Histoire de la génétique

19/04/17
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HI S T O I R E D E L A G E N E T I Q U E
DEFINITION
La génétique est la science qui étudie l’hérédité et c’est une science relativement récente comme en atteste la naissance du terme en 1906
proposé par le biologiste Bateson.
I. Avant Mendel – idées préconçues – description de pathologies humaines
On se posait des questions ne serait-ce que sur la manière de transmettre la vie. Aristote estimait que le sperme de l’homme était du sang
purifié et la procréation était donc due à l’association du sperme et du sang menstruel chez la femme. L’embryon est formé par le mélange de
ces deux types de sang dans l’utérus. Idées acceptée pendant 2000 ans.
17e siècle : l’anglais et l’hollandais font avancer les connaissances
- William Harvey (1578-1657): grâce au microscope, il découvre les cellules du sperme en 1677 et émet l’hypothèse que le sperme
entre dans l’œuf et le vivifie.
- Reiner de Graaf (1641- 1673) : découvre les follicules ovariens.
Nouveau concept : le sperme n’est pas le seul agent héréditaire. La femelle, autant que le mâle, transmet à sa descendance des traits de
caractère.
Kenelm Digby, les traits héréditaires, les anomalies, les particularités :
Exemple : pouces dédoublés dans une famille algérienne sur 5 générations uniquement chez les femmes (1645) → quelque chose qui
se voit. La duplication du pouce était quelque chose de rare.
Pierre-Louis Moreau de Maupertuis :
- décrit une famille allemande avec polydactylie sur 4 générations
- note une transmission égale entre pères et mères
- en estimant la fréquence de la malformation à 1/20000, il estime que cet évènement ne peut se produire que 1 fois sur 8 millions s’il
n’est du qu’au hasard
- il utilise les statistiques pour démontrer quelque chose → trait transmissible plus probable que le fruit du hasard
- véritable père de la génétique
René-Antoine Fechault de Réaumur
- aurait décrit une autre famille de polydactylie sur plusieurs générations (1749)
- cité par Thomas Huxiez (1860)
George Huntington
- médecin de famille américain comme son père et son grand-père
- fait à 22 ans la description d’une forme familiale de chorée (1872)
John Conrad Otto
- médecin de Philadelphie
- « an account of an hemorrhagic disposition existing in certain families »
- a décrit l’hémophilie en 1803 et l’a reconnu comme héréditaire, affectant les sujet mâles, grâce à une famille sur 3 générations,
remontant à une femme qui s’était établie près de Plymouth
- Existence de cette maladie dans la famille de Victoria (reine) : famille emblématique
II. L’apport de Mendel – La période botanique
Mendel était un ecclésiastique, il a exercé au monastère de Brno et a fait des expériences sur les petits pois : croissement. Obtention de
proportion mathématiquement stable et a décrit ça au niveau d’un ouvrage Experiments in Plant Hybridization en 1865.
Uniformité des hybrides en première génération (F1). Ségrégation de plusieurs couple de caractères en seconde génération (F2).
Cette étude montre, appuyée par des calculs statistiques :
- la transmission et répartition de caractères parentaux
- la pureté des gamètes
- la ségrégation indépendante des caractères
- les caractères dominants et récessifs

