Limites cérébrales du traitement anticoagulant en cas de fibrillation

DOSSIER
Quand le cerveau
est un problème
pour les cardiaques
Limites cérébrales
du traitement anticoagulant
en cas de fibrillation atriale
Neurological constraints of anticoagulant treatment
in atrial fibrillation
C. Guidoux*
C
ompte tenu du vieillissement de la population, la fibrillation atriale (FA) – dont la
prévalence augmente avec l’âge – devient
un problème majeur de santé publique. Son risque
principal est l’infarctus cérébral (IC), souvent grave,
mais les anticoagulants réduisent de 70 % le risque
de première embolie cérébrale chez les patients en
FA. Cependant, le risque d’hémorragie cérébrale lié
à ces traitements est multiplié par 10. En pratique
quotidienne, le clinicien confronté au problème de
l’instauration d’un anticoagulant doit réfléchir au
bénéfice attendu, mais aussi au risque hémorragique qui est différent si l’on traite un patient en
phase aiguë d’un IC ou à distance. L’émergence
des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) est
une véritable révolution, à la fois sur le plan de la
maniabilité et sur celui du risque hémorragique,
notamment cérébral, mais n’a cependant pas résolu
tous les problèmes. L’utilisation de ces traitements
chez des patients de plus en plus âgés, polypathologiques, ayant souvent des troubles cognitifs et/
ou des risques de chute, rend leur généralisation
difficile.
Traitement anticoagulant :
efficace, mais à quel prix ?
* Service de neurologie et centre
d’accueil et de traitement de l’attaque
cérébrale, hôpital Bichat-ClaudeBernard, Paris.
Le bénéfice du traitement anticoagulant a clairement
été démontré pour réduire les IC dus à la FA, à la
fois en prévention primaire (risque estimé par les
scores CHA2DS2 ou CHA2DS2-VASc) et secondaire.
Le risque relatif d’IC en cas de FA non rhumatismale est multiplié par 5, et le risque absolu d’IC
18 | La Lettre du Cardiologue • n° 468 - octobre 2013
est élevé chez ces patients (estimé à 5 % par an).
D’autre part, ces IC d’origine cardioembolique sont
souvent cliniquement et radiologiquement sévères,
en raison de leur grande taille. Leur risque de récidive et leur mortalité, précoce et tardive, sont par
ailleurs plus élevés que les autres causes d’IC. Le but
du traitement anticoagulant est donc de prévenir
la survenue de ces IC, qui sont une complication
fréquente, mais surtout grave, de la FA. Il a été établi
que les anticoagulants réduisaient de 70 % le risque
de première embolie cérébrale chez les patients en
FA. Cependant, l’instauration de ces traitements
doit être encadrée d’un maximum de précautions
et repose sur l’évaluation du bénéfice attendu des
antivitamines K (AVK) ou des NACO en comparaison
de leur risque hémorragique, en particulier cérébral.
En effet, les hémorragies cérébrales sont une des
complications les plus graves de l’anticoagulation
orale au long cours.
Identification des patients “à haut risque
hémorragique”
La stratification du risque hémorragique peut
notamment être obtenue grâce au score HAS-BLED
(hypertension, dysfonction rénale, dysfonction
hépatique, âge supérieur à 65 ans, antécédent
d’AVC, épisode de saignement, International
Normalized Ratio [INR] labile, polymédication, prise
régulière d’alcool, 1 point par item) [1]. Avec un
score HAS-BLED supérieur à 3, l’anticoagulation
pourrait alors être rediscutée. Néanmoins, compte
tenu du risque élevé d’IC en cas de FA, comme cela
Points forts
»» Le traitement anticoagulant permet de réduire le risque de survenue ou de récidive des infarctus cérébraux liés à la fibrillation atriale.
»» Néanmoins, il est essentiel, avant d’instaurer un traitement anticoagulant (antivitamines K ou nouveaux
anticoagulants [NACO]), d’évaluer le bénéfice attendu du traitement mais aussi les risques liés à celui-ci,
en particulier les complications hémorragiques.
»» Les traitements anticoagulants multiplient par 10 le risque d’hémorragie intracérébrale.
»» Les NACO sont une véritable révolution sur le plan de la maniabilité et du risque hémorragique, notamment cérébral, mais n’ont cependant pas résolu tous les problèmes.
»» Il faut limiter les facteurs de risque hémorragique et l’association des traitements qui font saigner (par
exemple AVK et antiagrégants plaquettaires) quand cela n’est pas indiqué.
a été développé ci-dessus, il est souvent bien plus
difficile en pratique d’avoir une réponse et une attitude pleinement tranchées. Avant toute décision
de prescription, il est indispensable de recueillir et
de prendre en compte les éléments suivants : âge,
fonction rénale, contrôle de la pression artérielle,
poids corporel, comorbidités et éventuelles interactions médicamenteuses. Il faut par ailleurs être
attentif à la survenue d’hémorragie, en particulier
au cours du relais des traitements anticoagulants
(héparine, AVK, NACO), lors d’une association à
un traitement antiplaquettaire ou en cas de polymédication.
