Mercredi 16 Octobre 2013 FILIPPI Laura L2 BMCTTM Pr. N

BMCTTM – Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux (1)
Facteurs de l’environnement : alcool, tabac, pollution, alimentation.
Facteurs liés au moment d’administration : chronopharmacologie
Mercredi 16 Octobre 2013
FILIPPI Laura L2
BMCTTM
Pr. N.Simon
12 pages
Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux
A. Introduction
Tous les individus ne réagissent pas de la même façon face à l'administration d'un médicament. Par exemple,
pour une même dose d'un médicament, certains patients ne ressentiront aucun effet et pour ceux là, le traitement
est inefficace. Pour d'autres, ce traitement provoquera des effets indésirables plus ou moins importants.
Un certain nombre de raisons qui expliqueraient ces variations est connu, et dans la mesure où ces paramètres
sont connus, le médecin n'a pas le droit de les ignorer.
On entend d'autant plus facilement que pour un médicament quel qu’il soit, qui répond à une indication précise,
quelque soit le patient, on impose une posologie « universelle ». L'idée qu' «à chaque médicament correspond
1 posologie » est largement répandue dans nos esprits mais loin de la réalité du terrain.
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Plan
A. Introduction
B. Facteurs physiologiques
I. Age
II. Sexe
III. Poids
C. Facteurs environnementaux
I. Stress
II. Alimentation, tabac, pollution
III. Alcool
D. Facteurs pharmacologiques
I. Galénique
II. Variations de l'effet après administrations répétées
III. Chronobiologie

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Facteurs de l’environnement : alcool, tabac, pollution, alimentation.
Facteurs liés au moment d’administration : chronopharmacologie
Dans la réalité, il faut sans arrêt rechercher le compromis entre une dose suffisamment élevée pour qu'il y ait un
effet, mais pas trop pour ne pas avoir d'effets indésirables. Trop faible, le traitement est inefficace, trop élevée
on expose le patient a un risque de toxicité. On choisit donc les doses et les rythmes des doses de façon à ce que
les concentrations en médicament dans l’organisme fluctuent dans un intervalle de concentration qui est la zone
thérapeutique correspondant à une zone d'efficacité.
Réalité clinique :
Les patients réagissent de façon variable a un même traitement. Soit ils :
–répondent « normalement »
–ne répondent pas malgré un bon diagnostic, une bonne indication, de bonnes posologies. Ce cas est
loin d'être rare
–répondent trop et les effets sont exacerbés
–présentent des effets indésirables éventuellement majeurs. (Cela ne veut pas dire que le médicament est
efficace, il peut ne pas avoir d'effet thérapeutique mais des effets indésirables.)
Il faut donc peser le pour et le contre en faisant la balance bénéfice/risque « le jeu en vaut-il la
chandelle ? ». Elle ne doit pas se faire seule mais avec le patient en l'écoutant pour établir une alliance
thérapeutique.
Facteurs de variation :
→ Facteurs intrinsèques : propres au patients
•Age : On ne fait pas la même ordonnance à un enfant, un adulte ou une personne âgée
•Race avec les origines du patient (ex : certains médicaments ne sont pas supportés par les japonais). Ce
facteur est dû surtout aux conditions sociales (ex : l'alimentation, le mode de vie)
•Dysfonction d'organe (ex :il faut faire attention à un médicament éliminé par les reins chez patient qui a
une insuffisance rénale car il s'accumule et il y a un risque de toxicité)
•Maladies
•Grossesse, allaitement
•Sexe
•Génétique...
Les facteurs intrinsèques sont évalués directement en consultation.
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Facteurs de l’environnement : alcool, tabac, pollution, alimentation.
Facteurs liés au moment d’administration : chronopharmacologie
→ Facteurs extrinsèques : plus difficiles à mettre en évidence
•Tabac
•Alcool : il faut demander des précisions sur le volume consommé
•Environnement (sport, alimentation, produits polluants..)
•Interactions médicamenteuses (cf cours spécifique). Le médecin est le principal responsable en temps
que prescripteur, il doit être au courant du traitement du patient, même ceux prescrits par les autres
professionnels de santé
•Alimentation
•Stress, activité physique
•Substances récréatives (=illicites)
Les facteurs extrinsèques sont des facteurs que le médecin doit chercher, il doit y penser, effectuer un
interrogatoire..
Le patient n'est donc pas si général que ça, les études d'efficacité donnent des probabilités de réponses, d'effets
indésirables etc.. qui sont des moyennes de population. Le médecin est face à un cas particulier ! Il faut donc
faire le point entre cas populationnel et cas particulier.
Les mécanismes qui induisent la variabilité sont des facteurs pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques.
