dystrophie myotonique s’étendent sur un continuum clinique de la forme modérée à
la forme sévère de la maladie. Ces formes sont habituellement classées en 4
catégories dites fruste, classique, infantile et congénitale, corrélées statistiquement
avec l’expansion de triplet CTG, malgré des zones de chevauchement importantes.
La prédiction de l’évolution de la maladie sur la base de cette expansion doit donc
être très prudente. Par ailleurs, cette expansion de triplet se caractérise par une
grande instabilité mitotique chez les patients atteints de DMS, la prédiction de la
sévérité à partir d’une analyse réalisée sur un seul tissu (lymphocytes sanguins,
amniocytes ou cellules trophoblastiques) est donc délicate à établir.
110
2) Diagnostic prénatal [111, 112, 113]
Chez les sujets identifiés comme étant porteurs d’une expansion anormale du
triplet CTG et notamment chez les femmes, un diagnostic prénatal précoce pourra
être proposé. En effet, le risque pour le fœtus d’être atteint est élevé (50 %) et peut
justifier une biopsie de villosités choriales (10-12 SA) pour analyse de l’ADN fœtal,
bien que la prédiction de la sévérité et l’âge d’apparition de l’atteinte ne puissent
être formellement déterminés. Toutefois :
- une expansion de triplet supérieure à
1000 CTG sera le plus probablement associée à une forme congénitale sévère ;
- le risque d’une forme congénitale
sévère est d’environ 60 % chez une patiente porteuse d’une expansion supérieure à
100 CTG lorsque celle-ci transmet son allèle muté.
IX) L’évolution et le pronostic de la DMS
L’hétérogénéité phénotypique qui caractérise la maladie de Steinert est à
l’origine d’un grand nombre de formes cliniques dont l’évolution n’est guère
comparable. Il est évident que le devenir d’une forme congénitale est beaucoup plus
gravissime
qu’une
forme
asymptomatique
détectée
grâce
à
des
examens
complémentaires [83].
=>La forme tardive est habituellement bénigne et l'espérance de vie des
malades est comparable à celle de la population normale [83].
=>dans la forme classique, l’évolution est très variable avec dans certains cas
une accentuation extrêmement lente de l’atrophie et du déficit musculaires
aboutissant à une atteinte proximale après 20 à 30 ans alors que dans d’autres cas
la généralisation et l’aggravation des signes est beaucoup plus rapide et se fait dans
111
quelques années [34]. La myotonie régresse habituellement avec la progression de
la dystrophie musculaire. L’évolution est caractérisée par l’apparition des signes
d’atteinte multisystémique de gravité variable. Le décès survient en général entre
45 et 50 ans surtout à cause des complications cardiaques et pulmonaires [34, 79].
=>la forme infantile est caractérisée par des troubles d’apprentissage, le déficit
musculaire
se développe lentement, l’atteinte des autres organes est tardive.
L’espérance de vie rejoint celle de l’adulte [34, 79].
=>la forme congénitale est particulièrement sévère puisqu’elle entraine le décès
du nouveau-né dans 16% des cas en raison des problèmes respiratoires, en cas de
survie
le
développement moteur
est
retardé
mais
l’autonomie
motrice
et
l’acquisition de la marche sont possibles. Le retard mental est fréquent puisque
deux tiers des patients auront un quotient intellectuel situé entre 40 et 80%. La
survie jusqu’à la 4ème décennie est possible pour 50% des patients [79, 114].
112
ème
4
partie
Commentaires
Commentaires et discussion
113
Dans cette partie nous ferons une comparaison entre les données de la
littérature et les aspects épidémiologique, clinique, paraclinique, thérapeutique et
évolutif de la dystrophie myotonique de Steinert dans notre série.
I) Épidémiologie
1) Prévalence :
La DMS est la plus fréquente des maladies neuromusculaires héréditaires de
l’adulte [17], sa distribution géographique est universelle mais sa prévalence varie
avec les ethnies (tableau 4) [108].
Régions
Prévalence
Références [115]
Turin, Italie
1/47619
Pinessi et al
Veneto, Italie
1/37313
Mostacciuolo et al
Suisse
1/20408
Klein
Allemagne de l’ouest
1/18182
Grimm
Irlande du nord
1/41667
Lynas
Japon
1/36630
Takeshita et al
Afrique du sud
1/6993
Lotz et Van der Meyden
Rochester, MN, USA
1/30303
Kurland
SLSJ, Québec, Canada
1/529
Mathieu et al.
Tableau3 : Prévalence de la dystrophie myotonique de Steinert dans diverses régions [115].
114
Dans notre série, on a colligé six cas de DMS appartenant à trois familles sur
une période de 5 ans, ce nombre est sous estimé puisqu’il y’ a des malades qui ont
été perdus de vue.
2) l’âge :
L’âge moyen d’apparition des signes cliniques de la DMS se situe entre 20 et
25 ans [25]. Dans notre série l’âge moyen se trouve dans cet intervalle, estimé à
22,8 et il varie entre 15 et 29 ans.
Dans cette pathologie on distingue 4 formes cliniques selon l’âge de début
des symptômes [3]. Dans notre série, l’âge de début de la symptomatologie chez
tous les malades est supérieur à 12 ans et inferieur à 50 ans, donc tous présentent
une forme adulte, commune de la DMS.