En dehors de ces paramètres, certains marqueurs
cérébraux identifiés par l’IRM pourraient, à l’avenir,
fournir des éléments supplémentaires pour évaluer le
risque hémorragique des patients à l’échelle individuelle. Il a été montré que la présence d’une leucoaraïose (correspondant à des hypersignaux de la
substance blanche périventriculaire dans le cerveau
à l’IRM [figure 1A]) était associée à un risque plus
élevé d’hémorragie cérébrale au cours d’un traitement anticoagulant. Quant aux microbleeds, qui
correspondent à de petites lésions arrondies mises
en évidence sur une séquence spécifique d’IRM
(T2* ou écho de gradient, [figure 1B]), ce sont des
marqueurs de la sévérité de la microangiopathie qui
sont associés à un surrisque hémorragique, mais
leur caractère potentiellement favorisant d’hémorragie cérébrale sous anticoagulant reste encore à
démontrer. À l’heure actuelle, il n’est pas justifié de
tenir compte de la leucoaraïose ni des microbleeds
pour décider d’anticoaguler un patient.
Sur le plan neurologique, la principale contre-indication aux anticoagulants est l’antécédent d’hémorragie cérébrale (y compris les hémorragies cérébrales
survenant sous anticoagulants). Comme il existe un
risque important de nouveau saignement après une
hémorragie cérébrale, certains auteurs proposent un
arrêt définitif de l’anticoagulation en cas de FA non
valvulaire lorsque la localisation est hémisphérique
(lobaire), et une reprise possible lorsque la localisation touche les noyaux gris centraux. La Haute
Autorité de santé recommande un arrêt définitif
du traitement anticoagulant en cas d’hémorragie
intracrânienne à localisation hémisphérique et de
FA non valvulaire (2).
Fibrillation atriale
Anticoagulants
Infarctus cérébral
Hémorragie cérébrale
Highlights
Antivitamines K
Le traitement par AVK réduit le risque d’IC (invalidants ou non) de 64 % versus placebo et de 39 %
versus antiplaquettaires (3). En revanche, les hémorragies cérébrales liées à ce traitement représentent
10 à 15 % de l’ensemble des complications hémorragiques des AVK et la quasi-totalité des complications
mortelles. Leur incidence annuelle va de 0,25 à 1,1 %
et peut atteindre jusqu’à 1, 8 % chez les patients
ayant un antécédent d’AVC. Les hémorragies cérébrales survenant chez les patients sous anticoagulants ont un volume, un risque d’extension et une
mortalité supérieurs aux hémorragies dites “spontanées”. La surmortalité générée par la prise d’AVK est
fortement dose-dépendante et le surdosage en AVK
reste le facteur de risque le plus fortement associé
au risque de survenue d’hémorragie cérébrale. Les
autres facteurs de risque d’hémorragie cérébrale pour
les patients sous AVK au long cours sont l’âge, l'instauration récente de l’anticoagulation, un INR fluctuant et élevé et une pathologie cérébrovasculaire
associée. Il a été montré que les praticiens devant
prescrire des AVK faisaient preuve d'une certaine réticence et que les AVK étaient “sous-utilisés”, compte
tenu du risque de surdosage et de leurs complications
hémorragiques. D’autre part, il faut éviter d’associer
des médicaments qui potentialisent le risque hémorA
Mots-clés
»» Atrial fibrillation-related
stroke can be reduced by
to-thirds by an effective anticoagulation.
»» Nevertheless anticoagulant
therapy increases hemorrhages,
intracranial hemorrhage in
particular.
»» New oral anticoagulants
have predictable anticoagulant
effects, low propensity for drug
interactions and lower rates of
intracranial hemorrhage but
they have also some limitations.
»» In order to prevent severe
bleeding, it is necessary to
avoid the association of treatments that increase the risk of
bleeding (as VKA and aspirin
for example).
Keywords
Atrial fibrillation
Anticoagulant treatment
Ischemic stroke
Intracranial hemorrhage
B
Figure 1. IRM cérébrale en séquence FLAIR mettant en évidence des hypersignaux de
la substance blanche (flèches) autour des ventricules latéraux qui correspondent à une
leucoaraïose (A) ; IRM cérébrale en séquence T2* (ou écho de gradient) qui montre des
lésions arrondies en hyposignal, correspondant à des microbleeds (flèches) [B].
