UROLOGIE

Revue Marocaine du Cancer 2010 ; 5 : 45-48
45
CANCER DE PROSTATE AVEC PSA ≤ 4 ng/ml
M.A. KHELIL, A. HEDDAT, H. ELNEIL, K. KSIRI, S. GACHBOUR, A. ELMAATAOUI, R. RABII, A. EL MOUSSAOUI,
R. ABOUTAIEB, H. FEKAK, M. DAKIR, A. DEBBAGH, A. JOUAL, S. BENNANI, F. MEZIANE
Service d’Urologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc
UROLOGIE
RESUME
Le PSA est un biomarqueur très utilisé en matière de cancer de la
prostate. La valeur de 4 ng/ml a été longtemps considérée comme
le seuil à partir duquel une biopsie prostatique est indiquée devant
un toucher rectal normal. Il s’avère que 20 à 30% des individus
ayant des PSA en dessous de ce seuil, présentent effectivement un
cancer de prostate. Ce manque de spécificité relatif du biomarqueur
relève tout d’abord du fait que, comme le suggèrent de nombreux
auteurs, ses valeurs devraient être approchées sous l’angle de
continuum et non d’une valeur fixe. Par ailleurs, se pose le problème
du potentiel d’agressivité réel de pareilles tumeurs, au regard de
l’évolution classique à long terme du cancer.
Notre travail est une revue de la littérature contemporaine sur les
aspects pertinents de l’interrelation cancer de prostate-PSA
≤ 4 ng/ml, ce dernier étant, avec le toucher rectal, à la base de
l’évaluation initiale de cette maladie.
Mots clés : cancer, prostate, PSA ≤ 4 ng/ml
Correspondance : Dr. M.A. KHELIL. 130 rue Ourjouane, Hay
Erraha, beausejour, Casablanca, Maroc. Email :
[email protected]
ABSTRACT
PROSTATE CANCER WITH PSA ≤ 4 NG/ML
PSA is a widely used biomarker for prostate cancer. The value of
4 ng/ml was long considered the threshold for indication of prostate
biopsy before a normal digital rectal examination. It turns out that
20-30% of individuals with PSA below this threshold have actually
prostate cancer. This lack of specificity of the biomarker is because,
as suggested by many authors, these values should be approached
in terms of a continuum rather than a fixed value. Moreover, there
is the potential problem of such real aggressive tumors, with regard
to conventional long-term evolution of cancer.
Our work is a review of the literature on relevant aspects of the
interrelation of prostate cancer-PSA ≤ 4 ng/ml, this latter with the
digital rectal examination are the base of the initial evaluation of
this disease.
Key words : cancer, prostate, PSA ≤ 4 ng/ml
INTRODUCTION
Le cancer de prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez
l’homme de plus de 50 ans, c’est la troisième cause de décès
dans cette tranche d’âge en Europe en 2006. L’antigène
spécifique de la prostate (PSA), décrit pour la première fois
en 1979, est classiquement considéré comme un marqueur
très utile lors du dépistage du CaP, de l’évaluation de la
réponse thérapeutique et du suivi des patients qui en sont
affectés [1].
A l’heure actuelle, avec l’usage à grande échelle de ce
biomarqueur, la maladie peut être identifiée à un stade précoce
et traitée selon des approches codifiées. A l’opposé, la
controverse naît dès qu’il s’agit de déterminer quelle valeur
seuil du PSA autoriserait de recommander la biopsie
prostatique. En effet, si la valeur de 4 ng/ml, classiquement
retenue, a longtemps représenté un repère, la littérature
contemporaine montre qu’en agissant ainsi, près de 25% des
cas de cette condition pathologique sont manqués [1, 2].
On propose une étude, à travers une revue de la littérature
contemporaine sur le sujet, afin de mettre en exergue les
caractéristiques et les aspects pertinents de l’identification du
CaP en présence d’un PSA ≤ 4 ng/ml.
PARAMETRES DU DEPISTAGE DU CaP
Le dépistage précoce ou opportuniste du CaP est renforcé en
Europe et en Amérique du nord à l’heure actuelle et prend en
considération les facteurs de risque suivants :
- l’âge,
- la valeur du PSA total (PSAt),
- les données du toucher rectal (TR),
- et finalement, les antécédents familiaux de CaP [3].