3) le sexe :
La DMS est une maladie autosomique dominante qui touche les 2 sexes avec
égalité [2]. Dans notre série tous nos malades sont de sexe masculin ceci peut être
expliqué par un biais de sélection ou possibilité d’une atteinte féminine
paucisymptomatique dans les trois familles étudiées.
4) forme héréditaire
héréditaire ou mutation de novo ?
Selon les données de la littérature le taux de la mutation dans la DMS est
estimé à : 0,5 à 1,3/100 000 habitants mais ce taux n’a pas pu être prouvé dans
aucune
série (parents
non examinés,
forme
sporadiques
inaperçues………….) donc ce taux est surestimé [2,72].
115
minimes
passées
Dans notre série, un interrogatoire avec un examen clinique minutieux et un
examen ophtalmologique de certains sujets ont été réalisé à la recherche d’autres
cas de DMS dans les 3 familles.
Dans la première famille, seul Mr Driss présente une DMS, aucun autre
membre de la famille ne présente des signes cliniques en faveur de
cette pathologie. L’examen ophtalmologique est normal chez ces 2 filles
alors qu’il a montré une cataracte cortico-nucléaire postérieure
bilatérale brunâtre chez sa sœur (âgée de 60ans) ce type de cataracte
est indistinguable d’une cataracte sénile, donc la lampe à fente doit être
complétée par d’autres examens complémentaires notamment un
électromyogramme à la recherche de forme paucisymptomatique de la
maladie dans cette famille. Ainsi le caractère sporadique ou héréditaire
de la DMS chez Mr Driss est difficile à apprécier (arbre généalogique 1).
Dans la 2ème famille, 2 frères présentent une DMS. L’interrogatoire a
révélé la présence de la même symptomatologie chez un autre frère et
une sœur décédés respectivement à l’âge de 40 ans et 52 ans suite à
des complications respiratoires. Donc ces 2 frères présentent une forme
héréditaire de la maladie (arbre généalogique 2).
Dans la 3ème famille, 3 frères présentent une DMS
et l’examen
ophtalmologique a montré la présence de cataracte chez la mère et la
sœur. Donc ces 3 frères présentent une forme héréditaire de la maladie.
(arbre généalogique 3)
116
II) les manifestations cliniques
cliniques et paracliniques :
1) L’atteinte du muscle strié :
1-1) Les signes cliniques :
L’association d’une myotonie et d’un déficit musculaire à prédominance
distale permet de poser, en toute confiance, le diagnostic de la DMS dans un grand
nombre de cas [2, 26].
a) la myotonie
La myotonie est le maitre symptôme dans la forme adulte de la DMS [2,22].
Dans notre série, tous les malades présentent une myotonie spontanée et provoquée
avec les mêmes caractéristiques rapportées par la littérature : localisée surtout au
niveau des mains, accentuée par le froid et diminuée par la chaleur et la répétition
des mouvements.
b) La dystrophie musculaire
C’est un signe constant dans la forme commune de la DMS, elle consiste en un
déficit musculaire et une amyotrophie de topographie particulière, intéressant le
visage, le cou et les segments distaux des membres, avec au cours de l’évolution
extension de l’atteinte en proximale [1, 2, 4]. Dans notre série nos 6 malades
présentent une dystrophie musculaire avec les mêmes caractéristiques rapportées
par la littérature. La gravité de cette dystrophie musculaire est variable d’un sujet à
l’autre, l’évolution rapide à une atteinte musculaire globale avec présence de
steppage a été notée chez 2 malades. L’atteinte musculaire de la face était
responsable d’un aspect particulier du visage chez tous nos malades : faciès peu
expressif, allongé avec des joues creuses, une bouche entrouverte et un léger
117
ptosis. L’atteinte musculaire
vélo-pharyngienne a été responsable d’une voix
nasonnée chez tous nos malades.
La classification de l’atteinte musculaire chez nos malades, selon le grade
MDRS, est représentée dans le tableau suivant:
Malade
grade
Cas n°1
3
Cas n°2
4
Cas n°3
4
Cas n°4
3
Cas n°5
3
Cas n°6
3
Tableau 4 : montrant grade MDRS chez nos 6 malades.
1-2) Les enzymes musculaires
L’élévation des enzymes musculaires au cours de la DMS est fréquente, mais
elle est ni sensible ni spécifique de cette pathologie. Cependant un taux normal de
ces enzymes n’élimine pas le diagnostic [1, 29].
Dans notre série le dosage des CPK a été réalisé chez tous nos malades. Trois
malades ont un taux élevé des CPK alors qu’il était normal chez les trois autres
malades.
1-3) L’électromyogramme
L’électromyogramme :
L’EMG confirme la présence de la myotonie et de la dystrophie musculaire, elle
a surtout l’intérêt de détecter dans une famille affectée, les sujets présentant une
symptomatologie discrète [83].
118
Dans notre série les six malades présentent une myotonie et une dystrophie
musculaire
cliniquement évidente. L’EMG a été réalisé chez cinq malades et il a
montré des décharges myotoniques compatibles avec le diagnostic de la DMS.
2) L’atteinte cardiaque
Les résultats des examens
cardiaques, clinique et paraclinique, sont
représentés dans le tableau suivant :
cas
1
clinique
ECG
Echo-coeur
Holter ECG
RAS
normal
Insuffisance mitrale et
non réalisé
tricuspidienne
minimes.
2
RAS
normal
Insuffisance minime
Episodes de bloc auriculoventriculaire II degré Morbitz I.
