Génétique (3.44 Mo)

SERVICE DE GENETIQUE MEDICALE
Génétique
CLINIQUE
- consultation
- conseil génétique
- diagnostic anténatal
- diagnostic
présymptomatique
CHROMOSOMIQUE
- caryotype
- analyse de
microréarrangements
MOLECULAIRE
- recherche de mutations
dans des gènes
Mode de fonctionnement mixte Clinico - Biologique
Cours EIA, 1ère année, 11 Oct 2012
Pr Cyril Goizet
Service de Génétique Médicale, CHU Bordeaux
Laboratoire MRGM, Université Bordeaux
Discipline transversale
Pédiatrie
Mucoviscidose
... Autres ...
Gynécologie - obstétrique
Surdités
Dermatologie
Neurologie
Pédo-psychiatrie
Oncologie
Bases de l’hérédité
Bases de l’hérédité
Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
• Définitions
• Hérédité Mendélienne
• Définitions
• Hérédité Mendélienne
– Transmission autosomique dominante
– Transmission autosomique récessive
– Transmission liée lié à l’X
• Hérédité non Mendélienne
– Disomie uniparentale, digénisme,
mitochondriale…
– Hérédité multifactorielle
– Transmission autosomique dominante
– Transmission autosomique récessive
– Transmission liée lié à l’X
• Hérédité non Mendélienne
– Disomie uniparentale, digénisme,
mitochondriale…
– Hérédité multifactorielle
L’ADN DANS LA CELLULE
1
BRASSAGE DES GENES
Définitions
Génique
Morbide
Maladies
Gènes
Allèles : formes différentes d’un même gène à
un locus donné
Physique
Clones génomiques
Gonosomes: chromosomes sexuels (X et Y)
Génétique
Marqueurs polymorphiques
Autosomes: chromosomes communs aux 2
sexes (1 à 22)
CARTOGRAPHIE CHROMOSOMIQUE
Chromosome 11
Définitions
locus SPG15
Autosomes: chromosomes communs aux 2 sexes
Gonosomes: chromosomes sexuels (X et Y)
Allèles : formes différentes d’un même gène à un
locus donné
- beaucoup de gènes ont un seul allèle
- différent par une variation de séquence.
Ex. : groupe sanguin : A, B, O
NB : variation séquence ≠ mutations
2,64 Mb
Génotype : constitution génétique d’une personne à
un (ou plusieurs) locus donnés
Identification Spg15
2
LE LIVRE DU GENOME
génome humain : 1 milliard de bases
1 page : 6080 bases
chromosome 1 : 40329 pages
chromosome 21 : 7726 pages
génome entier
: 493421 pages
Définitions (suite)
1 gaattcattt cacagcttca ttgccctggc caggttgaac catgtcaagg aaactgtgag
61 cagcatattc aaaacacaaa cattgcttgg cactttggca ctgttttttt tttttttttt
121 ttttttttcc aagcttgtct cccagttagg aacagcctgg aagtcactag tccagactgt
181 gacaagtggt ggaacccggc tcccaggcat tgtggaaata cggttcattg tcacagccac
241 gccaggcctc ggcggagaac tgcgcagcca ggtctgagcg gcaatgcgct ggctcttctg
301 ctgcagctgg ggaccacgtg caggcagctg ggaggtagat tcctgtacct gctgctctgt
361 gcttagtgct ggcttgtcat ggggctagag gttactagtg tggatgataa aaaatattcg
421 ttctgacatt agtagttctg caaatacaca cgctatagcc catgtatcag cagctctgga
481 ataatgtctt gcctcgataa gtagctctgg gactcggaat gttgcagctg ctagatccag
541 atctgcccaa ggcttcaaag gtgaacaaaa aaatagagtg ccactcatat cagtgatttg
601 gactcgaatt tactcaggat ctttactcat agttaaaata ttggcaggtt ctacatacct
661 atgcaactcc cagtggtcat gcaggcagca aactgcatct aggatgggag gtgatgatga
721 cctcactatc ccccaaggta actgagctgg cttcttgttt gttagtagct ctgcaccact
781 agattataag tcagaggtca cacagaagcc ctacttccat gtcagcatga gacagaaaga
841 ctttccgaag agggagggcc cgtgggtgct caagcttgtg aaggaaccac ctttcctctt
901 ggctttgtag acacgacccc aagtgcctca gcctactttg cagtcctcag attcaaacag
961 gtcctcaagc ggctcccact tgctggacag cttcagttta aagtcacagt ccatggtcac
Définitions (suite)
Phénotype : désigne les caractères observés sous la forme
Homozygote : individu avec deux allèles identiques
d’une caractéristique physique, biologique, ou moléculaire (pas
Hétérozygote : individu avec deux allèles différents
forcément pathogène : groupe sanguin, couleurs des yeux, des
cheveux..)
