Génétique (3.44 Mo)

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Cours EIA, 1ère année, 11 Oct 2012
Pr Cyril Goizet
Service de Génétique Médicale, CHU Bordeaux
Laboratoire MRGM, Université Bordeaux
Génétique
SERVICE DE GENETIQUE MEDICALE
CLINIQUE
- consultation
- conseil génétique
- diagnostic anténatal
- diagnostic
présymptomatique
CHROMOSOMIQUE
- caryotype
- analyse de
microréarrangements
MOLECULAIRE
- recherche de mutations
dans des gènes
Mode de fonctionnement mixte Clinico - Biologique
Discipline transversale
Neurologie
Mucoviscidose Surdités Dermatologie
Gynécologie - obstétriquePédiatrie
Pédo-psychiatrie
... Autres ... Oncologie
Bases de l’hérédité
Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
• Définitions
• Hérédité Mendélienne
– Transmission autosomique dominante
– Transmission autosomique récessive
– Transmission liée lié à l’X
• Hérédité non Mendélienne
– Disomie uniparentale, digénisme,
mitochondriale…
– Hérédité multifactorielle
Bases de l’hérédité
Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
• Définitions
• Hérédité Mendélienne
– Transmission autosomique dominante
– Transmission autosomique récessive
– Transmission liée lié à l’X
• Hérédité non Mendélienne
– Disomie uniparentale, digénisme,
mitochondriale…
– Hérédité multifactorielle
L’ADN DANS LA CELLULE

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BRASSAGE DES GENES
Définitions
Autosomes: chromosomes communs aux 2
sexes (1 à 22)
Gonosomes: chromosomes sexuels (X et Y)
Allèles : formes différentes d’un même gène à
un locus donné
Chromosome 11
Génétique Physique Génique Morbide
CARTOGRAPHIE CHROMOSOMIQUE
Marqueurs polymorphiques
Clones génomiques
Gènes
Maladies
locus SPG15
2,64 Mb
Identification Spg15
Définitions
Autosomes: chromosomes communs aux 2 sexes
Gonosomes: chromosomes sexuels (X et Y)
Allèles : formes différentes d’un même gène à un
locus donné
- beaucoup de gènes ont un seul allèle
- différent par une variation de séquence.
Ex. : groupe sanguin : A, B, O
NB : variation séquence ≠mutations
Génotype : constitution génétique d’une personne à
un (ou plusieurs) locus donnés

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génome humain : 1 milliard de bases
1 page : 6080 bases
chromosome 1 : 40329 pages
chromosome 21 : 7726 pages
génome entier : 493421 pages
LE LIVRE DU GENOME
1 gaattcattt cacagcttca ttgccctggc caggttgaac catgtcaagg aaactgtgag
61 cagcatattc aaaacacaaa cattgcttgg cactttggca ctgttttttt tttttttttt
121 ttttttttcc aagcttgtct cccagttagg aacagcctgg aagtcactag tccagactgt
181 gacaagtggt ggaacccggc tcccaggcat tgtggaaata cggttcattg tcacagccac
241 gccaggcctc ggcggagaac tgcgcagcca ggtctgagcg gcaatgcgct ggctcttctg
301 ctgcagctgg ggaccacgtg caggcagctg ggaggtagat tcctgtacct gctgctctgt
361 gcttagtgct ggcttgtcat ggggctagag gttactagtg tggatgataa aaaatattcg
421 ttctgacatt agtagttctg caaatacaca cgctatagcc catgtatcag cagctctgga
481 ataatgtctt gcctcgataa gtagctctgg gactcggaat gttgcagctg ctagatccag
541 atctgcccaa ggcttcaaag gtgaacaaaa aaatagagtg ccactcatat cagtgatttg
601 gactcgaatt tactcaggat ctttactcat agttaaaata ttggcaggtt ctacatacct
661 atgcaactcc cagtggtcat gcaggcagca aactgcatct aggatgggag gtgatgatga
721 cctcactatc ccccaaggta actgagctgg cttcttgttt gttagtagct ctgcaccact
781 agattataag tcagaggtca cacagaagcc ctacttccat gtcagcatga gacagaaaga
841 ctttccgaag agggagggcc cgtgggtgct caagcttgtg aaggaaccac ctttcctctt
901 ggctttgtag acacgacccc aagtgcctca gcctactttg cagtcctcag attcaaacag
961 gtcctcaagc ggctcccact tgctggacag cttcagttta aagtcacagt ccatggtcac
Définitions (suite)
Phénotype : désigne les caractères observés sous la forme
d’une caractéristique physique, biologique, ou moléculaire (pas
forcément pathogène : groupe sanguin, couleurs des yeux, des
cheveux..)
Maladie monogénique : mal. héred. due à une mutation dans
un seul et unique gène, sur un seul ou sur les 2 chromosomes
d ’une même paire
Cas index ou probant ou propositus : premier cas identifié
dans la famille
Définitions (suite)
Homozygote : individu avec deux allèles identiques
Hétérozygote : individu avec deux allèles différents
Hétérozygote composite : individu avec deux
allèles différents
Hémizygote : individu ne portant qu ’un seul allèle à
un locus donné (chromosome X chez les hommes)
Bases de l’hérédité
Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
• Définitions
• Hérédité Mendélienne
– Transmission autosomique dominante
– Transmission autosomique récessive
– Transmission liée lié à l’X
• Hérédité non Mendélienne
– Hérédité multifactorielle
Hérédité autosomique dominante
* gènes situés sur les autosomes
* mutation d’une seule copie du gène
suffisante pour observer les signes de la
maladie
* maladie s’exprime chez les hétérozygotes
♀= ♂, é tat homozygote : souvent létal mais
parfois idem
* Transmission verticale