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Redécouverte 35 ans plus tard (1900) des travaux de Mendel :
- malgré leur publication les travaux de Mendel ont été oubliés
- 3 botanistes redécouvrent les lois de Mendel (Hugo De Vries, Carl Correns et Erich von Tschermak)
- ceci marque le début de la génétique moderne
William Bateson :
- biologiste anglais
- contribue à la diffusion des travaux de Mendel : mendélisme
- suggère le terme de génétique pour décrire l’étude de l’hérédité et la science de la variation
- redécouvre la liaison génétique (genetic linkage)
- 1910 : journal of genetics
Archibald Garrod :
- avec Bateson description de la première maladie autosomique récessive
- alcaptonurie : maladie génétique très rare autosomique récessive
- premier papiers en 1899 : urines noires de survenue précoce, persistant toute la vie sans autre problème médical
- 2e papier en 1901 : nombreux cas décrits avec cas chez des frères et sœurs
- suspectent une cause autosomique récessive
John Dalton
- chimiste et physicien anglais
- théorie atomique de la chimie
- colour blindness : déficit de la perception des couleurs dont il était lui même atteint → daltonisme
- les théories mendéliennes ne donnent pas d’explication simple pour ce mode d’hérédité → pas de transmission liée aux
chromosomes sexuels
- sex-limited disorders
- absence de transmission père-fils mais que les garçons qui sont concernés
William Ernest Castle
- grand défenseur américain du mendélisme
- génétique des mammifères à l’université de Harvard
- découvre le caractère autosomique récessif de l’albinisme de l’homme et de la souris avec Allen
- découvre l’hérédité autosomique dominante de la bradydactylie avec Farabee
Charles Robert Darwin
- naturaliste anglais
- travaux sur l’évolution des espèces
- théories de l’évolution
- processus de sélection naturelle (1838)
- livre « l’origine des espèces » (1859)
Caractère relativement universel qui est le patrimoine génétique : vaut pour les hommes les animaux et les plantes, on partage des gènes en
commun d’une espèce à une autre.
Francis Galton :
- fonde l’école de biométrique de l’hérédité
- national eugenics laboratory – Londres → eugénisme = amélioration des espèces par sélection
- l’hérédité et l’évolution sont basées sur de petits changements multiples de caractères quantitatifs variés
- nature multifactorielle de certains traits
- exemple : taille, intelligence, couleur de peau, force musculaire, empreintes
- considéré comme le fondateur de l’eugénisme
- cousin de Charles Darwin
- statistique, psychologie, exploration, météorologie
- invente le sac de couchage
Théorie qui a été détournée par les nazis : notion de race supérieure.
Karl Pearson
- mathématicien anglais
- disciple de Francis Galton
- invente en statistique le test du khi 2
- va appliquer les méthodes statistes à l’étude de la sélection naturelle de Darwin dans le cadre des théories de l’eugénisme alors en
vogue parmi les nouvelles élites
- il pense qu’il est possible et même souhaitable d’améliorer la race humaine (ou tout au moins britannique) en sélectionnant et
favorisant les plus doués de ses représentants comme le fait de la sélection naturelle pour les animaux

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Hérédité par le mélange :
- il était fréquent de penser à cette époque que les caractéristiques des enfants représentaient un mélange de celles héritées des
parents
- on admettait que ces caractéristiques étaient strictement moyennées
- objection à la théorie darwinienne : si l’hérédité s’effectue par mélange alors les caractéristiques de la descendance sont moins
importantes que celles ayant favorisé la survie des parents et l’avantage obtenu par sélection d’une variation se perdent par dilution
au fil des générations.
Exemple : paludisme et drépanocytose : les hétérozygotes meurent moins de paludisme
Hérédité des caractères acquis :
- une deuxième conception de l’hérédité était souvent mise sur le même plan, celle de l’hérédité des caractères acquis (par
l’environnement)
- cette idée était un des piliers de la théorie de Lamarck
- mais elle ne lui est peut être pas propre car très répandue au 18e siècle
- on la retrouve chez Darwin pour que la réintroduction de la variation devait… ???
La variation quantitative (graduelle) naturalisme et biométrie
- la biométrie : science ayant pour vocation de se spécialiser sur des questions agricoles et donner les outils traditionnels
d’amélioration des plantes et des cheptels
- l’hérédité darwinienne repose sur l’idée que la variation est faible et continue, ainsi qu’on observe sans mal pour de nombreux
caractères, aujourd’hui dits quantitatifs
- mais Galton au cours de ses travaux et réflexions avait fini par pencher en facteur des variations brusques susceptibles d’établir un
nouvel équilibre pour les caractères sous sélection
La variation qualitative – mendélisme – mutationnisme – évolution saltatoire
- fondée par les travaux de Mendel
- découverte de multiples exemples d’hérédité discontinue
- idée que l’évolution des formes vivantes advient par sauts qualitatifs multiples
- une nouvelle force évolutive : mutation
- idée du monstre prometteur (récits de science fiction)
- opposition avec l’école de biométricienne
III. La période chromosomique
Période qui concerne l’observation. Chromosome = corps coloré
Walther Flemming
- médecin et biologiste allemand
- en 1879, il décrit les différentes étapes de la mitose chez les larves de salamandre (en invente le terme)
Heinrich Wilhelm Waldeyer
- anatomiste allemand
- contribue à la théorie neuronale du système nerveux
- propose le terme de neurone
- propose en 1888 le terme de chromosome pour corps colorés
Joe Hin Tjio et Albert Levan
- en 1955-1956 : découverte du nombre de chromosome dans l’espèce humaine
- inventent le choc hypo-osmotique : quand les cellules sont en train de se diviser, on met de l’eau dessus → l’eau va du milieu le
moins concentré vers le plus concentré : hypo-osmotique en dehors de la cellule → l’eau rentre dans la cellule et explose la cellule →
les chromosomes sont visibles.
Jérôme Lejeune
- découverte de la trisomie 21 : première pathologie humaine dont on a décrit l’anomalie chromosomique
- en 1958-1959
Murray Barr (1908-1995)
- médecin canadien
- neuroanatomiste
- description en 1949 de la chromatine sexuelle (amas de chromatine du noyau) → corps de Barr = X inactif chez la femme