Maladie monogénique : mal. héred. due à une mutation dans
Hétérozygote composite : individu avec deux
allèles différents
un seul et unique gène, sur un seul ou sur les 2 chromosomes
Hémizygote : individu ne portant qu ’un seul allèle à
d ’une même paire
un locus donné (chromosome X chez les hommes)
Cas index ou probant ou propositus : premier cas identifié
dans la famille
Bases de l’hérédité
Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
• Définitions
• Hérédité Mendélienne
– Transmission autosomique dominante
– Transmission autosomique récessive
– Transmission liée lié à l’X
• Hérédité non Mendélienne
Hérédité autosomique dominante
* gènes situés sur les autosomes
* mutation d’une seule copie du gène
suffisante pour observer les signes de la
maladie
* maladie s’exprime chez les hétérozygotes
♀ = ♂, état homozygote : souvent létal mais
parfois idem
* Transmission verticale
– Hérédité multifactorielle
3
Hérédité autosomique dominante
1/2
Expressivité variable : sévérité différente d’un
sujet à l’autre
- intra et inter-familiale
- recherche de signes cliniques a minima
Pénétrance : pourcentage des sujets porteurs
d’une mutation dominante et exprimant la
maladie
pénétrance incomplète ou âge-dépendante
sauts de génération
1/2
Hérédité autosomique dominante
Hérédité autosomique récessive
• gènes situés sur les autosomes
• atteinte des 2 copies du gène nécessaire
• Mutation de novo
– Premiers cas de maladie AD : mutations de
novo le plus souvent (10-5 à 10-6)
–Typiquement pères d’“ âge avancé ”
– la maladie s’exprime uniquement chez les
homozygotes ou les hétérozygotes composites
– porteurs hétérozygotes sains (parents)
• Mosaïcisme germinal
• transmission horizontale
Hérédité autosomique récessive
Isolats génétiques :
1/4
Aa
Aa
Aa
A gène sain
a gène muté
AA
aa
aa
AA
Aa
1/2
1/4
petits groupes dans lesquels la fréquence de certains
gènes récessifs est sensiblement différente de la
population ; isolement souvent en raison de barrières
géographiques, religieuses ou linguistiques
Ex.: maladie de Tay-Sachs et Juifs Ashkénazes
porteurs : 3% maladie : 1/3600 vs 1/360000
Aa
Effet fondateur :
Aa
Aa
aa
Aa
un ancêtre commun porteur de la mutation transmise
Ex.: mutation basque du gène CFTR
4
Hérédité liée à l ’X
• gènes responsables situés sur le chromosome X
• expression surtout chez les garçons
hémizygotes : porteur d’un seul chromosome X
• femmes hétérozygotes
– conductrices cliniquement saines (le plus souvent ?)
mais peuvent transmettre la maladie
• jamais de transmission père-fils
Hérédité liée à l ’X
Bases de l’hérédité
Lyonnisation de l’X :
Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
* inactivation de la plus grande partie des gènes
situés sur un des X est des cellules féminines
(corpuscule de Barr) ; méthylation de l ’ADN ; centre
d ’inactivation en Xq13
• Définitions
• Hérédité Mendélienne
* précoce (dès les premières phases du
développement embryonnaire)
* au hasard sur l’un ou l’autre des chromosomes
* « définitive », clonale, lorsqu’elle est acquise dans
– Transmission autosomique dominante
– Transmission autosomique récessive
– Transmission liée lié à l’X
• Hérédité non Mendélienne
– Disomie uniparentale, digénisme, mitochondriale…
– Hérédité multifactorielle
une cellule donnée
Hérédité mitochondriale
Mitochondriale : mode héréditaire concernant la
transmission de la maladies génétiques dues à des anomalies
de l ’ADN mitochondrial
NB: génome mitochondrial peut varier d’une mitochondrie à
l’autre cohabitation de différentes populations de
mitochondries (hétéroplasmie).