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1/2 1/2
Hérédité autosomique dominante
Expressivité variable : sévérité différente d’un
sujet à l’autre
-intra et inter-familiale
- recherche de signes cliniques a minima
Pénétrance : pourcentage des sujets porteurs
d’une mutation dominante et exprimant la
maladie
pénétrance incomplète ou âge-dépendante
sauts de génération
Hérédité autosomique dominante
• Mutation de novo
– Premiers cas de maladie AD : mutations de
novo le plus souvent (10
-5
à 10
-6
)
–Typiquement pères d’“ âge avancé ”
• Mosaïcisme germinal
Hérédité autosomique récessive
• gènes situés sur les autosomes
•atteinte des 2 copies du gène nécessaire
– la maladie s’exprime uniquement chez les
homozygotes ou les hétérozygotes composites
– porteurs hétérozygotes sains (parents)
•transmission horizontale
1/4 1/2 1/4
Aa Aa Aa
AA aa aa AA Aa Aa
aa Aa
Aa Aa
A gène sain
a gène muté
Hérédité autosomique récessive
Isolats génétiques :
petits groupes dans lesquels la fréquence de certains
gènes récessifs est sensiblement différente de la
population ; isolement souvent en raison de barrières
géographiques, religieuses ou linguistiques
Ex.: maladie de Tay-Sachs et Juifs Ashkénazes
porteurs : 3% maladie : 1/3600 vs 1/360000
Effet fondateur :
un ancêtre commun porteur de la mutation transmise
Ex.: mutation basque du gène CFTR

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Hérédité liée à l ’X
• gènes responsables situés sur le chromosome X
•expression surtout chez les garçons
hémizygotes : porteur d’un seul chromosome X
• femmes hétérozygotes
–conductrices cliniquement saines (le plus souvent ?)
mais peuvent transmettre la maladie
• jamais de transmission père-fils
Hérédité liée à l ’X
Lyonnisation de l’X :
* inactivation de la plus grande partie des gènes
situés sur un des X est des cellules féminines
(corpuscule de Barr) ; méthylation de l ’ADN ; centre
d ’inactivation en Xq13
* précoce (dès les premières phases du
développement embryonnaire)
* au hasard sur l’un ou l’autre des chromosomes
* « définitive », clonale, lorsqu’elle est acquise dans
une cellule donnée
Bases de l’hérédité
Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
• Définitions
• Hérédité Mendélienne
– Transmission autosomique dominante
– Transmission autosomique récessive
– Transmission liée lié à l’X
• Hérédité non Mendélienne
– Disomie uniparentale, digénisme, mitochondriale…
– Hérédité multifactorielle
Hérédité mitochondriale
Mitochondriale : mode héréditaire concernant la
transmission de la maladies génétiques dues à des anomalies
de l ’ADN mitochondrial
NB: génome mitochondrial peut varier d’une mitochondrie à
l’autre cohabitation de différentes populations de
mitochondries (hétéroplasmie).
sévérité des signes : fonction de la proportion de
mitochondries mutées dans un tissu donné
destruction des mitochondries du spermatozoïde lors de la
fécondation
transmission par les femmes, à tous leurs enfants