Toutefois, depuis l’avènement du PSAt durant les années
1980, l’indication de la biopsie prostatique est devenue de
plus en plus dépendante des valeurs du PSAt [4]. Actuellement,
Mise au Point

46
la valeur seuil communément acceptée en Europe de ce
marqueur est de 4 ng/ml et de 2,5 à 3 ng/ml chez les patients
plus jeunes [3]. Cependant, cette valeur demeure sujette à de
nombreuses controverses [5].
PSA ET PRESENCE D’UN CaP [6]
Le taux de PSA est un outil pertinent de stratification des
patients en groupes à faible versus à haut risque de CaP. Les
chercheurs ont trouvé qu’il y avait 20% de chances de plus
d’être diagnostiqué avec un CaP si la valeur seuil de PSA était
ramenée à 2 ng/ml (fig. 1).
Certaines preuves du recours à une valeur seuil du PSA de
4,0 ng/ml sont dérivées de l’étude européenne ERSPC, en
tenant compte d’intervalles inter-dépistages de 2 et 4 ans.
Lors des issues de la branche suédoise de la dite étude, en se
basant sur un intervalle de 2 ans, seuls 9 cas de CaP (10,4%)
parmi les 86 membres du groupe contrôle avaient été détectés
[8]. Durant l’étude de Rotterdam, qui avait recours à un
intervalle inter-dépistage de 4 ans, 18 cas de CaP, soit 13,3%,
furent détectés parmi les membres du groupe contrôle. Tous
ces cas étaient non métastatiques [1].
Par ailleurs, ces données obtenues d’après un dépistage ayant
un PSA seuil respectif de 3,0 ng/ml en Suède et de 4,0 ng/ml
à Rotterdam, associé aux données du TR, montrent que le
dépistage en un seul tour possède la capacité de détecter
pratiquement la totalité des CaP ayant le potentiel de
progression.
Lors de l’analyse de la littérature consacrée à la relation PSA
≤ 4 ng/ml et CaP, on constate que même de très faibles valeurs
du PSA sont liées à une proportion substantielle de CaP et de
CaP potentiellement agressifs au niveau de la population
générale des hommes en âge de CaP, appartenant à des groupes
à risques [9].
Après les rapports des autres études que sont l’ERSPC et
l’étude PCPT [1, 10], Ahyai et al. ont décidé d’investiguer
sur la prévalence du CaP au sein d’une grande cohorte de
référence d’individus européens se présentant avec un TR
normal et un taux de PSAt inférieur ou égal à 4 ng/ml [5].
Pour ce faire, une BP était pratiquée. Ils ont émis l’hypothèse
selon laquelle au minimum la prévalence du CaP sera
comparable à celle d’études similaires réalisées aux USA.
Elle sert maintenant de référence (tableau I) [5].
Leurs investigations montrèrent qu’un peu moins du quart
des cas de leur étude était affecté par la maladie. De plus, la
stratification en fonction des valeurs du PSA montrait les
associations suivantes :
-4,0% des CaP détectés correspondaient à des valeurs du
PSA inférieures ou égales à 0,5 ng/ml.
- 10,6% à des PSA compris entre 0,6 et 1 ng/ml.
- 14,8% entre 1,1 et 2 ng/ml.
- 24,5% entre 2,1 et 3 ng/ml.
- Finalement 31,2% entre 3,1 et 4 ng/ml [5].
Ces prévalences étaient légèrement supérieures à celles
rapportées au niveau du bras placebo de l’étude PCPT [5].
Toutes les données énoncées lors de cette étude témoignent
que le dosage du PSA en présence d’un TR normal, ne peut
à lui seul permettre de préjuger de l’éventuelle présence ou
absence de CaP.
LIMITES DU PSA EN TANT QUE
BIOMARQUEUR DU CaP
Les limites du PSA en tant que marqueur de dépistage en vue
du diagnostic et lors du CaP en général sont bien connues. Sa
faible spécificité provoque la pratique de nombreuses biopsies
Cancer de prostate avec PSA ≤ 4 ng/ml M.A. KHELIL et coll.
