Limites cérébrales du traitement anticoagulant en cas de fibrillation

18 | La Lettre du Cardiologue • n° 468 - octobre 2013
DOSSIER
Quand le cerveau
est un problème
pour les cardiaques
Limites cérébrales
du traitement anticoagulant
en cas de fibrillation atriale
Neurological constraints of anticoagulant treatment
in atrial fibrillation
C. Guidoux*
* Service de neurologie et centre
d’accueil et de traitement de l’attaque
cérébrale, hôpital Bichat-Claude-
Bernard, Paris.
C
ompte tenu du vieillissement de la popu-
lation, la fibrillation atriale (FA) – dont la
prévalence augmente avec l’âge – devient
un problème majeur de santé publique. Son risque
principal est l’infarctus cérébral (IC), souvent grave,
mais les anticoagulants réduisent de 70 % le risque
de première embolie cérébrale chez les patients en
FA. Cependant, le risque d’hémorragie cérébrale lié
à ces traitements est multiplié par 10. En pratique
quotidienne, le clinicien confronté au problème de
l’instauration d’un anticoagulant doit réfléchir au
bénéfice attendu, mais aussi au risque hémorra-
gique qui est différent si l’on traite un patient en
phase aiguë d’un IC ou à distance. L’émergence
des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) est
une véritable révolution, à la fois sur le plan de la
maniabilité et sur celui du risque hémorragique,
notamment cérébral, mais n’a cependant pas résolu
tous les problèmes. L’utilisation de ces traitements
chez des patients de plus en plus âgés, polypatho-
logiques, ayant souvent des troubles cognitifs et/
ou des risques de chute, rend leur généralisation
difficile.
Traitement anticoagulant :
efficace, mais à quel prix ?
Le bénéfice du traitement anticoagulant a clairement
été démontré pour réduire les IC dus à la FA, à la
fois en prévention primaire (risque estimé par les
scores CHA2DS2 ou CHA2DS2-VASc) et secondaire.
Le risque relatif d’IC en cas de FA non rhumatis-
male est multiplié par 5, et le risque absolu d’IC
est élevé chez ces patients (estimé à 5 % par an).
D’autre part, ces IC d’origine cardioembolique sont
souvent cliniquement et radiologiquement sévères,
en raison de leur grande taille. Leur risque de réci-
dive et leur mortalité, précoce et tardive, sont par
ailleurs plus élevés que les autres causes d’IC. Le but
du traitement anticoagulant est donc de prévenir
la survenue de ces IC, qui sont une complication
fréquente, mais surtout grave, de la FA. Il a été établi
que les anticoagulants réduisaient de 70 % le risque
de première embolie cérébrale chez les patients en
FA. Cependant, l’instauration de ces traitements
doit être encadrée d’un maximum de précautions
et repose sur l’évaluation du bénéfice attendu des
antivitamines K (AVK) ou des NACO en comparaison
de leur risque hémorragique, en particulier cérébral.
En effet, les hémorragies cérébrales sont une des
complications les plus graves de l’anticoagulation
orale au long cours.
Identification des patients “à haut risque
hémorragique”
La stratification du risque hémorragique peut
notamment être obtenue grâce au score HAS-BLED
(hypertension, dysfonction rénale, dysfonction
hépatique, âge supérieur à 65 ans, antécédent
d’AVC, épisode de saignement, International
Normalized Ratio [INR] labile, polymédication, prise
régulière d’alcool, 1 point par item) [1]. Avec un
score HAS-BLED supérieur à 3, l’anticoagulation
pourrait alors être rediscutée. Néanmoins, compte
tenu du risque élevé d’IC en cas de FA, comme cela

Figure 1. IRM cérébrale en séquence FLAIR mettant en évidence des hypersignaux de
la substance blanche (flèches) autour des ventricules latéraux qui correspondent à une
leucoaraïose (A) ; IRM cérébrale en séquence T2* (ou écho de gradient) qui montre des
lésions arrondies en hyposignal, correspondant à des microbleeds (flèches) [B].
A B
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Points forts
»Le traitement anticoagulant permet de réduire le risque de survenue ou de récidive des infarctus céré-
braux liés à la fibrillation atriale.
» Néanmoins, il est essentiel, avant d’instaurer un traitement anticoagulant (antivitamines K ou nouveaux
anticoagulants [NACO]), d’évaluer le bénéfice attendu du traitement mais aussi les risques liés à celui-ci,
en particulier les complications hémorragiques.