3
RAS
normal
Insuffisance mitrale et
Troubles de rythme à type
tricuspidienne
d’extrasystoles supra-
minimes
ventriculaires et ventriculaires.
4
RAS
normal
normal
normal
5
RAS
normal
Insuffisance mitrale et
normal
tricuspidienne
minimes
6
RAS
normal
normal
normal
Tableau 5 : récapitulation des signes cardiaques : clinique, électrique et échographique.
Dans notre série aucun malade n’a des signes fonctionnels cardiaques. Dans
d’autres séries ces signes étaient rapportés par 16 à 30% des malades [34, 116,
117].
119
L’ECG était normal chez tous nos malades alors qu’il était anormal chez 38 à
85% des patients dans d’autres séries (surtout des troubles de rythme et de
conduction) les résultats sont représentés dans le tableau 6.
Séries
Patients avec
ECG anormal
Anonyme (1992), [116]
85%
Hawley et al (1999)
68%
[118]
Lazarus et al. (1999)
56%
[34]
38%
Babuty et al (1999)
[119]
38%
Antonini et al (2000)
[120]
Finsterer et al.(2001)
76%
[121]
Notre série
0%
Tableau 6: données de l’ECG dans différentes séries et dans notre série.
L’échographie cardiaque a montré une fuite valvulaire minime chez quatre
malades : une insuffisance mitrale minime isolée chez un seul malade et une
insuffisance
mitrale
et
tricuspidienne
minimes
chez
les
trois
autres.
La fuite valvulaire au cours de la DMS n’est pas décrite dans la littérature.
L’anomalie valvulaire rapportée par la littérature est le prolapsus de la valve mitrale
qui est estimé à 0,33% et 30% dans 2 séries (anonyme, 1992 [116] et Tokgozolu et
al.1995 [117]).
120
Des auteurs ont rapporté d’autres anomalies échographiques, non retrouvé
dans notre série.
Anomalie échographique
Altération de la fonction
Pourcentage
20%
systolique du VG
Auteurs
Tokgozolu et al 1995 ;
Finsterer et al, 2001
[117,121]
Troubles de la relaxation
10 à 24%
diastolique du VG
Fragoala et al, 1997 ;
Finsterer et al.2001
[121,122]
Altération de la fonction
6 à 10%
Bueno et al., 2001 ;
systolique du VG associée
Finsterer et al., 2001
à une insuffisance
[121,123]
cardiaque.
Tableau 7 : les anomalies échographiques retrouvées dans d’autres séries.
L’holter ECG a été réalisée chez cinq malades. Il était anormal chez deux
malades dont un
présente des troubles de rythme (Extrasystoles ventriculaire et
supra-ventriculaire) et l’autre, un trouble de conduction (Bloc auriculo-ventriculaire
II degré).
Ces résultats sont probablement sous estimés puisque 2 holters ECG
normaux (cas n°4 et 6), étaient de qualité moyenne.
121
Ces résultats ont été comparés avec d’autres séries dans le tableau 8.
Fragoala
Hawley
Lazarus
Antonini
Série
[122]
[118]
[34]
[120]
personnelle
ESV et ESSV
11%
6%
-
ACFA
6%
-
9%
10%
0
TV
3%
0
2%
0
0
0
-
3,6%
-
BAV
26%
17%
17%
Tableau 8 : données de l’Holter ECG de 24 heures selon certaines séries et dans notre série.
L’étude électro-physiologique du faisceau de His, n’était pas réalisée chez nos
malades. Dans la série de Lazarus et al. en 1999 [34], on a rapporté que l’anomalie
la plus fréquemment retrouvée était le bloc infra-hisien (HV > 60 ms) (41% des
malades), contre seulement 13 et 12% respectivement de bloc supra ou intra-hisien
(AH > 100 ms, H > 25 ms).
Donc l’atteinte cardiaque a été retrouvé chez deux malades même s’ils sont
cliniquement asymptomatique et ayant un ECG normal. Ces constatations soulignent
l’intérêt de pratiquer un bilan cardiaque exhaustif raisonné et répété chez les
patients atteints de DM, même s’ils sont cliniquement asymptomatiques, afin de
poser à temps les indications thérapeutiques. L’ECG de surface doit être une
première étape, complété du fait d’une mauvaise évaluation de la conduction
intracardiaque par une étude du faisceau de His. En effet, il a été rapporté chez 50%
des patients, ayant un ECG normal, un allongement du temps de conduction HV
(Lazarus et al. 1999) [34]. D’autre part, l’ECG ne permet qu’une évaluation
ponctuelle du rythme cardiaque, d’où l’intérêt d’un monitorage de 24 heures par un
Holter rythmique.
122
3) l’atteinte oculaire :
Dans notre série, tous les malades ont bénéficié d’une consultation
ophtalmologique, les résultats sont mentionnés dans le tableau 9.
Cas
Grade
Acuité visuelle
Lampe à fente
Fond d’œil
OD : 6/10
Pas de cataracte
Mauvais reflet
MDRS
n°1
3
OG : 10/10
n°2
4
maculaire bilatéral.
OD : 10/10
OG : 1/10 (une taie de la
Pas de cataracte
normal
cornée post traumatique)
n°3
4
OD : 8/10
Atrophie chorio-
OG : 7/10
Pas de cataracte
rétinienne avec
diversion papillaire
bilatérale.
n°4
3
OD : 1/10
Cataracte polaire
OG : 2/10
postérieure
normal
bilatérale.
n°5
3
OD : 10/10
Cataracte polaire
OG : 3/10
postérieure à
normal
gauche.
n°6
3
OD : 10/10
Cataracte sous
OG : 10/10
capsulaire post
normal
bilatérale.