Fig. 1. Proportion de CaP détectés dans le groupe d’âge
principal (55-69 ans) en fonction des catégories de PSA
au niveau de l’étude européenne ERSPC [7]
Tableau I. Caractéristiques descriptives de la cohorte en entier (n = 855),
stratifiés d’après les résultats de la biopsie, lors de l’étude de CaP
observés en présence d’un PSA ≤ 4 ng/ml et avec un TR normal [5]
Biopsie négative
Nombre de patients
Age
< 50
50-59
60-69
> 69
PSA totale (ng/ml)
< 0,6
0,6-1
1,1-2
2,1-3
3,1-4
Biopsie positive
200 (23,4%)
4 (11,8%)
41 (21,7%)
104 (23,5%)
51 (26,8%)
2 (4%)
9 (10,6%)
19 (14,8%)
54 (24,5%)
116 (31,2%)
Cohorte en entier
855
34
189
442
190
50
85
128
220
372
Biopsie négative
655 (76,6%)
30 (88,2%)
148 (78,3%)
338 (76,5%)
139 (73,2%)
48 (96%)
76 (89,4%)
109 (85,2%)
166 (75,5%)
256 (68,8%)
Proportion des
tumeurs détectées
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0% 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2
Belgique Finlande France Italie Hollande Espagne Suède Suisse
1 2
1 : Groupe dépistage
2 : Groupe témoin 0-2,9 3-3,9 4-9,9 10+

47
prostatiques non nécessaires. En outre, des taux élevés de
surdétection et de surtraitement affectent la qualité de vie des
patients. Dans un souci de contourner cette limite, les formes
moléculaires de cet antigène ont été sollicitées [6].
Schroder et al. ont mis en exergue que la sensibilité et la
spécificité du PSA ne pouvaient être calculées de manière
précise. Ainsi, tout calcul de la sensibilité qui a recours à un
examen “gold standard” entraîne des chiffres erronés. De
nouveaux tests mesurant différentes formes moléculaires de
PSA sont apparus, mais qui ont abouti à une faible amélioration
de la spécificité de ce marqueur, surtout pour des valeurs
comprises entre 2 et 10 ng/ml [11].
STRATEGIES DE DETECTION DU CaP POUR
UNE VALEUR DE PSA ≤ 4 NG/ML ET UN TR
NORMAL
Une certaine controverse entoure les stratégies de détection
quand le PSAt se situe en dessous de 4 ng/ml. A l’opposé,
des preuves récentes de l’essai clinique sur la prévention du
CaP (PCPT) insistent sur la détermination des seuils de PSA
afin de discriminer le CaP des conditions pathologiques
bénignes, dans les circonstances de PSAt inférieur à 4 et où
le TR était normal.
Lors d’une étude de suivi, Thompson et al démontrèrent que,
chez des hommes d’âge supérieur ou égal à 55 ans ayant un
PSAt initial inférieur à 3 ng/ml, aucun seuil de PSAt ne
présentait une sensibilité et une spécificité assez appropriées
pour permettre le monitorage des individus en bonne santé
[12].
De ce fait, certains auteurs estiment que des seuils par rapport
à l’âge devraient être instaurés. A cet effet, ils ont proposé de
retenir des valeurs seuils du PSA de la manière suivante :
- 2,5 ng/ml lors de la 5ème décade de vie,
- 3,5 pour la 6ème,
- et 4,5 pour la 7ème [5].
Finalement, lors d’études très récentes, d’autres auteurs ont
proposé que l’on retienne un seuil de 2,5 ng/ml au lieu de
4 ng/ml [2].
VALEUR PREDICTIVE AJOUTEE DES
ISOFORMES DU PSA
Les analyses cinétiques du PSA telles que la vélocité du PSA
(VPSA) et le temps de dédoublement du PSA (TD-PSA) sont
des indicateurs importants du risque, tout comme le pourcentage
de PSA libre versus PSA conjugué et le pro-PSA.
D’Amico et ses collaborateurs ont analysé les données de
1095 patients présentant des CaP localisés et qui avaient subi
une prostatectomie radicale. Ces auteurs ont ainsi rapporté
qu’une augmentation du PSA supérieure à 2 ng/ml au cours
de l’année précédant le diagnostic était significativement
associée à une récidive biochimique précoce, un décès à cause
de CaP et à un décès quelle que soit sa cause [13].
Certaines données de la littérature suggèrent que la vélocité-
PSA est plus utile que le TD-PSA en vue de l’identification
des patients à risque de mauvaises issues finales du CaP [14].