»Les traitements anticoagulants multiplient par 10 le risque d’hémorragie intracérébrale.
» Les NACO sont une véritable révolution sur le plan de la maniabilité et du risque hémorragique, notam-
ment cérébral, mais n’ont cependant pas résolu tous les problèmes.
» Il faut limiter les facteurs de risque hémorragique et l’association des traitements qui font saigner (par
exemple AVK et antiagrégants plaquettaires) quand cela n’est pas indiqué.
Mots-clés
Fibrillation atriale
Anticoagulants
Infarctus cérébral
Hémorragie cérébrale
Highlights
» Atrial fibrillation-related
stroke can be reduced by
to-thirds by an effective anti-
coagulation.
» Nevertheless anticoagulant
therapy increases hemorrhages,
intracranial hemorrhage in
particular.
» New oral anticoagulants
have predictable anticoagulant
effects, low propensity for drug
interactions and lower rates of
intracranial hemorrhage but
they have also some limita-
tions.
» In order to prevent severe
bleeding, it is necessary to
avoid the association of treat-
ments that increase the risk of
bleeding (as VKA and aspirin
for example).
Keywords
Atrial fibrillation
Anticoagulant treatment
Ischemic stroke
Intracranial hemorrhage
a été développé ci-dessus, il est souvent bien plus
difficile en pratique d’avoir une réponse et une atti-
tude pleinement tranchées. Avant toute décision
de prescription, il est indispensable de recueillir et
de prendre en compte les éléments suivants : âge,
fonction rénale, contrôle de la pression artérielle,
poids corporel, comorbidités et éventuelles inter-
actions médicamenteuses. Il faut par ailleurs être
attentif à la survenue d’hémorragie, en particulier
au cours du relais des traitements anticoagulants
(héparine, AVK, NACO), lors d’une association à
un traitement antiplaquettaire ou en cas de poly-
médication.
En dehors de ces paramètres, certains marqueurs
cérébraux identifiés par l’IRM pourraient, à l’avenir,
fournir des éléments supplémentaires pour évaluer le
risque hémorragique des patients à l’échelle indivi-
duelle. Il a été montré que la présence d’une leucoa-
raïose (correspondant à des hypersignaux de la
substance blanche périventriculaire dans le cerveau
à l’IRM [figure 1A]) était associée à un risque plus
élevé d’hémorragie cérébrale au cours d’un traite-
ment anticoagulant. Quant aux microbleeds, qui
correspondent à de petites lésions arrondies mises
en évidence sur une séquence spécifique d’IRM
(T2* ou écho de gradient, [figure 1B]), ce sont des
marqueurs de la sévérité de la microangiopathie qui
sont associés à un surrisque hémorragique, mais
leur caractère potentiellement favorisant d’hémor-
ragie cérébrale sous anticoagulant reste encore à
démontrer. À l’heure actuelle, il n’est pas justifié de
tenir compte de la leucoaraïose ni des microbleeds
pour décider d’anticoaguler un patient.
Sur le plan neurologique, la principale contre-indi-
cation aux anticoagulants est l’antécédent d’hémor-
ragie cérébrale (y compris les hémorragies cérébrales
survenant sous anticoagulants). Comme il existe un
risque important de nouveau saignement après une
hémorragie cérébrale, certains auteurs proposent un
arrêt définitif de l’anticoagulation en cas de FA non
valvulaire lorsque la localisation est hémisphérique
(lobaire), et une reprise possible lorsque la locali-
sation touche les noyaux gris centraux. La Haute
Autorité de santé recommande un arrêt définitif
du traitement anticoagulant en cas d’hémorragie
intracrânienne à localisation hémisphérique et de
FA non valvulaire (2).