sévérité des signes : fonction de la proportion de
mitochondries mutées dans un tissu donné
destruction des mitochondries du spermatozoïde lors de la
fécondation
transmission par les femmes, à tous leurs enfants
5
Diagnostic Prénatal
•
•
•
•
•
Diagnostic Présymptomatique
• Le DPS s’applique aux situations dans lesquelles
la révélation d’un résultat défavorable signifie
l’apparition inéluctable de la maladie au cours de
la vie (Harper, J Med Genet, 1997)
Maladies très sévères et incurables
Soumis à l’avis d’un CPDPN
Méthode directe ou indirecte
Biopsie de trophoblaste ou amniocentèse
IMG en cas de fœtus atteint
• Nouvelle approche en Génétique Médicale :
– Sujets asymptomatiques à haut risque (histoire
familiale informative)
– Maladies se développant tardivement
– Maladies monogéniques Mendéliennes vs multifactoriel
(seulement des facteurs de prédisposition)
– Pas de limite de date
Consultation d’information
MRGM - Objectifs et Stratégie générale
Arbre généalogique, Informations sur la
maladie, le mode d’hérédité et le test.
Information
Nouveaux loci/gènes
Spectres mutationnels
Le candidat exprime ses motivations et anticipe
ses réactions en fonction du résultat.
Entrée dans le protocole
Spectre phénotypique
Corrélations P-G
Fréquence des mutations
Transfert vers le diagnostic
Evaluation du profil psychologique du candidat.
Préparation
Les consultations sont séparées d’environ 15
jours à 1 mois. Le candidat peut choisir
d’espacer les consultations ou de revoir les
intervenants. Recueil de la confirmation
moléculaire du diagnostic dans la famille.
Consultations avec les différents
intervenants
Prélèvement
Etudes préliminaires
de toxicité et de
faisabilité
Il est libre d’abandonner à tout moment
Analyse
Les résultats sont donnés par un membre de
l’équipe au cours d’une consultation dont la date
est fixée à l’avance.
Résultat
Suivi post résultat
Essais thérapeutiques
Le candidat doit venir en consultation deux fois
dans le mois qui suit le résultat S’il ne le fait pas
un membre de l’équipe lui téléphone.
Suivi
Suivi à moyen terme
Cibles thérapeutiques
Stratégies thérapeutiques
Le suivi est proposé quel que soit le résultat,
avec soutien psychologique et social.
Essais in vitro sur modèles cellulaires
Essais in vivo sur modèles animaux
Les
modalités
(consultation,
téléphone,
fréquence…) et l’interlocuteur au sein de
l’équipe sont laissées au choix par le candidat.
Suivi à long terme
SPG15
Family TUN 30
D14S1064
D14S285
D14S1038
D14S1012
D14S981
D14S1069
D14S1065
D14S588
D14S1029
D14S1002
D14S1266
D14S61
D14S270
9
9
2
12
0
1
3
3
2
2
1
0
3
1
5
2
2
0
1
3
1
2
7
1
0
2
*
9
9
2
12
4
1
3
3
2
2
1
0
3
*
154
155
*
1
5
2
2
4
1
3
1
2
7
1
0
2
*
1 57
158
1 59
160
161
2
2
2
4
3
5
4
1
2
8
1
0
6
9
9
2
12
4
1
3
3
2
2
1
0
3
1 62
163
9
9
2
12
4
1
3
3
2
2
1
0
3
D14S1064
D14S285
D14S1038
D14S1012
D14S981
D14S1069
D14S1065
D14S588
D14S1029
D14S1002
D14S1266
D14S61
D14S270
*
90
*
*
Family FAM 8: 7.48 Mb
Family FAM 16: 20.14 Mb
Family FAM 16: 19.67 Mb
91
(55.57)
(56.04)
(58.69)
(62.89)
(64.88)
(67.45)
(67.97)
(69.29)
(69.56)
(70.37)
(75.20)
(75.40)
(75.71)
D14S1064
D14S285
D14S1038
D14S1012
D14S981
D14S1069
D14S1065
D14S588
D14S1029
D14S1002
D14S1266
D14S61
D14S270
2
10
1
4
3
1
2
4
2
6
1
8
2
1
5
2
12
3
1
2
4
2
2
1
1
3
92
2
10
2
4
3
1
2
4
2
6
1
8
2
2
10
2
4
3
1
2
4
2
2
1
5
2
*
93
2
2
2
4
3
3
3
4
2
6
1
6
2
1
5
2
12
7
4
4
8
2
1
1
5
2
*
269
283
1
2
2
4
1
2
1
4
2
9
1
6
2
1
1
1
4
1
2
4
4
0
2
1
7
1
3
11
3
4
3
3
1
4
1
5
1
6
6
*
94
2
10
1
4
3
3
2
4
2
6
1
8
2
1
5
2
12
7
4
4
8
2
1
1
1
3
1
5
2
4
3
1
2
4
2
2
1
1
3
2
10
2
12
7
4
4
8
2
1
1
5
2
271
D14S1064
D14S285
D14S1038
D14S1012
D14S981
D14S1069
D14S1065
D14S588
D14S1029
D14S1002
D14S1266
D14S61
D14S270
273
3
11
3
4
3
3
1
4
1
5
1
6
6
1
2
2
4
1
2
1
4
2
9
1
6
6
1
11
3
4
3
3
4
1
1
9
1
6
1
*
274
1
5
2
4
1
2
4
4
2
9
1
6
2
1
5
2
4
1
2
4
4
2
9
1
6
2
1