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Quand le cerveau
est un problème
pour les cardiaques
Limites cérébrales du traitement anticoagulant en cas de fibrillation atriale
A
de vitamine K et de facteurs vitamine K-dépendants. Cette association est la plus efficace pour
la gestion de toute complication hémorragique
sous AVK. Après l’administration des ProthrombineProconvertine-Stuart-B (PPSB), il est recommandé
de faire un contrôle immédiat de l’INR, puis de
nouveau 6 à 12 heures après l’administration, et
de vérifier le taux plaquettaire sur l’hémogramme.
Chez les patients porteurs de PVM, la reprise de
l’anticoagulation doit être effectuée au décours
de l’épisode aigu, dans un délai de 8 à 15 jours,
peut-être plus précocement en ce qui concerne les
PVM mitrales. Dans les autres indications, la reprise
des AVK doit être systématiquement discutée et
la substitution par un antiagrégant plaquettaire
peut être évoquée.
B
Figure 2. Scanner cérébral sans injection de produit de contraste, centré sur la fosse
postérieure. Infarctus cérébral semi-récent de l’hémisphère cérébelleux gauche (A) ;
hyperdensité traduisant la transformation hémorragique de l’infarctus cérébral avec
effet de masse et compression du quatrième ventricule (B).
ragique. Il n’existe pas d’indication neurologique par
exemple à l’utilisation concomitante du traitement
antiplaquettaire et du traitement anticoagulant.
Cette association, qui augmente le risque hémorragique, est donc à proscrire en dehors des indications formelles (par exemple en cas de stent actif).
L’association de l’aspirine à un traitement par AVK
double le risque d’hémorragie cérébrale par rapport
au risque induit par un traitement par AVK seuls.
Pour les hémorragies cérébrales survenant sous
AVK, leur gravité et le risque lié à l’augmentation
du volume de l’hématome pendant les premières
heures expliquent la recommandation formelle
d’antagoniser en urgence l’effet des AVK, y compris
chez les patients porteurs de prothèses valvulaires
mécaniques (PVM). L’objectif est de maintenir l’INR
en dessous de 1,5. La recommandation en France
est l’administration concomitante en urgence
Tableau. Taux de complications hémorragiques (saignement majeur et cérébral) des nouveaux
anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban et apixaban) par rapport à la warfarine.
Étude
RE-LY (4)
ROCKET-AF (5)
ARISTOTLE (6)
Traitement
Saignement majeur
(%)
Hémorragie
cérébrale (%)
Dabigatran (110 mg)
2,71
0,12
Dabigatran (150 mg)
3,11
0,10
Warfarine
3,36
0,38
Rivaroxaban
3,6
0,5
Warfarine
3,4
0,7
Apixaban
2,13
0,24
Warfarine
3,09
0,47
20 | La Lettre du Cardiologue • n° 468 - octobre 2013
Nouveaux anticoagulants oraux
Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) – à
savoir le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban
– ont eux aussi montré, versus la warfarine, leur
efficacité en prévention secondaire de l’IC. Leurs
principaux intérêts résident dans leur maniabilité et
la réduction du risque d’hémorragie cérébrale. Leur
taux de complications hémorragiques, comparativement à la warfarine, est résumé dans le tableau.
Ces traitements ont comme avantages d’avoir un
effet anticoagulant prévisible (1 ou 2 prises par jour
selon les molécules et absence de surveillance de leur
taux biologique), et relativement peu d’interactions
médicamenteuses. On peut donc espérer que les
NACO augmentent le nombre de patients en FA
“bien anticoagulés” et réduisent ainsi le nombre d’IC.
Néanmoins, il reste tout de même à développer des
antidotes rapidement efficaces en cas de saignement,
ainsi que des tests biologiques standardisés spécifiques, quantitatifs, pour déterminer la concentration
plasmatique de ces molécules.
Ces traitements vont être prescrits à une population
de plus en plus vieillissante, et le problème de l’instauration d’un traitement anticoagulant – qui ne doit
pas être banalisé, même si ces molécules sont plus
“faciles” d’utilisation – chez des patients présentant
des troubles cognitifs ou un risque de chute important, reste préoccupant. Il en est de même chez les
patients insuffisants rénaux sévères, pour lesquels
ces médicaments sont contre-indiqués.
De plus, compte tenu de l’absence de paramètres
biologiques spécifiques, il n’est pas possible d’évaluer
l’observance du patient et la prise correcte du traitement. Ce dernier paramètre, limité dans les essais
DOSSIER
thérapeutiques en raison d’une surveillance accrue
des patients, est notamment important à déterminer
en cas de récidive embolique sous NACO. La question
de savoir quel traitement doit être instauré en relais
en cas de récidive d’IC lorsque le patient est sous
NACO reste aussi en suspens.
