Le diagnostic de démence: chez le médecin de famille ou à la Memory Clinic? Hans Pihan Memory Clinic, service de neurologie, Centre hospitalier Bienne Symposium du 3 septembre 2015 Nombre de personnes de 100 ans et plus, par sexe. Suisse, 1860-2000 Depuis 1900 part des 65 a et + : relative: x 3 absolue: x 6 Source: Annuaire statistique de la Suisse OFS, Neuchâtel 1 Prévalence des démences en Suisse - total: env. 116 000 patients - env. 25 000 nouveaux cas par an (env. 600 dans la région Bienne-Seeland-Jura bernois) - durée moyenne de la maladie 8-10 ans - env. 50% de cas légers, 30% de cas moyens, 20% de cas lourds - part des cas non diagnostiqués: env. 50% Source: Forum Médical Suisse 2004;4:247– 250 Evolution du nombre de personnes atteintes de démence selon le mode de résidence Nombre de malades en EMS à la maison, stade avancé à la maison, stade moyen à la maison, stade débutant Répartition des coûts liés à la démence en %, 2007 60 % des personnes atteintes de démence vivent chez elles 90 % des coûts totaux concernent les soins et l’accompagnement coûts totaux (2007) env. 6,3 Mrd de CHF «coûts indirects» : env. 2,8 Mrd de CHF 47% EMS 44% soins prodigués par les proches 5% Spitex (aide à domicile) 3% séjour à l’hôpital 0,4% médecin de famille, diagnostic et traitement 0,4% médicaments 0,1% Memory Clinics 2 A quoi sert la mémoire? - mémoire à court terme (zone fronto-pariétale): mémoire de travail pour les tâches courantes (converser, cuisiner, faire un exposé…) - mémoire à long terme (hippocampe): planification que s’est-il passé hier? >> que se passera-t-il demain? - mémoire ancienne: identité, expertise …et les émotions? Le vieillissement et la mémoire: augmentation de la variabilité interindividuelle «SuperAgers» +1 SD -1 SD «SuperAgers» : cortex plus épais, troubles d’Alzheimer rares, absence de l’allèle ApoE-4, neurones «von Economo» adapté de : Rogalski et al.; J Cogn Neurosci 25 (1) 2013 Maladie d’Alzheimer: maladie de l’oubli Hippocampe: structure de la mémoire 3 Le diagnostic d’une maladie d’Alzheimer est probable lorsque les conditions suivantes sont remplies (DSM IV-R, NINCDS/ADRDA) : - troubles de la mémoire épisodique, plus… (Dr. Alois Alzheimer, 1906: «la maladie de l’oubli») - déficits dans au moins un autre domaine cognitif (attention, planification, perception…) - début insidieux et évolution progressive - altération significative de l’exécution de tâches habituelles (vie sociale et professionnelle, vie quotidienne) - troubles non dus à une maladie spécifique du cerveau (tumeur, AVC, sclérose en plaques etc.) -> diagnostic clinique correct à 65-96% -> diagnostic définitif: auparavant: histopathologique, post mortem désormais: diagnostic clinique + «biomarqueurs» Neuropathologie de la maladie d’Alzheimer analyse microscopique avec imprégnation argentique (comme décrit par A. Alzheimer en1906) neurofibrillary tangles (NFT): inside neurons as accumulations of hyper-phosphorylated protein tau extracellular amyloid plaques amyloid peptides, 40 and 42 amino acids long (Aβ40/42) Maladie d’Alzheimer (env. 60-70%) - débutante: réduction des performances mnésiques Démence vasculaire (10-20%) - débutante: ralentissement, troubles de la concentration Démence fronto-temporale (10-20%) - débutante: changements de la personnalité, troubles du comportement Démence à corps de Lewy (10%), proche de la maladie de Parkinson - débutante: troubles de la vision et de l’orientation, variations de performances, hallucinations; plus tard: chutes Variantes avec atrophies cérébrales circonscrites - débutantes: troubles de l’élocution, de la vision et de l’orientation, troubles du comportement 4 Evolution neuropathologique de la maladie d’Alzheimer Stades de la DNF (d’après Braak, 1998) pathologie