2
2
4
1
2
4
4
2
9
1
6
2
3
272
1
11
3
4
3
3
1
4
1
5
1
6
6
D14S1012
D14S1001
D14S63
D14S982
D14S1046
D14S981
D14S125
VNTR25TG
D14S1069
D14S1065
D14S554
D14S588
D14S1029
D14S258
VNTR17AC
D14S1002
1
2
1
4
1
2
1
2
0
2
1
1
3
*
*
275
1
2
2
4
1
2
4
4
2
9
1
6
2
14q24.2
3
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
3
3
5
2
11
2
9
3
19
5
2
5
6
1
3
9
1
3
3
3
FAMILY 353
1
2
1
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
*
268
1
5
2
4
1
2
4
4
2
9
1
6
2
*
270
Family TUN 8
0.47
2.65
4.20
1.99
2.57
0.52
1.32
0.27
0.81
4.83
0.20
0.31
D14S1064
D14S285
D14S1038
D14S1012
D14S981
D14S1069
D14S1065
D14S588
D14S1029
D14S1002
D14S1266
D14S61
D14S270
*
156
D 14S1064
D 14S285
D 14S1038
D 14S1012
D 14S981
D 14S1069
D 14S1065
D 14S588
D 14S1029
D 14S1002
D 14S1266
D 14S61
D 14S270
2
2
2
4
3
5
4
1
2
8
1
0
6
9
2
5
4
19
3
3
4
2
4
1
10
2
8
2
2
*
276
1
5
2
4
1
2
4
4
2
9
1
6
2
1
5
2
4
1
2
4
0
2
9
1
6
2
4
62 892 072
63 163 562
63 720 760
64 150 764
64 252 754
64 884 157
65 447 646
66 911 503
67 457 907
67 975 403
68 943 562
69 289 876
69 560 154
69 652 605
69 750 020
70 370 677
3
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
1
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
6
3
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
1
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
3
3
7
3
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
1
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
3
8
9
2
5
4
19
3
3
4
2
4
1
10
2
8
2
2
11
2
9
3
19
5
2
5
6
1
3
9
1
3
2
3
9
3
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
11
2
9
3
19
5
2
5
6
1
3
9
1
3
2
3
10
3
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
11
2
9
3
19
5
2
5
6
1
3
9
1
3
2
3
11
9
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
1
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
9
2
5
4
19
3
3
4
2
4
1
10
2
3
5
2
1
3
4
2
5
3
1
3
2
3
1
8
2
3
5
2
1
2
1
4
1
2
1
0
2
2
1
7
1
14q23.2
*
277
D14S1064
D14S285
D14S1038
D14S1012
D14S981
D14S1069
D14S1065
D14S588
D14S1029
D14S1002
D14S1266
D14S61
D14S270
1
2
1
4
1
2
1
4
2
0
1
7
1
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*
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Band
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FIG 2
3
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rs2065632
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D14S981
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This study
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6
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14q23.2
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D14S1002
telomere
Conséquences
fonctionnelles des
mutations
Validation des variants
faux-sens
Mécanismes
physiopathologiques
Voies métaboliques
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1
6
SEQUENCEURS HAUT DEBIT
D14S258
14q24.2
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70 Mb
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SFRA0247
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FL
L1
J397
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69
AC
TN
1
68
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D51
L1
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26
f83
EK
HH
1
PL
C14
or
67
PIG
H
ARG
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VTI
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RD
H 11
RD
H 12
PLE
K2
MPP
5
EIF
2S1
GPH
N#
D14S1029
14q24.1
66
WDR
EX 22
DL2
GA
LN
ER TL1
H
SL
C39
A9
14q23.3
65
D14S554
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D14S1065
D14S1069
D14S125
VNTR25TG
14q24.1
Glenn, Mol Eco Res, 2011
STRATEGIES DE NGS
PROJETS REALISES
Génomes individuels (parmi plus de 5000): James Watson, Craig Venter,
Génome complet vs exome (ou set de gènes, ou région spécifique)
Steve Jobs, James Lupski, George Church, Hermann Hauser, Seong-Jin
Kim, Marjolein Kriek.