Tableau 9 : récapitulation des résultats de l’examen ophtalmologique des patients de notre
série et le grade MDRS.
123
Dans notre série tous les malades présentent une anomalie oculaire dont un
présente une atteinte post-traumatique. Donc seul cinq malades ont une atteinte
oculaire en rapport avec la DMS.
Selon la littérature la cataracte est retrouvée chez 90% des malades ayant une
forme commune
de la DMS et elle est quasiment constante (environ 100% des
malades) après l’âge de 40 ans, elle est habituellement de type sous capsulaire
postérieure et donne des opacités multicolores irisées [21, 22, 26]. Dans notre série
seulement trois patients ont une cataracte. L’atteinte cristallinienne est non corrélée
au degré de l’atteinte musculaire puisqu’elle est absente chez les malades ayant le
grade MDRS le plus élevé (cas n° 2, 3).
Dans notre série deux malades présentent une anomalie du fond d’œil : un
malade a une atrophie chorio-rétinienne avec diversion papillaire bilatérale, l’autre
a un mauvais reflet maculaire bilatérale. Selon la littérature l’atteinte rétinienne au
cours de la DMS est possible mais elle reste rare, il s’agit surtout d’une rétinite
pigmentaire [2].
D’autres manifestations oculaires au cours de la DMS ont été rapportées par la
littérature mais non retrouvées dans notre série [2, 22, 69].
Baisse du tonus oculaire avec énophtalmie.
Blépharospasme surtout si la myotonie est importante.
Des anomalies de la vascularisation de l’iris.
Kérato-conjonctivite.
Troubles de la sécrétion lacrymale.
Dans la DMS, une atteinte extra-cristallinienne est possible, d’où l’intérêt d’un
examen ophtalmologique complet.
124
L’atteinte oculaire dans la DMS peut être le premier et l’unique signe de la
maladie [1], d’où l’intérêt de l’examen ophtalmologique pour le dépistage des
formes cliniquement asymptomatique dans la famille de sujet atteint d’une DMS. De
même la présence d’une cataracte présénile doit faire rechercher une DMS surtout si
le malade est proposé pour une chirurgie (Afin de prendre les précautions
nécessaires au cours de l’anesthésie).
Dans notre série, on a pu réaliser l’examen ophtalmologique chez 3 membres
de la famille de Mr K et 2 membres de la famille de Mr L. Les résultats sont illustrés
dans le tableau suivant.
famille prénom
âge
Signes cliniques
Examen
Conduite à tenir
ophtalmologique
K
Fatima
(sœur)
60
Baisse de l’acuité Cataracte
cortico- La malade a été
ans
visuelle depuis 15 nucléaire
brunâtre proposée
ans
sans
signes bilatérale
neuromusculaires.
chirurgie
indistinguable
d’une
cataracte
sénile.
Rajae
10
Absence de signes normal
(fille)
ans
d’atteinte
--
neuromusculaire.
Widad
8
Absence de signes normal
(fille)
ans
d’atteinte
--
neuromusculaire.
125
pour
L
Aicha
52
baisse de l’AV sans Cataracte
(mère)
ans
autres
sous Surveillance
ophtalmologique
signes capsulaire
fonctionnels ou à postérieure
l’examen clinique
bilatérale
et une
atrophie
chorio-
rétinienne
avec
diffuse
remaniement
maculaire.
Nadia
34
Baisse de l’acuité Kératite
(sœur)
ans
visuelle
ponctuée La malade a été
avec superficielle
larmoiement
bilatérale.
proposée
pour
la chirurgie
depuis 8 ans sans Cataracte
signes
capsulaire
neuromusculaires.
postérieure
bilatérale
débutante.
Tableau 11 : récapitulation des signes cliniques et de l’examen ophtalmologique chez 5
membres des familles L et K.
4) L’atteinte respiratoire
Dans notre série quatre patients ont bénéficié d’une spirométrie, mais sa
réalisation était impossible
chez les deux autres, vu l’importance de la faiblesse
musculaire faciale.
126
Les données cliniques et spirométriques sont représentées dans le tableau suivant.
cas
clinique
spirométrie
N°1
Dyspnée d’effort
Normale.
N°2
Dyspnée d’effort,
Infections respiratoires à
N’a pas pu être réalisée.
répétitions.
N°3
Dyspnée d’effort,
N’a pas pu être réalisée.
Infections respiratoires à
répétitions.
N°4
Dyspnée d’effort,
En faveur d’un syndrome restrictif.
Infections respiratoires à
répétitions.
N°5
RAS
normale
N°6
Dyspnée d’effort,
En faveur d’un syndrome restrictif.
Infections respiratoire à
répétitions.
Tableau 12 : récapitulation des signes cliniques et spirométriques des malades.
Dans notre série, 5 malades sont symptomatique sur le plan respiratoire.
signes
Nombre de malades
Dyspnée d’effort
5
Infections respiratoires à répétitions
4
syndrome restrictif
2
Tableau 13 : effectif des malades selon les signes respiratoires.
127
La dyspnée d’effort et les infections respiratoires à répétitions sont des
manifestations fréquentes dans la DMS [2, 22, 26]. Dans notre série cinq patients
présentent au moins un de ces signes.