cérébrale symptômes cliniques Evolution neuropathologique de la maladie d’Alzheimer Harvard Aging Brain Study, in: The evolution of preclinical Alzheimer's disease Sperling et al. Neuron 2014 Nov 5;84(3):608-22 Evolution neuropathologique de la maladie d’Alzheimer Hypothetical model of the interaction of amyloid-β (Aβ) and tau accumulation Sperling et al. Neuron 2014 Nov 5;84(3):608-22 5 Maladie d’Alzheimer: quelle est la pertinence des résultats d’examens morphologiques et histopathologiques (gold standard)? une maladie cliniquement silencieuse ? Wolf, H: Studies in the Leipzig Memory Clinic –Implications for the concept of MCI; in: Tuokko & Hultsch Perspectives on MCI, Francis and Taylor, 2006 Alzheimer disease pathology in subjects without dementia in 2 studies of aging: the Nun Study and the Adult Changes in Thought Study Santa Cruz et al. J Neuropathol Exp Neurol 2011 Alzheimer disease pathology in subjects without dementia in 2 studies of aging: the Nun Study and the Adult Changes in Thought Study Santa Cruz et al. J Neuropathol Exp Neurol 2011 6 Neuropsychologie du vieillissement - troubles subjectifs de l’évocation lexicale et de la concentration («Mais qu’est-ce que j’étais venu(e) chercher ?») - ralentissement psychomoteur, en particulier pour les tâches nécessitant de l’attention (temps de réaction; flexibilité cognitive; rappel de souvenirs, notamm. de noms) - «autonomie cognitive» au quotidien fonction cérébrale : mémoire / cognition / exécution de tâches quotidiennes adapté de: Nestor et al. Nature Med 2004 niveau de pathologie cérébrale Trouble cognitif léger (MCI) – critères diagnostiques non normal – non dément (critères DSM-IV, ICD-10 du diagnostic de démence non remplis) trouble cognitif - fléchissement des performances en réponse à des demandes cognitives concrètes, mis en évidence par l’anamnèse et l’hétéro-anamnèse - avec le temps, accélération de la baisse des performances - au plan neuropsychologique: écart-type >1,5 sous les valeurs de référence selon l’âge et le niveau d’éducation dans les tests standardisés préservation des compétences pratiques essentielles, autonomie cognitive - évent., légère altération des capacités pour les tâches complexes cf Petersen et al., Arch Neurol 2002; 58:1985-1992 Winblad et al., Journal of Internal Medicine 2004; 256: 240–46 Prédicteurs d’évolution MCI -> MA: anamnèse MCI: sensitivité données d’anamnèse (avec une spécificité de 90%) : 33% Tabert et al., Pfeffer Functional Activities Questionnaire, Neurology 2002; 58:758-764 à comparer avec: DÉMENCE: sensitivité données d’(hétéro-) anamnèse 85%, spécificité 80% Neuropsychologie MCI: sensitivité prédicteurs neuropsychologiques (avec une spécificité de 90%, c.-à-d. 10% de faux positifs !): 51% sensitivité MMS seul (avec une spécificité de 90%) : 27% Tabert et al. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:916-924 DÉMENCE: MMS (>/=27) : sensitivité 75%, spécificité 90% - orientation dans le temps et l’espace, mémoire verbale, mémoire de travail / tâches exigeant de l’attention, langage (répéter, écrire), praxie visuo-constructive test de l’horloge: sensitivité 75%, spécificité 75% Thalmann B et al. (2002). Dementia screening in general practice: Optimized scoring for the Clock Drawing Test. Brain Aging, 2(2):36-43. 