Cout génome complet : 5000 $ ; exome 1000-2500 $
Identification de gènes de maladies génétiques:
Aspects pratiques :
•Quelques patients suffisent
•Maladies AD : trio (patient + parents), recherche mutation de novo
•Maladies AR : familles consanguines (+/- HZM)
•Filtres utilisés sur les SNP détectés :
Enlever ceux répertoriés dans dbSNP (pb des faux SNP: mutations)
enlever les silencieux
prédiction de pathogénicité
% HZ et HTZ population
deux mut si AR, de novo si AD
comparaison de membres atteints et sains d’une même famille
même gène chez patients de différentes familles, …
=> restreint à quelques gènes
Maladies hautement hétérogènes génétiquement, formes très rares, AR ou AD
CMT (SH3TC2), syndrome de Miller (DHODH), anomalies corticales (lissencéphalie,
schizencéphalie, polymicrogyrie, hypoplasie cérébelleuse) (WDR2), surdité (GPSM2),
syndrome 3M (CCDC8), rétinite pigmentaire (MAK), syndrome Taybi-Linder (TALS)
(snRNA U4atac, spliceosome), Hajdu-Cheney syndrome (ostéoporose) (Notch2),
syndrome de Kabuki (MLL2), ataxie spinocérebelleuse (TGM6), High myopia
(ZNF644), …
Cancer : carcinome rénal (PBRM1), …
Traits multifactoriels: adaptation à la haute altitude (EPAS1, facteur de
transcription impliqué dans la réponse à l’hypoxie)
Projet 1000 génomes : www.1000genomes.org
Nombre de Refs Pubmed : human genome sequencing (6973) ; NGS (1972) ;
exome sequencing (361).
Les Myotonies
Maladie de Steinert
• Myotonie = état d’hyperexcitabilité des fibres
musculaires → lenteur anormale et indolore à
la décontraction musculaire
• Action volontaire ou déclenchée électriquement
→ salves de potentiels d’action répétitifs
Myotonie : améliorée par l’effort, non sensible au froid
Paramyotonie : aggravée par l’effort, sensible au froid
7
Myotonie provoquée
Myotonie
spontanée
CLASSIFICATION
Maladie de Steinert / DM1
MYOTONIE
MD 1
MD 2
Autre?
• Maladie neuromusculaire la plus
fréquente chez l’adulte
• Prévalence = 1/8 000 à 1/10 000
• Atteinte multisystémique
• Transmission AD
• Anticipation génétique dûe à une
amplification de triplets
Non dystrophique
Dystrophique
Paramyotonie congénitale
Myotonie aggravée par le K+
Myotonie aggravée par le froid
Myotonie congénitale
DM1.