Stephen et al. ont démontré que les dosages des formes
moléculaires du PSA amélioraient la spécificité par
comparaison au PSA total (PSAt) seul. En ayant recours au
ratio PSA libre/PSA total (pourcentage de PSA libre) dans
l’intervalle 4-10 ng/ml, à peu près 20 à 25% de biopsies non
nécessaires seront évitées [15, 16].
COMBINAISON PSA–GRADE TUMORAL
Dans le contexte de notre travail, ceci revient à procéder à
l’étude de la relation PSA ≤ 4 ng/ml avec un score de Gleason
(SG) ≥ 7. Plusieurs études ont rapporté que des proportions
substantielles de CaP détectés avec des valeurs de PSA basses
présentaient à la biopsie un score de Gleason ≥ 7 (tableau II)
[1, 5, 6].
IMPACT DE LA RELATION PSA ≤ 4 – CaP SUR
LES STRATEGIES D’IDENTIFICATION DU CaP
Deux volets sont à considérer :
- Les problèmes potentiels de surdiagnostic.
-Celui de sous-diagnostic avec comme issue une tumeur
évoluée.
Selon l’étude ERSPC, pour une valeur du PSA de 3 ng/ml et
un intervalle interdépistage de 4 ans, pour la tranche d’âge
55-74 ans, il s’est avéré qu’avec ce protocole de dépistage,
53% des CaP diagnostiqués ne l’auraient pas été au cours de
la durée de vie des patients en absence d’un dépistage par le
PSA [18]. Le diagnostic de CaP entraîne habituellement la
réalisation d’un traitement actif, exceptés dans les centres et
les régions où une culture d’un suivi sous observance clinique
existe.
A l’heure actuelle, le taux des surdiagnostics dans l’intervalle
de PSA < 4 ng/ml est inconnu. Des études d’approximation
sont toutefois possibles, en considérant les taux de détection
dans divers cadres et en comparaison avec la mortalité de ce
cancer.
Revue Marocaine du Cancer 2010 ; 5 : 45-48
Tableau II. Distribution des SG ≥ 7 lors de biopsies
pratiquées chez 736 individus, présentant des taux
de PSA compris entre 2,0 et 3,9 ng/ml [17]
PSA (ng/ml)
2,0-2,4
2,5-2,9
3,0-3,4
3,4-3,9
Total
Score de gleasonN
272
206
143
115
736
Total
4
2
6
6
18 (2,5)
3+4N (%)
4
1
4
5
14 (1,9)
4+3N (%)
0
1
1
0
2 (0,3)
4+4N (%)
0
0
1
0
1 (0,14)
5+5N (%)
0
0
0
1
1 (0,14)

48
D’après une analyse pointue de la littérature menée par
Schroder et al, on peut conclure que les hommes ayant des
valeurs du PSA en dessous de 1 ng/ml ne devraient pas faire
l’objet d’un dépistage durant une période de 8 ans. Entre 1 et
2,9 ng/ml, de nouveaux paramètres hautement sélectifs des
CaP agressifs et susceptibles d’améliorer la spécificité sont
requis. La vélocité PSA ne s’est pas avérée très utile dans la
détection des formes précoces mais l’est spécifiquement dans
celle des formes agressives [11].
Pour le moment, il semble raisonnable de continuer à recourir
à des valeurs seuils telles que 3 ou 4 ng/ml, pourvu que la
réduction des surdiagnostics se fasse et ce sur la base des
nomogrammes disponibles [11].
CONCLUSION
Au terme de notre analyse sur la relation CaP et PSA
≤ 4 ng/ml, force est de reconnaître que celle-ci met en exergue
un certain nombre de challenges et dilemmes quant à l’approche
adéquate de cette condition pathologique durant sa phase
précoce.
Le manque de spécificité relatif du PSA amène à prendre en
considération, pour chaque individu, tous les paramètres
actuellement impliqués susceptibles de dégager le potentiel
d’agressivité réel du CaP, seul élément susceptible d’orienter
au mieux la prise en charge.
REFERENCES
1. Schröder FH, Gosselaar C, Roemeling S, Postma R, Roobol
MJ, Bangma CH. PSA and the detection of prostate cancer after
2005. Part II : ways out of the PSA dilemma ? Eau - Ebu update
series 2006 ; 4 : 71- 81.