7 Conclusions pratiques (1) - importance de l’anamnèse et surtout de l’hétéro-anamnèse (sensitivité et spécificité quand à l’apparition d’une démence future supérieures ou égales à celles du «Mini-Mental-Status») - imagerie structurelle unique (scanner ou IRM) indispensable pour le diagnostic de démences secondaires (cause vasculaire, néoplasique, inflammatoire…) (permet en outre l’évaluation macroscopique d’atrophies (focales)) - le MMS combiné à un test de mémoire verbale est probablement un bon moyen de dépister une maladie d’Alzheimer débutante. (Aucun facteur unique n’obtient une sensitivité et une spécificité suffisantes pour prédire une conversion vers une démence d’Alzheimer dans les 3 ans) - les biomarqueurs ont une importance croissante pour le diagnostic d’une maladie d’Alzheimer débutante ou existante. Important - les démences non-Alzheimer débutent souvent sans altération significative des capacités d’apprentissage et de la mémoire verbales; les examens cidessus ne permettent pas toujours de les détecter. Quelle est l’utilité d’un diagnostic précoce de troubles cognitifs ou d’un risque de maladie d’Alzheimer? Le diagnostic et le pronostic - permettent au patient et à ses proches de préparer l’avenir (ou leur ôtent la crainte d’une démence d’Alzheimer en cas de résultat négatif) - motivent à la mise en place précoce de stratégies de compensation et à une meilleure gestion des ressources personnelles (niveau cognitif, émotionnel, social) - peuvent évent. conduire à la mise en place précoce d’une médication et de mesures préventives (!) - sont essentiels pour l’introduction de traitements pouvant modifier l’évolution de la maladie à moyen terme - permettent la sélection de patients pour la recherche - offrent un suivi sur les effets du traitement (Bio-)marqueurs des démences Facteurs de risques pour la démence/maladie d’Alzheimer Age, apolipoprotéine E génotype, maladie cérébrovasculaire Biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer - analyse du LCR: amyloïde beta 42 ↓, tau ↑, phospho-tau ↑ - imagerie amyloïde (TEP-PIB), imagerie tau Marqueurs montrant une altération circonscrite de la fonction cérébrale (surtout aires entorhinale, temporale) - profil de performance neuropsychologique - fonction olfactive (test de l’odorat) - imagerie structurelle (IRM) - imagerie fonctionnelle (TEP glc, IRMf) 8 TEP-FDG: différenciation MA vs. DFT Stereotactic surface projection (SSP): supérieure pour la sensitivité, la spécificité, la fiabilité inter-examinateurs tiré de Foster et al.; Brain (2007) MCI – marqueurs du risque d’évolution vers la MA – analyse du LCR „A combination of CSF T-tau and A42 at baseline yielded a sensitivity of 95% and a specificity of 83% for detection of incipient AD in patients with MCI.“ - n = 137 - analyse du LCR @ baseline (Luminex xMAP technology) - temps d‘observation : 4-6 ans Hansson et al. Lancet Neurol, 2006, 5, 228-34 Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease Bateman et al. N Engl J Med. 2012 août 30; 367(9) 9 Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease Aβ Deposition Bateman et al. N Engl J Med. 2012 August 30; 367(9) …hypothetical model of Alzheimer’s disease biomarkers Kognitive Reserve Jack et al. Lancet Neurol. 2013 February ; 12(2): 207–216. Cerebrospinal fluid biomarkers as diagnostic tools in AD Blennow, Winblad, Andreasen: Alpha-Plus Medical Commun. 2010 10 Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon Dubois et al., Lancet Neurol 2010 - maladie d’Alzheimer au stade préclinique absence de signes cliniques. «asymptomatique avec risque élevé de maladie d’Alzheimer» (en cas de marqueurs amyloïdes et/ou LCR positifs), ou «maladie d’Alzheimer préysmptomatique» dans les formes héréditaires monogéniques - maladie d’Alzheimer au stade prodromique troubles mnésiques, biomarqueurs positifs, autonomie cognitive - maladie d’Alzheimer avec démence - démence mixte (Alzheimer et vasculaire) avérée seulement si des signes cliniques d’une pathologie vasculaire (réflexes, marche, etc.) s’ajoutent aux marqueurs amyloïdes et/ou LCR positifs (la mise en évidence d’une leuco-encéphalopathie par RM n’est pas suffisante) - MCI trouble cognitif léger ne pouvant pas être relié