Cas particulier de la phase
aiguë de l’infarctus cérébral
L’indication d’une anticoagulation efficace – c’està-dire curative – par héparine non fractionnée ou
héparine de bas poids moléculaire en phase aiguë de
l’IC reste exceptionnelle à cause du risque de transformation hémorragique cérébrale (ou plus rarement
d’hémorragie systémique) lié à ce traitement. Toutes
les études à l’heure actuelle ne montrent aucun
bénéfice du traitement anticoagulant en phase aiguë
de l’IC. Le bénéfice de ce traitement, en particulier
chez les patients qui présentent une FA, reste contrebalancé par l’augmentation du risque d’hémorragies
intracérébrales symptomatiques (figure 2).
À ce jour, l’étude HAEST (the Heparin in Acute
Embolic Stroke Trial) est la seule étude réalisée à la
phase aiguë de l’IC chez les patients en FA (7). Elle
montre que l’héparine (de bas poids moléculaire
dans cette étude) augmente le risque hémorragique
et que ce traitement n’apporte aucun bénéfice par
rapport à l’aspirine à la posologie de 160 mg par jour.
En pratique, les recommandations européennes (8)
et américaines (9) préconisent de différer le début du
traitement anticoagulant, sans qu’un délai optimal
soit défini. Il convient donc de rester très prudent
sur l’anticoagulation en cas de FA dans les premiers
jours. D’autre part, chez ces patients en FA, le risque
de récidive ischémique précoce dans les 14 jours qui
suivent le premier événement a été estimé entre 4 et
12 % (10,11), et dans l’étude IST, ce taux n’était pas
différent entre les patients avec et sans FA (respectivement 3,9 % et 3,3 %) [12]. Aussi, au moins 2 paramètres doivent être pris en compte avant de mettre
en place une anticoagulation curative : la sévérité
de l’IC (car le risque hémorragique est d’autant plus
important que l’IC est étendu) et le risque de récidive
ischémique (présence d’un thrombus intracavitaire
en particulier). L’anticoagulation curative en phase
aiguë d’IC est donc potentiellement dangereuse et
ne doit pas être utilisée, sauf exception. En revanche,
après un accident ischémique transitoire, un traitement immédiat est recommandée d’emblée. Pour
les cardiopathies à haut risque emboligène telles
que les thrombus intracardiaques ou les PVM, le
traitement anticoagulant doit être mis en place dès
que possible.
Conclusion
Il est essentiel de se poser les bonnes questions
avant d’instaurer un traitement anticoagulant (AVK
ou NACO) et d’évaluer non seulement le bénéfice
attendu du traitement mais aussi les risques liés
à celui-ci, en particulier les complications hémorragiques. Le développement de stratégies de plus
en plus poussées, notamment avec l’aide de l’imagerie cérébrale, pourra conduire à sélectionner
les patients les plus “à risque” de saignement. De
plus, pour pallier les inconvénients des traitements
anticoagulants, la fermeture de l’auricule est une
nouvelle stratégie prometteuse en cours de développement.
■
L ’auteur déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
Références bibliographiques
1. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, De Vos CB, Crijns HJ, Lip
GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year
risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the
Euro Heart Survey. Chest 2010;138(5):1093-100.
6. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med 2011;365(11):981-92.
2. Haute Autorité de santé. Prise en charge des surdosages,
des situations à risque hémorragique et des accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville
et en milieu hospitalier. Avril 2008.
7. Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH, Sandset PM. Low
molecular-weight heparin versus aspirin in patients with
acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind
randomised study. HAEST Study Group. Heparin in Acute
Embolic Stroke Trial. Lancet 2000;355(9211):1205-10.
3. Hart RG, Pearce LA, Aguilar, MI. Meta-analysis:
antithrombotic therapy to prevent stroke in patients
who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med
2007;146(12):857-67.
8. European Stroke Organisation (ESO) Executive
Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack
2008. Cerebrovasc Dis 2008;25(5):457-507.
4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med 2009;361(12):1139-51.
5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus
warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med
2011;365(10):883-91.
associated with nonvalvular atrial fibrillation: a retrospective
study. Stroke 1983;14(5):688-93.
11. Saxena R, Lewis S, Berge E, Sandercock PA, Koudstaal
PJ. Risk of early death and recurrent stroke and effect of
heparin in 3169 patients with acute ischemic stroke and
atrial fibrillation in the International Stroke Trial. Stroke
2001;32(10):2333-7.
12. Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ et al. Guidelines
for the early management of adults with ischemic stroke: a
guideline from the American Heart Association/American
Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology
9. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P.
Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council,
Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic
and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and
stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary
Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Working Groups: The American Academy of Neurology
Suppl):630S-669S.
affirms the value of this guideline as an educational tool
10. Hart RG, Coull BM, Hart D. Early recurrent embolism La Lettre
for neurologists.
Circulation• 2007;115(20):e478-534
du Cardiologue
n° 468 - octobre 2013 | 21