Dans une série réalisée par johnson et al en 1995 Le syndrome restrictif a
été retrouvé chez 58% des patients [124]. Dans notre série La spirométrie était en
faveur d’un syndrome restrictif chez
deux malades (ce résultat est sous estimé
puisque deux malades n’ont pas pu être appareillés).
Une étude prospective, réalisée par Dahlbom et al. en 1999 [125], a démontré
une diminution significative de la capacité vitale de tous les malades suivis sur une
période de cinq ans. D’où l’intérêt d’une surveillance régulière de la fonction
respiratoire. La spirométrie a un grand intérêt au cours de la DMS pour la
surveillance de l’état respiratoire du malade, mais sa réalisation peut être limitée par
l’importance de la faiblesse musculaire faciale d’où le rôle d’autres examens
complémentaires notamment les gaz du sang.
Les complications respiratoires sont la première cause de décès dans la DMS.
Résultats retrouvés dans 2 séries avec respectivement, 31% dans la série de DieSmulders et al [34] et 43% dans la série de Mathieu et al [79]. Dans notre série,
deux membres de la famille E (2ème famille) avaient un phénotype de DMS et ils sont
décédés suite à des troubles respiratoires.
5) L’atteinte endocrinienne
5-1) L’atteinte
L’atteinte gonadique :
L’atrophie testiculaire constitue la manifestation endocrinienne la plus
fréquente, elle est présente chez 60 à 80% des hommes atteints d’une forme
commune de la DMS [83]. Dans notre série, elle est retrouvée chez trois malades
(cas n°1, 2, 3).
128
5-2) Les troubles du métabolisme glucidique :
Selon la littérature, l’incidence du diabète de type II dans la DMS est 4 fois plus
supérieure que celle de la population générale [83, 84]. Ce dysfonctionnement n’a
pas été retrouvé chez nos six malades.
L’intolérance aux hydrates de carbone est plus fréquente que le diabète de
type II dans la DMS [83]. Donc une hyperglycémie provoquée par voie orale doit être
réalisée à chaque fois que la glycémie à jeun est normale.
6) L’atteinte du système nerveux.
6-1) central :
L’hypersomnie diurne est la principale manifestation neurologique dans la
DMS. Selon plusieurs séries, elle touche environ 80% des patients [2, 29]. Dans notre
série elle est retrouvée uniquement chez un seul malade.
cas
Grade (MDRS)
Hypersomnie diurne
N°1
3
présente
N°2
4
absente
N°3
4
absente
N°4
3
absente
N°5
3
absente
N°6
3
absente
Tableau 14 : corrélation entre grade MDRS et hypersomnie diurne
Ce tableau comparatif entre grade MDRS et l’hypersomnie diurne montre qu’il
n’existe pas de corrélation entre la sévérité de l’atteinte musculaire et l’hypersomnie
diurne. Ce qui constitue un argument en faveur de l’origine centrale de ce trouble.
129
6-2) les troubles
troubles de la personnalité :
Les troubles de la personnalité sont fortement signalés par la littérature [29,
86]. Dans notre série, quatre malades ont développé des troubles de l’humeur avec
un désespoir au cours de l’évolution de leur maladie. Ceci entrave l’attachement du
malade au médecin, dans cette pathologie qui nécessite une prise en charge
multidisciplinaire et à vie. D’où l’intérêt du soutien psychologique pour améliorer
l’adhérence du patient au personnel soignant.
6-3) système
système nerveux
nerveux périphérique.
périphérique.
Dans notre série, cinq malades ont des reflexes ostéo-tendineux abolis sans
autres atteintes neurologiques périphériques. Ce qui est en accord avec les données
de la littérature [22,29].
7) l’atteinte
l’atteinte des phanères
La calvitie est fréquente au cours de la DMS, elle existe chez environ 80% des
patients masculins ayant une forme commune de la maladie et son étendue est
corrélée à la gravité de la maladie [29]. Dans notre série, la calvitie est présente chez
cinq malades et elle n’est pas corrélée à la gravité de la maladie (tableau 15).
Cas n°
grade MDRS
La calvitie
1
3
Présente
2
4
présente
3
4
absente
4
3
présente
5
3
présente
6
3
présente
Tableau 15 : relation entre le grade MDRS et la calvitie.
130
8) l’atteinte digestive
digestive :
Les signes digestifs retrouvés dans notre série sont représentés dans le
tableau suivant :
Cas N°
Dysphagie
Incontinence
anale
1
+
-
2
+
+
3
+
-
4
-
-
5
-
-
6
-
-
Nombre
de
3
1
patients
Tableau 16 : les signes digestifs retrouvés dans notre série.
Dans notre série la dysphagie a été rapportée par trois malades. Dans d’autres
séries (Horowitz et al [126], Rönnblom et al [127], Ertekin et al [128]) elle a été
rapportée par 30 à 55%, et en faisant recours à des moyens de mesures objectives,
ce trouble a été retrouvé chez 70 à 94% de ces patients. Ceci suggère que la
dysphagie est une atteinte fréquente dans la DMS même si elle est cliniquement
absente.
L’incontinence anale est estimée rare au cours de la DMS, peu d’études sont
rapportées sur ce trouble [127]. Dans notre série ce trouble a été signalé par un
seul malade.