• Expressivité variable
• 4 présentations cliniques principales :
– Forme bénigne tardive
• asymptomatique, cataracte
– Forme adulte classique
– Forme juvénile
– Forme néonatale (10%)
• hydramnios, hypotonie, tr. succion/déglutition,
détresse respiratoire, mortalité périnatale, RPM
sévère
DM1. Clinique
•
•
•
•
•
•
•
•
Myotonie
Faiblesse musculaire
Amyotrophie
Visage figé
Ptôsis
Arythmies
Cataracte
Atteinte respiratoire
•
•
•
•
•
•
•
Tr. comportement
Tr. cognitifs
Hypersomnie
Tr. digestifs
Calvitie
Atrophie testiculaire
Hyperinsulinisme
8
DM1 Adulte
DM1. Paraclinique
DM1
Juvénile
DM1. Surveillance
• Cardiaque annuellement
• EMG : salves
myotoniques
prédominant dans les
muscles distaux et la
face
– ECG, échocardiographie, holter ECG/24h, stimulation
endocavitaire
• Respiratoire
– EFR, gazométrie, examen polysomnographique
• Ophtalmologique
– Lampe à fente
• Endocrinienne
– Métabolisme des glucides
• Biopsie : processus
dystrophique, inclusions
intranucléaires d’ARNm
• Complications à prévenir
– Anesthésiques (thiopentone, suxamethonium, neostigmine,
halothane, et excep vecuronium)
• Risque insuffisance respiratoire aigue
– Accouchement
• Myotonie utérine
DM1. Génétique 1
• Localisation en 19q13.3
• Géne DMPK, 15 exons, fonction inconnue
• Répétition (CTG)n en région 3’ transcrite
non traduite
– normal : 5 – 35 CTG
– prémutation : 36 – 49 CTG
– mutation ≥ 50 CTG
DM1. Génétique 2
• Corrélation inverse entre l’âge de début
et la taille de l’amplification de CTG
• Corrélation entre la sévérité de la
maladie et la taille de l’amplification de
CTG
50 – 200 : forme bénigne
200 – 500 : forme classique
400 – 700 : forme juvénile
> 1000 : forme congénitale
9
DM1. Génétique 3
• Mécanismes moléculaires encore obscurs
• Plusieurs hypothèses explorées :
– DMPK :expression diminuée
• Modèle murin : tr. conduction cardiaque
– SIX5 (facteur de transcription) : expression
fortement diminuée
• Modèle murin : cataractes précoces
– Effet toxique de l’amplification CTG
• Modèle murin : myotonie, modifications
histologiques
DM1. Génétique 4
• Altération de la formation et/ou de la
stabilité de l’ARNm
– Par séquestration des protéines majeures
de liaison à l’ARN (régulation de l’épissage
et de la traduction)
• CUGBP1,
• MBNL, MBLL, MBXL : présentes dans les
inclusions ribonucléaires chez DM1
– Par épissage alternatif perturbé
• Récepteur à l’insuline → résistance à l’insuline
• Tau → Tr cognitifs et comportementaux
DM1. Conseil génétique
• Risque de transmission 50%
• Formes néonatales lors des transmissions
maternelles, mais pas exclusivement
• DPN
• Diagnostic présymptomatique
– Bénéfice médical : suivi
– DPN
– Orientation professionnelle
Hyperthermie maligne
• Maladie des muscles périphériques:
Hyperthermie maligne
– prévalence 1/3 000
– incidence 1/5 000 à 1/50 à 100 000 anesthésies
• Réponse hypermétabolique en présence:
– d’anesthésiques inhalés (halothane, isoflurane, sevoflurane,
desflurane, enflurane)
– relaxant musculaire dépolarisant : succinylcholine
– exercices musculaires +++ ou exposition à la chaleur +++
• contractures des muscles squelettiques,
glycogénolyse, métabolisme cellulaire , élévation de
la température et lactates 10
Clinique
Tests diagnostiques
• acidose, hypercapnie, tachycardie,
hypoxémie, rhabdomyolyse (CPK > 20 000,
hyperkaliémie (risque cardiaque),
myoglobinurie (risque rénal)
• 1ers signes = hypercapnie, tachycardie
• Biopsie musculaire avec test de
contraction : mesure de la contraction in
vitro en réponse à des doses croissantes
avec caféine et halothane
• 2 gènes connus
– En salle op. le + souvent
– sinon en postop. Immédiat
• Ttt immédiat, sinon décès
– Transmission AD
• prédisposition +++ dans certaines maladies
musculaires : myopathies à central core,
myopathies à multiminicore, syndrome de King
– dantrolene +++
Conclusions
• Apport de la génétique dans les ataxies et
PSH
– Arbre décisionnel y compris pour cas
sporadiques
– Progrès en diagnostic précision du conseil
génétique, DPN, DPS
– Amélioration des connaissances physiopath
• Y compris formes communes
• Aide au développement de modèles
• Détermination de nouvelles cibles ttt
11