Antivitamines K
Le traitement par AVK réduit le risque d’IC (invali-
dants ou non) de 64 % versus placebo et de 39 %
versus antiplaquettaires (3). En revanche, les hémor-
ragies cérébrales liées à ce traitement représentent
10 à 15 % de l’ensemble des complications hémorra-
giques des AVK et la quasi-totalité des complications
mortelles. Leur incidence annuelle va de 0,25 à 1,1 %
et peut atteindre jusqu’à 1, 8 % chez les patients
ayant un antécédent d’AVC. Les hémorragies céré-
brales survenant chez les patients sous anticoagu-
lants ont un volume, un risque d’extension et une
mortalité supérieurs aux hémorragies dites “sponta-
nées”. La surmortalité générée par la prise d’AVK est
fortement dose-dépendante et le surdosage en AVK
reste le facteur de risque le plus fortement associé
au risque de survenue d’hémorragie cérébrale. Les
autres facteurs de risque d’hémorragie cérébrale pour
les patients sous AVK au long cours sont l’âge, l'ins-
tauration récente de l’anticoagulation, un INR fluc-
tuant et élevé et une pathologie cérébrovasculaire
associée. Il a été montré que les praticiens devant
prescrire des AVK faisaient preuve d'une certaine réti-
cence et que les AVK étaient “sous-utilisés”, compte
tenu du risque de surdosage et de leurs complications
hémorragiques. D’autre part, il faut éviter d’associer
des médicaments qui potentialisent le risque hémor-

Figure 2. Scanner cérébral sans injection de produit de contraste, centré sur la fosse
postérieure. Infarctus cérébral semi-récent de l’hémisphère cérébelleux gauche (A) ;
hyperdensité traduisant la transformation hémorragique de l’infarctus cérébral avec
effet de masse et compression du quatrième ventricule (B).
A B
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Limites cérébrales dutraitement anticoagulant en cas de fibrillation atriale
DOSSIER
Quand le cerveau
est un problème
pour les cardiaques
ragique. Il n’existe pas d’indication neurologique par
exemple à l’utilisation concomitante du traitement
antiplaquettaire et du traitement anticoagulant.
Cette association, qui augmente le risque hémor-
ragique, est donc à proscrire en dehors des indica-
tions formelles (par exemple en cas de stent actif).
L’association de l’aspirine à un traitement par AVK
double le risque d’hémorragie cérébrale par rapport
au risque induit par un traitement par AVK seuls.
Pour les hémorragies cérébrales survenant sous
AVK, leur gravité et le risque lié à l’augmentation
du volume de l’hématome pendant les premières
heures expliquent la recommandation formelle
d’antagoniser en urgence l’effet des AVK, y compris
chez les patients porteurs de prothèses valvulaires
mécaniques (PVM). L’objectif est de maintenir l’INR
en dessous de 1,5. La recommandation en France
est l’administration concomitante en urgence
de vitamine K et de facteurs vitamine K-dépen-
dants. Cette association est la plus efficace pour
la gestion de toute complication hémorragique
sous AVK. Après l’administration des Prothrombine-
Proconvertine-Stuart-B (PPSB), il est recommandé
de faire un contrôle immédiat de l’INR, puis de
nouveau 6 à 12 heures après l’administration, et
de vérifier le taux plaquettaire sur l’hémogramme.
Chez les patients porteurs de PVM, la reprise de
l’anticoagulation doit être effectuée au décours
de l’épisode aigu, dans un délai de 8 à 15 jours,
peut-être plus précocement en ce qui concerne les
PVM mitrales. Dans les autres indications, la reprise
des AVK doit être systématiquement discutée et
la substitution par un antiagrégant plaquettaire
peut être évoquée.
Nouveaux anticoagulants oraux
Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) – à
savoir le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban
– ont eux aussi montré, versus la warfarine, leur
efficacité en prévention secondaire de l’IC. Leurs
principaux intérêts résident dans leur maniabilité et
la réduction du risque d’hémorragie cérébrale. Leur
taux de complications hémorragiques, comparati-
vement à la warfarine, est résumé dans le tableau.
Ces traitements ont comme avantages d’avoir un
effet anticoagulant prévisible (1 ou 2 prises par jour
selon les molécules et absence de surveillance de leur
taux biologique), et relativement peu d’interactions
médicamenteuses. On peut donc espérer que les
NACO augmentent le nombre de patients en FA
“bien anticoagulés” et réduisent ainsi le nombre d’IC.
Néanmoins, il reste tout de même à développer des
antidotes rapidement efficaces en cas de saignement,
ainsi que des tests biologiques standardisés spéci-
fiques, quantitatifs, pour déterminer la concentration
plasmatique de ces molécules.
Ces traitements vont être prescrits à une population
de plus en plus vieillissante, et le problème de l’ins-
tauration d’un traitement anticoagulant – qui ne doit
pas être banalisé, même si ces molécules sont plus
“faciles” d’utilisation – chez des patients présentant
des troubles cognitifs ou un risque de chute impor-
tant, reste préoccupant. Il en est de même chez les
patients insuffisants rénaux sévères, pour lesquels
ces médicaments sont contre-indiqués.