(ex :Le métabolisme peut ne pas être le même chez les différents individus → facteur pharmacocinétique
ou les récepteurs cérébraux peuvent ne pas être les mêmes → facteur pharmacodynamique)
B. Facteurs physiologiques
I. Age
•Nourrisson
Modifications pharmacocinétiques (PK) :
–Il y a une augmentation de la perméabilité des barrières intestinales (avec une meilleure
biodisponibilité, le médicament est absorbé plus facilement) et de la barrière hémato-encéphalique BHE
(un médicament dans le sang passera plus facilement dans le cerveau, chez un adulte la proportion de
médicament à passer la BHE est plus faible)
– Augmentation des secteurs hydriques (le médicament va se repartir différemment dans l’organisme)
–L'équipement enzymatique et donc le métabolisme est faible voire inexistant, immature chez le nouveau
né. Il va devenir de plus en plus efficace au fur et à mesure que l'enfant grandit.
(Par exemple, pour une maladie chronique chez le nouveau-né, un traitement pendant 6 mois
doit être réadapté au fur et à mesure que son métabolisme se modifie car la dégradation du
médicament est différente)
–Élimination rénale est réduite
Modifications pharmacodynamiques (PD) :
–Nombre et expression des récepteurs
–Sensibilité accrue ou inversée
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Facteurs liés au moment d’administration : chronopharmacologie
•Sujet âgé
Modifications PK :
–La distribution est modifiée : La masse grasse est augmentée tandis que la masse musculaire est
diminuée, donc un médicament va se répartir différemment par rapport à un sujet jeune.
–L'élimination rénale est réduite
Modifications PD :
–Modification de la réactivité des tissus (surtout avec les psychotropes). La cartographie, la quantité, la
sensibilité des récepteurs sont modifiées chez le sujet âgé.
II. Sexe
Modifications PK :
–Notamment dues aux hormones avec des modifications sur le métabolisme du médicament.
–Durant la grossesse, l'activité hépatique globale est augmentée.
La mère a des caractères PK modifiés et donc une capacité de distribution différente. Par exemple :
l'action de la progestérone est une induction enzymatique alors que l'action de la glucuronyl-tranférase
est diminuée.
Ce qu'il faut prendre en compte aussi est qu'une proportion de médicament va traverser la barrière fœto-
placentaire et va être distribuée au fœtus qui n'a pas de capacité importante de dégradation du médoc, ce
qui peut être dangereux.
Modifications PD :
–Type et nombre de récepteurs hormonaux (Estrogènes..)
III. Poids
Dans la population, de plus en plus de patients sont obèses, il faut donc adapter les posologies.
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Facteurs de l’environnement : alcool, tabac, pollution, alimentation.
Facteurs liés au moment d’administration : chronopharmacologie
Ex : Les morphiniques. Un patient de 150kg, doit-on adapter le traitement à sa charge pondérale ou dispenser
la dose « normale » adaptée pour une personnes de 80kg ? La réponse n'est pas constante. Les morphiniques
sont plutôt lipophiles et s'accumulent théoriquement dans les graisses, mais suivant les morphiniques il faut
s'adapter soit au poids théorique, soit au poids réel. C'est un réel problème quotidien.
Absorption :
Administration sous cutanée, intra-musculaire et intra-dermique : peu d'études sont réalisées. Par exemple :
–L'énoxaparine (dérivé de l'héparine anticoagulant)
•Elle a un T max plus tardif chez le sujet obèse (1h après), la pénétration du médicament dans le
sang est plus difficile.
•L'exposition est identique
•Conclusion : il n'y a pas d'adaptation de dose chez l'obèse
–L'insuline rapide : pas d'effet de l'obésité sur absorption
Voie orale : peu d'études réalisées également.
Distribution :
Un patient obèse prend un médicament lipophile par exemple. Celui-ci viendra se stocker voire s'accumuler
dans les graisses. La distribution est donc différente chez un patient obèse ou non.
En théorie :
–influence du poids moléculaire, de la liposolubilité, du degré d’ionisation, de la fixation protéique
(plasma et tissus), capacité à traverser les membranes..
–L'obésité est associée à des modifications portant sur les protéines plasmatiques, à une diminution de la
perfusion tissulaire et à une augmentation de la masse grasse, de la masse maigre, des débits cardiaques
et des débits splanchniques.
–Le Vd (volume de distribution) serait perturbé chez les patients obèses
–Cela est essentiel pour déterminer la dose de charge.
Log P et Vd chez l'obèse :
En y (ordonnée) : on a un rapport, plus il augmente plus le Vd augmente.
Un rapport > 1 indique que le Vd augmente avec l'obésité (accumulation)
En x (l’abscisse): P est un indicateur de lipophilie. Plus il est élevé, plus le médicament est lipophile.
A droite du repère, on a les médicaments lipophiles. En théorie, ils se distribuent mieux chez un patient obèse.
A gauche, on a les médicaments hydrophiles. En théorie, ils se distribuent moins bien.
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