2. Theodorescu D, Krupsky TL. Prostate cancer : biology, diagnosis,
pathology, staging, and natural history. E-medicine Urology
2009.
3. Aus G, Abbou CC, Bolla M, Heidenreich A, Schmid HP, van
Poppel H, Wolff J, Zattoni F ; European Association of Urology.
EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2005 ; 48 : 546-
51.
4. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE,
Yuan JJ, Petros JA, Andriole GL. Measurement of prostate-
specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer.
N Engl J Med 1991 ; 324 : 1156-61.
5. Ahyai SA, Graefen B, Steuber T, Haese A, Schlomm T, Walz
J, Köllermann J, Briganti A, Zacharias M, Friedrich MG,
Karakiewicz PI, Montorsi F, Huland H, Chun FK. Contemporary
prostate cancer prevalence among T1c biopsy-referred men
with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter.
Eur Urol 2008 ; 53 : 750-7.
6. Abrahamsson PE, Tinzl M. Do we need PSA and early detection
of prostate cancer ? Eur Urol Suppl 2008 ; 7 : 393-5.
7. Otto SJ, Moss SM, Maattanen L, Roobol M, Zappa M, Nelen
V, Kwiatkowski M, Villers A, Hugosson J, Sanchez AB, de
Koning. PSA levels and cancer detection rate by centre in the
European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.
Eur J Cancer 2010 ; 46 : 3053-60.
8. Hugosson J, Aus G, Lilja H, Lodding P, Pihl CG, Pileblad E.
Prostate specific antigen based biennial screening is sufficient
to detect almost all prostate cancers while still curable. J Urol
2003 ; 169 : 1720-3.
9. Kranse R, Beemsterboer P, Rietbergen J, Habbema D, Hugosson
J, Schroder FH. Predictors for biopsy outcome in the European
Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (Rotterdam
region). Prostate 1999 ; 39 : 316-22.
10. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia
MS, Parnes HL, Minasian LM, Ford LG, Lippman SM, Crawford
ED, Crowley JJ, Coltman CA Jr. Prevalence of prostate cancer
among men with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 ng
per milliliter. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2239-46.
11. Schroder FH, Carter HB, Wolters T, van den Bergh RC, Gosselaar
C, Bangma CH, Roobol MJ. Early detection of prostate cancer
in 2007 : Part 1 : PSA and PSA kinetics. Eur Urol 2008 ; 53 :
468-77.
12. Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Lucia MS, Goodman PJ,
Crowley JJ, Parnes HL, Coltman CA Jr. Operating characteristics
of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level of
3.0 ng/ml or lower. JAMA 2005 ; 294 : 66-70.
13. D’Amico AV, Chen MH, Roehl KH, Catalona WJ. Preoperative
PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after
radical prostatectomy. N Engl J Med 2004 ; 351 : 125-35.
14. Loeb S, Kettermann A, Ferrucci L, Landis P, Metter EJ, Carter
HB. PSA doubling time versus PSA velocity to predict high-
risk prostate cancer : data from the Baltimore Longitudinal
Study of Aging. Eur Urol 2008 ; 54 : 1073-80.
15. Stephan C, Cammann H, Meyer HA, Lein M, Jung K. PSA and
new biomarkers within multivariate models to improve early
detection of prostate cancer. Cancer Lett 2007 ; 249 : 18-29.
16. Catalona WJ, Smith DS, Wolfert RL, Wang TJ, Rittenhouse
HG, Ratliff TL, Nadler RB. Evaluation of percentage of free
serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate
cancer screening. JAMA 1995 ; 274 : 1214-20.
17. Raaijmakers R, Blijenberg BG, Finlay JA, Rittenhouse HG,
Wildhagen MF, Roobol MJ, Schroder FH. Prostate cancer
detection in the prostate specific antigen range of 2.0 to 3.9
ng/ml: value of percent free prostate specific antigen on tumor
detection and tumor aggressiveness. J Urol 2004 ; 171 : 2245-
9.
18. Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen IW, Damhuis
RA, Schroder FH, de Koning HJ. Lead times and overdetection
due to prostate-specific antigen screening : estimates from the
European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.
J Natl Cancer Inst 2003 ; 95 : 868-78.
Cancer de prostate avec PSA ≤ 4 ng/ml M.A. KHELIL et coll.