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Charles Ford (1912-1999)
- découvre la monosomie X à l’origine du syndrome de Turner en 1959
Patricia Jacobs (1934)
- cytogénéticienne anglaise (Southampton)
- elle découvre en 1959 la formule chromosomique du syndrome de Klinefelter
John H Edwards (1927-2007)
- établit le diagnostic cytogénétique de la trisomie 18 en 1960
Klaus Patau (1908-1975)
- médecin américain d’origine allemande
- découvre la trisomie 13 en 1960
Peter Nowel et David Hungerford
- découverte du chromosome Philadelphie en 1960 dans la leucémie myéloïde chronique
- translocation t(9,22) (q 34, q 11)
- fusion d’une partie du gène BCR (breakpoint cluster region) du K 22 avec une partie du gène ABL (abelson) du K9
- implication chromosomique dans les cancers
- cytogénétique oncologique
Conférence de Denver (1960)
- première nomenclature chromosomique
- sous l’impulsion de Theodore T. Puck
En résumé : sur une période de 5 ans, de 55 à 60, la plupart des connaissances chromosomiques fondamentales sont reconnues. La
cytogénétique est née.
IV. La période moléculaire
Thomas Morgan
- travaille sur la drosophile
- croisements multiples entre souches présentant diverses mutations (couleur des yeux) : se convertit à la théorie mendélienne alors
qu’il lui préférait l’induction par le milieu
- grâce au faible nombre de chromosome de la drosophile, il travaille sur la liaison entre les gènes
- observation des chromosomes géants des glandes salivaires de ces insectes : envisage un lien entre ces structures nucléaires fugaces
et l’arrangement entre les gènes
- il découvre les échanges de fragments entre paries de chromosomes (crossing over)
- il publie en 1926 the theory of the gene
- naissance de la cartographie des gènes
Il fait le lien entre cytogénétique et moléculaire
Pourquoi la drosophile ou mouche du vinaigre ?
- élevage simple
- une génération tous les 12 jours
Premières étapes :
- 1940 : relation établie entre gènes et protéines
- 1944 : gènes sont formés d’ADN (Avery)
- 1950 : ADN acide désoxyribonucléique (Hershey et Chase)
- 1953 : structure d’ADN en double hélice (Watson et Crick)
Découverte de l’ADN :
- Fred Griffith (1877- 1941) : transformation bactérienne
- Suggère un facteur transformant
- La nature biochimique du matériel génétique est confirmée en 1944 par les travaux de Oswald Avery
- La théorie tétra nucléotidique est proposée par Phoebus Aaron Levene (1869-1940) stipulant que la structure de l’ADN est régulière
et monotone, comprenant un enchainement répétitif des 4 bases azotées
Découverte du code génétique : passage du nucléotide à l’acide aminé.

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De 1960 à 2000 :
- 1960 : déchiffrage du code génétique
- 1980 : séquençage du génome humain
- de 92 à 96 : premières cartes publiées (laboratoire Genethon à Ivry)
- 2000 : génoscope (Weissenbach et son équipe) : le nombre de gènes chez l’homme est entre 28 000 et 34 000