131
9)Les autres manifestations:
manifestations:
9-1) l’incontinence urinaire :
L’incontinence urinaire est estimée rare au cours de la DMS, peu d’études sont
rapportées sur
ce trouble [2]. Dans notre série, elle a été signalée par deux
malades.
9-2) les altérations osseuses :
Les déformations osseuses
sont surtout présentes dans les formes
congénitale et infantile alors qu’elles sont rares dans la forme commune [1, 29].
Dans notre série un malade présente une cyphoscoliose avec un enroulement des
épaules en avant et thorax en carène.
III) traitement :
Actuellement, il n’y a pas de traitement curatif pour la DMS,
reste symptomatique. La
le traitement
prise en charge de cette pathologie doit être
multidisciplinaire nécessitant une collaboration entre neurologue, kinésithérapeute,
cardiologue, pneumologue, ophtalmologue, endocrinologue, gastro-entérologue,
psychologique et appareilleur [1,2].
Dans notre série deux malades, ayant l’atteinte musculaire la plus importante
(grade 4 du score MDRS), ont bénéficié des attèles jambières postérieures et d’une
kinésithérapie motrice et respiratoire avec une bonne amélioration. La myotonie n’a
pas pu être traitée vu la non disponibilité du traitement (médicaments non
commercialisés au Maroc). La chirurgie de la cataracte a été proposée chez deux
malades (N°4 et 5) mais ils ont refusé de la réaliser.
132
La surveillance clinique et parclinique régulière des malades est indispensable
pour prendre en charge précocement les complications multisystémiques dans cette
pathologie. Dans notre série la surveillance régulière n’était pas possible (les
malades sont désespérés et refusent la surveillance). Ceci implique la nécessité
d’une prise en charge psycho-sociale adaptée
pour sensibiliser les malades de
l’importance de la surveillance et des traitements proposés et assurer une meilleure
adhérence médecin-malade.
IV) l’évolution :
Dans la forme adulte de la DMS, la faiblesse musculaire augmente
habituellement très lentement sur plusieurs années menant après 20 à 30 ans à la
faiblesse proximale des membres et chez 50% des patients à l’usage du fauteuil
roulant [34]. La myotonie diminue progressivement avec la progression de la
faiblesse musculaire. Les études de la survie indiquent que la plupart des patients
meurent entre 45 et 65 ans et approximativement 50% de patients survivent jusqu'à
l'âge de 60 ans. Les causes du décès les plus fréquentes sont pulmonaires et
cardiaques [34, 79].
Dans notre série l’évolution a été marquée par l’aggravation de la dystrophie
musculaire chez tous les patients, rapide chez deux malades (cas N° 2 et 3) avec
généralisation de l’amyotrophie et la faiblesse musculaire au bout de 5 ans et
progressive chez les autres malades.
L’arrêt du travail a été noté chez trois malades (N°1, 2, 3), et la diminution
des performances professionnelles chez trois autres (N°4, 5, 6). Ceci implique la
nécessité d’une prise en charge sociale des patients atteints d’une DMS.
133
ème
5
partie
134
Conclusion
La DMS est la plus fréquente des maladies neuromusculaires de l’adulte. Elle
est de transmission autosomique dominante, liée à l’amplification instable d’un
triplet de trinucléotide
CTG (plus de 50 répétitions), situé dans la région 3’
terminale du gène codant pour la myotonine protéine kinase, localisé en 19q13,3.
Sa physiopathologie est non encore élucidée avec précision, plusieurs
hypothèses sont émises.
Cette pathologie est caractérisée par un phénomène d’anticipation permettant
ainsi de définir 4 formes cliniques: la forme congénitale, la forme juvénile (moins
d’un an jusqu’à 12 ans), la forme classique de l’adulte (de 12 ans à 50 ans) et la
forme tardive paucisymptomatique (après 50 ans).
Dans sa forme classique, la DMS est caractérisée par l’association d’une
atteinte musculaire, faite d’une myotonie et d’une dystrophie musculaire à
prédominance distale, avec une atteinte multi-systémique
qui détermine le
pronostic de cette pathologie.
La sémiologie clinique permet à elle seule de poser le diagnostic de la DMS
dans la grande majorité des cas.
L’EMG permet de confirmer la myotonie et de dépister sa présence chez des
sujets cliniquement asymptomatique.
La biologie moléculaire permet de confirmer le diagnostic de la DMS et de
rechercher des porteurs asymptomatiques.
La prise en charge de cette pathologie est complexe impliquant une approche
multidisciplinaire précoce et cordonnée.
135
Résumé
Le travail présenté constitue une étude rétrospective de 6 cas de DMS
appartenant à 3 familles, colligés au service de neurologie du CHU Hassan II Fès sur
une période de 5 ans de 2003 à 2008.
L’âge moyen de survenu de la DMS est de 22,8 ans, tous les malades
présentent une forme classique. cinq malades ont une forme héréditaire, un malade
est suspect d’avoir une mutation de novo.
L’atteinte musculaire, associant une myotonie et une dystrophie musculaire à
prédominance distale a été retrouvée chez tous les malades (score MDRS 3-4),
l’aspect du visage était caractéristique chez nos patients.
L’EMG a confirmé la myotonie chez cinq malades de notre série.
Tous nos malades présentent une atteinte multisystémique à des dégrées
variables de sévérité :
L’atteinte cardiaque a été retrouvée chez deux malades,
L’atteinte oculaire chez cinq malades,
Cinq malades ont présenté des manifestations respiratoires.