De plus, compte tenu de l’absence de paramètres
biologiques spécifiques, il n’est pas possible d’évaluer
l’observance du patient et la prise correcte du trai-
tement. Ce dernier paramètre, limité dans les essais
Tableau. Taux de complications hémorragiques (saignement majeur et cérébral) des nouveaux
anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban et apixaban) par rapport à la warfarine.
Étude Traitement Saignement majeur
(%)
Hémorragie
cérébrale (%)
RE-LY (4) Dabigatran (110 mg) 2,71 0,12
Dabigatran (150 mg) 3,11 0,10
Warfarine 3,36 0,38
ROCKET-AF (5) Rivaroxaban 3,6 0,5
Warfarine 3,4 0,7
ARISTOTLE (6) Apixaban 2,13 0,24
Warfarine 3,09 0,47

La Lettre du Cardiologue • n° 468 - octobre 2013 | 21
DOSSIER
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Références bibliographiques
thérapeutiques en raison d’une surveillance accrue
des patients, est notamment important à déterminer
en cas de récidive embolique sous NACO. La question
de savoir quel traitement doit être instauré en relais
en cas de récidive d’IC lorsque le patient est sous
NACO reste aussi en suspens.
Cas particulier de la phase
aiguë de l’infarctus cérébral
L’indication d’une anticoagulation efficace – c’est-
à-dire curative – par héparine non fractionnée ou
héparine de bas poids moléculaire en phase aiguë de
l’IC reste exceptionnelle à cause du risque de trans-
formation hémorragique cérébrale (ou plus rarement
d’hémorragie systémique) lié à ce traitement. Toutes
les études à l’heure actuelle ne montrent aucun
bénéfice du traitement anticoagulant en phase aiguë
de l’IC. Le bénéfice de ce traitement, en particulier
chez les patients qui présentent une FA, reste contre-
balancé par l’augmentation du risque d’hémorragies
intracérébrales symptomatiques (figure 2).
À ce jour, l’étude HAEST (the Heparin in Acute
Embolic Stroke Trial) est la seule étude réalisée à la
phase aiguë de l’IC chez les patients en FA (7). Elle
montre que l’héparine (de bas poids moléculaire
dans cette étude) augmente le risque hémorragique
et que ce traitement n’apporte aucun bénéfice par
rapport à l’aspirine à la posologie de 160 mg par jour.
En pratique, les recommandations européennes (8)
et américaines (9) préconisent de différer le début du
traitement anticoagulant, sans qu’un délai optimal
soit défini. Il convient donc de rester très prudent
sur l’anticoagulation en cas de FA dans les premiers
jours. D’autre part, chez ces patients en FA, le risque
de récidive ischémique précoce dans les 14 jours qui
suivent le premier événement a été estimé entre 4 et
12 % (10,11), et dans l’étude IST, ce taux n’était pas
différent entre les patients avec et sans FA (respecti-
vement 3,9 % et 3,3 %) [12]. Aussi, au moins 2 para-
mètres doivent être pris en compte avant de mettre
en place une anticoagulation curative : la sévérité
de l’IC (car le risque hémorragique est d’autant plus
important que l’IC est étendu) et le risque de récidive
ischémique (présence d’un thrombus intracavitaire
en particulier). L’anticoagulation curative en phase
aiguë d’IC est donc potentiellement dangereuse et
ne doit pas être utilisée, sauf exception. En revanche,
après un accident ischémique transitoire, un traite-
ment immédiat est recommandée d’emblée. Pour
les cardiopathies à haut risque emboligène telles
que les thrombus intracardiaques ou les PVM, le
traitement anticoagulant doit être mis en place dès
que possible.
Conclusion
Il est essentiel de se poser les bonnes questions
avant d’instaurer un traitement anticoagulant (AVK
ou NACO) et d’évaluer non seulement le bénéfice
attendu du traitement mais aussi les risques liés
à celui-ci, en particulier les complications hémor-
ragiques. Le développement de stratégies de plus
en plus poussées, notamment avec l’aide de l’ima-
gerie cérébrale, pourra conduire à sélectionner
les patients les plus “à risque” de saignement. De
plus, pour pallier les inconvénients des traitements
anticoagulants, la fermeture de l’auricule est une
nouvelle stratégie prometteuse en cours de déve-
loppement. ■
L’auteur déclare ne pas avoir
deliens d’intérêts.