à une maladie d’Alzheimer débutante (ou recherche des biomarqueurs non encore effectuée) MCI / démence – options thérapeutiques Mesures prophylactiques - traitement des FR cérébrovasculaires - activité physique - vie sociale active - mesures diététiques (régime méditerranéen, restriction calorique?) ------------ alcool ------------ antioxydants, nicotine, AINS "Environ 1/3 des cas de maladie d’Alzheimer peuvent être attribués à des facteurs de risque pouvant être traités" Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of population-based data Norton el al. Lancet Neurol 2014; 13: 788–94 11 Maladie d’Alzheimer: médicaments contre la démence indication démence légère à moyenne de type Alzheimer limitations AChEI: MMS>9 mémantine: MMS 3-19 incertitude: utilisation hors étiquette en cas de MCI et d’autres types de démences Winblad et al., Neurology 2001 Maladie d’Alzheimer: l’avenir (proche) du traitement médicamenteux Randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of Lu AE58054 (Idalopirdine) in patients with mild-moderate Alzheimer’s disease treated with an acetylcholinesterase inhibitor - selective 5-HT6-receptor antagonist - statistically significant improvement in cognitive performance when added to donepezil (phase 2, n=278; Lancet Neurol 2014 Nov;13(11)) - well-tolerated in combination with donepezil à la Memory Clinic Bienne-Seeland depuis juin 2015 - MMS 12-22 traitement par inhibiteurs des cholinestérases ; non par mémantine ! 12 Maladie d’Alzheimer: l’avenir (proche) du traitement médicamenteux A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BIIB037 in Subjects with Early Symptomatic Alzheimer's Disease” - Aducanumab (BIIB037), Anti-Amyloid Beta Monoclonal Antibody - MMSE score between 24-30 - positive amyloid PET scan or biomarker levels in CSF indicative of amyloid pathology - Study duration 126 weeks prévu à la Memory Clinic Bienne-Seeland dès janvier 2016 Maladie d’Alzheimer: l’avenir (proche) du traitement médicamenteux Aducanumab (BIIB037), an Anti-Amyloid Beta Monoclonal Antibody, in Patients With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease: Interim Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase Ib Study (Sevigny et al., AAIC Washington July 2015) MCI / démence d’Alzheimer – conclusions pratiques 2: traitement - les inhibiteurs des cholinestérases et la mémantine sont efficaces (d’après les critères de la médecine fondée sur l’évidence scientifique). - en cas d’effets secondaires (en part. gastro-intestinaux) d’un inhibiteur des cholinestérases, on peut en essayer un autre. En cas d’augmentation des troubles nocturnes du comportement (agitation, confusion, rêves), il peut être judicieux de le remplacer par un médicament à demi-vie courte en administration matinale. - la mémantine est surtout efficace en cas d’agitation. - les antidépresseurs et médicaments stabilisateurs de l’humeur ont une grande importance. - les mesures thérapeutiques non médicamenteuses (information de l’entourage, conseils, aide à l’organisation, orientation adéquate, mise en place d’une routine quotidienne, etc.) apportent un bénéfice au moins égal à celui des médicaments. - des traitements pouvant influencer l’évolution de la maladie ne sont pas attendus avant 5 ans. 13 Le diagnostic de démence: chez le médecin de famille ou à la Memory Clinic ? 14 MERCI La fontaine de Jouvence : Lucas Cranach l’Ancien, 1472-1553 Memory Clinics in Switzerland population/km2 ≥ 2000 10001999 750-999 500749 300-499 200-299 150-199 100-149 50-99 <50 Schaffhausen Thurgau (2) Basel (3) Aargau (3) St. Gallen (5) Biel Neuchâtel (2) Solothurn (2) Zürich (9) Luzern (2) Fribourg Chur Bern (3) Lausanne Genève Brig Mendrisio 09.05.2014 www.swissmemoryclinics.ch www.bag.admin.ch 15 16