L’atrophie testiculaire a été retrouvée chez trois malades.
L’abolition des ROT a été objectivée chez cinq malades.
Un seul malade a rapporté une hypersomnie diurne.
Quatre malades présentent des troubles de l’humeur.
La dysphagie a été retrouvée chez trois malades et l’incontinence anale chez
un seul.
La calvitie a été observée chez cinq malades.
L’incontinence urinaire chez deux malades.
La déformation osseuse est présente chez un malade.
136
Le
traitement
de
la
myotonie
n’était
pas
possible
(médicament
non
commercialisé au Maroc), la kinésithérapie motrice et respiratoire a été réalisée chez
deux malades avec une bonne amélioration.
L’évolution était marquée par l’aggravation de la dystrophie musculaire chez
tous nos malades, rapide chez deux et progressive chez quatre. Avec un
retentissement
remarquable
de
cette
pathologie
professionnelle.
137
sur
leur
vie
sociale
et
Summary
This paper studied retrospectively 6 patients from 3 families
with myotonic
dystrophy of Steinert seen at the neurology service of Unit Hassan II Hospital FES,
between 2003 et 2008.
The mean age of onset of steinert’s disease is 22,8 years, all patients have a
classical
type of this disease. 5 of them have a hereditary form, one patient is
suspect to have a change of novo.
The muscular attack, associatting a myotony and muscular dystrophy with
distal prevalence was found among all patients (MDRS score 3-4), the aspect of face
was characteristics among our patients.
The electrmyography confirmed the myotony among 5 patients of our study.
All patients of our study present a multisystemic attack with dismantle
variable severity :
The cardiac attack was found among 2 patients.
The ocular attack among 5 patients.
5 patients present respiratory symptoms.
The testicular atrophy was found among 3 patients.
The abolition of osseo-tendinous reflexes was objectified among 3
patients.
Only one patient brought back a diurnal hypersomnia.
4 patients present disorders of mood.
The dysphagia was found among 3 patients ad anal incontinence at
only one.
Baldness was obsereved among 5 patients.
Urinary incontinence among 2 patients.
138
The osseous deformation is present at one patient.
The treatment of the myotony wasn’t possible (drug not marketed in Morocco),
the motor and resperatory kinesitherapy was realized among 2 patients with good
improvement.
The evolution was marked by the aggravation of the muscular dystrophy for all
patients, with a remarkable repercussion of this pathology on them social and
professional life.
139
‫ﻤﻠﺨﺹ‬
‫ﺍﻝﻌﻤل ﺍﻝﻤﻘﺩﻡ ﻴﺘﻌﻠﻕ ﺒﺩﺭﺍﺴﺔ ﺍﺴﺘﺭﺠﺎﻋﻴﺔ ﻝﺴﺘﺔ ﺤﺎﻻﺕ ﻤﻥ ﺍﻝﺤﺜل ﺍﻝﺘﻭﺘﺭﻱ ﻝﺴﺘﻴﻨﺭﺕ ﻴﻨﺘﻤﻭﻥ ﻝﺜﻼﺙ ﻋﺎﺌﻼﺕ‪ ,‬ﻤﻨﺘﻘﺎﺓ ﺒﻤﺼﻠﺤﺔ‬
‫ﺍﻷﻤﺭﺍﺽ ﺍﻝﻌﺼﺒﻴﺔ ﺒﺎﻝﻤﺴﺘﺸﻔﻰ ﺍﻝﺠﺎﻤﻌﻲ ﺒﻔﺎﺱ ﻤﻥ ‪ 2003‬ﺇﻝﻰ ‪2008‬‬
‫ﺍﻝﺴﻥ ﺍﻝﻤﺘﻭﺴﻁ ﻝﺤﺩﻭﺙ ﺍﻝﻤﺭﺽ ﻫﻭ ‪ 23,8‬ﺴﻨﺔ ‪ ,‬ﺠﻤﻴﻊ ﺍﻝﻤﺭﻀﻰ ﻤﺼﺎﺒﻭﻥ ﺒﺎﻝﻨﻭﻉ ﺍﻝﺘﻘﻠﻴﺩﻱ ﻝﻠﻤﺭﺽ‪ 5 .‬ﻤﻨﻬﻡ ﻤﺼﺎﺒﻭﻥ ﺒﺎﻝﻨﻭﻉ‬
‫ﺍﻝﻤﻭﺭﻭﺙ ﻭ ﻭﺍﺤﺩ ﻴﺸﺘﺒﻪ ﺒﺈﺼﺎﺒﺘﻪ ﺒﻁﻔﺭﺓ‬
‫ﺠﻤﻴﻊ ﻤﺭﻀﺎﻨﺎ ﻝﺩﻴﻬﻡ ﺇﺼﺎﺒﺔ ﻋﻀﻠﻴﺔ ﺘﺠﻤﻊ ﺒﻴﻥ ﺍﻝﺘﺼﻠﺏ ﻭ ﺍﻝﺤﺜل ﺍﻝﻌﻀﻠﻲ ﺍﻝﺴﺎﺌﺩ ﺒﺎ ﻗﺼﻰ ﺍﻷﻁﺭﺍﻑ‪ .‬ﺸﻜل ﺍﻝﻭﺠﻪ ﻤﻤﻴﺯ ﻋﻨﺩ ﺠﻤﻴﻊ‬
‫ﻤﺭﻀﺎﻨﺎ‪.‬‬
‫ﺍﻝﻔﺤﺹ ﺍﻝﻌﻀﻠﻲ ﺍﻝﻜﻬﺭﺒﺎﺌﻲ ﺃﻜﺩ ﻭﺠﻭﺩ ﺍﻝﺘﻭﺘﺭ ﺍﻝﻌﻀﻠﻲ ﻋﻨﺩ ﺨﻤﺴﺔ ﻤﺭﻀﻰ ‪.‬‬
‫ﺠﻤﻴﻊ ﻤﺭﻀﺎﻨﺎ ﻤﺼﺎﺒﻭﻥ ﺒﺄﻋﺭﺍﺽ ﻹﺼﺎﺒﺔ ﻋﺩﺓ ﺃﻋﻀﺎﺀ ﻭ ﻝﻜﻥ ﺒﺤﺩﺓ ﻤﺘﻔﺎﻭﺘﺔ ﺍﻝﺨﻁﻭﺭﺓ‪.‬‬
‫ﻭﺠﺩﺕ ﺇﺼﺎﺒﺔ ﺍﻝﻘﻠﺏ ﻋﻨﺩ ﻤﺭﻴﻀﻴﻥ‪.‬‬‫ﺇﺼﺎﺒﺔ ﺍﻝﻌﻴﻥ ﻋﻨﺩ ‪ 5‬ﻤﺭﻀﻰ‪.‬‬‫‪ 5‬ﻤﺭﻀﻰ ﻝﺩﻴﻬﻡ ﺃﻋﺭﺍﺽ ﺘﻨﻔﺴﻴﺔ‪.‬‬‫ﻀﻤﻭﺭ ﺍﻝﺨﺼﻴﺘﻴﻥ ﻭﺠﺩ ﻋﻨﺩ ‪ 3‬ﻤﺭﻀﻰ‪,‬‬‫ﺍﻻﻨﻌﻜﺎﺱ ﺍﻝﻌﻅﻤﻲ ﺍﻝﻭﺘﺭﻱ ﻓﻘﺩ ﻋﻨﺩ ‪ 5‬ﻤﺭﻀﻰ‪,‬‬‫ﻤﺭﻴﺽ ﻴﺸﻜﻭ ﻤﻥ ﻓﺭﻁ ﺍﻝﻨﻭﻡ ﺍﻝﻨﻬﺎﺭﻱ‪.‬‬‫‪ 4‬ﻤﺭﻀﻰ ﻝﻬﻡ ﺍﻀﻁﺭﺍﺏ ﺍﻝﻤﺯﺍﺝ‪.‬‬‫‪ 3‬ﻤﺭﻀﻰ ﻴﻌﺎﻨﻭﻥ ﻤﻥ ﻋﺴﺭ ﺍﻝﺒﻠﻊ ﻭ ﻤﺭﻴﺽ ﻴﻌﺎﻨﻲ ﻤﻥ ﺍﻝﺴﻠﺱ ﺍﻝﺸﺭﺠﻲ‪.‬‬‫ﻝﻭﺤﻅ ﺍﻝﺼﻠﻊ ﻋﻨﺩ ﺨﻤﺴﺔ ﻤﺭﻀﻰ‪.‬‬‫ﺍﻝﺴﻠﺱ ﺍﻝﺒﻭﻝﻲ ﻋﻨﺩ ﻤﺭﻴﻀﻴﻥ‪.‬‬‫ﻤﺭﻴﺽ ﻴﻌﺎﻨﻲ ﻤﻥ ﺍﻝﺘﺸﻭﻩ ﺍﻝﻌﻅﻤﻲ‪.‬‬‫ﻝﻘﺩ ﺘﻌﺫﺭ ﻋﻼﺝ ﺍﻝﺘﻭﺘﺭ ﺍﻝﻌﻀﻠﻲ )ﺍﻝﺩﻭﺍﺀ ﻏﻴﺭ ﻤﻭﺠﻭﺩ ﺒﺎﻝﻤﻐﺭﺏ(‪ ,‬ﻤﺭﻴﻀﺎﻥ ﺍﺴﺘﻔﺎﺩﺍ ﻤﻥ ﺍﻝﺘﺭﻭﻴﺽ ﺍﻝﺤﺭﻜﻲ ﻭ ﺍﻝﺘﻨﻔﺴﻲ ﻭ ﻗﺩ ﺘﺤﺴﻨﺕ‬
‫ﺤﺎﻝﺘﻬﻡ ﺒﺸﻜل ﻤﻠﺤﻭﻅ‪.‬‬
‫ﺍﻝﺤﺜل ﺍﻝﻌﻀﻠﻲ ﺘﻔﺎﻗﻡ ﻋﻨﺩ ﺠﻤﻴﻊ ﻤﺭﻀﺎﻨﺎ ﻤﻊ ﺘﺄﺜﻴﺭ ﻤﻠﺤﻭﻅ ﻋﻠﻰ ﺤﺎﻝﺘﻬﻡ ﺍﻻﺠﺘﻤﺎﻋﻴﺔ ﻭ ﺍﻝﻤﻬﻨﻴﺔ‪.‬‬
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Myopathies congénitales, dossier informatif, édition 2005
Editée par ASRIM (association de la suisse romande et italienne contre les
myopathies)
102- Pr Thierry Kuntzer et Dr Murielle Dunand,
Myopathies métaboliques
Services de neurologie, CHUV, 1011 Lausanne,
Dossier informatif, édition été 2005.
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