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Paraplégies Spastiques Héréditaires ABREGE DES CONNAISSANCES ASL/HSP-FRANCE, Chez Mr. Philippe HANRIAT 400, Chemin de Sans-Souci 13300 SALON DE PROVENCE __________________________________ Site: http://asso.orpha.net/ASL/index.htm Mail : [email protected] SOMMAIRE Préambule I - Introduction II - Notions générales Physiopathologie : schémas simplifiés III - La maladie IV - Vivre avec une PSH & moyens thérapeutiques V - Génétique & Recherche sur les PSH Tableau 1 : les gènes VI - Le centre de référence Tableau 2 : le réseau SPATAX VII - Les PSH parmi les dégénérescences spino-cérébelleuses VIII - Vie de l’A.SL, Europe et monde IX - Références X - Lexique p. 3 p. 4 p. 5 p. 7 p. 8 p. 11 p. 15 p. 18 p. 21 p. 22 p. 24 p. 25 p. 26 p. 27 Adolf STRÜMPELL (1853 - 1925) découvreur de la maladie en 1880 ________________________________________________________ 2 Abrégé des connaissances sur les PSH – SOMMAIRE – avril 2006 PRÉAMBULE Jean Bénard Conseiller scientifique Philippe Grammont Fondateur de l'A.SL Les Paraplégies Spastiques Héréditaires (PSH ou HSP) sont des maladies neurodégénératives qui ont été décrites en 1880 par le Dr Strümpell puis en 1896 par le Dr Lorrain, d'où le nom de maladie de Strümpell-Lorrain. Les PSH se manifestent essentiellement par une spasticité progressive (raideur) des membres inférieurs. Durant la dernière décennie, médecins et malades ont fait un énorme travail, les premiers pour bien définir ces maladies rares et mieux comprendre les origines de la pathologie, les seconds pour se regrouper et se faire reconnaître. Cet effort collectif a permis de porter la connaissance des PSH à un niveau qui permet aujourd'hui d'espérer en des solutions thérapeutiques à moyen ou à long terme. L'Association Strümpell-Lorrain est née de la volonté d'un éducateur atteint par cette maladie orpheline. Ses objectifs sont de lutter contre l'isolement, d'encourager la recherche génétique, neurologique, fonctionnelle, afin de mieux vivre la maladie, de la dépasser. E n France, l'A.SL a développé un réseau de délégations régionales avec des antennes départementales qui assurent un contact de proximité pour les familles touchées par la maladie et qui représentent l'association auprès des institutions locales. L'A.SL organise régulièrement des réunions nationales et régionales de rencontre entre familles atteintes et professionnels de santé. Ses moyens de reconnaissance et d'action sont : des consultations d'équipes médicales pluridisciplinaires dans les CHU ; un conseil médical et paramédical ainsi qu'un conseil scientifique ; un bulletin trimestriel interne à l'association ; un site internet http://assoc.wanadoo.fr/asl.spastic ; l'appartenance à la base de données Orphanet http://www.orpha.net, l'adhésion au collectif national Alliance Maladies Rares –160 associations adhérentes– http://www.alliance-maladies-rares.org à la fédération européenne Eurordis –200 associations adhérentes– http://www.eurordis.org, et à la réunion des associations de personnes atteintes de dégénérescence spino-cérébelleuse : Connaître les Syndromes Cérébelleux http://www.chez.com/csc et l'Association Française de l'Ataxie de Friedreich http://www.ataxie.com. _________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – PRÉAMBULE – avril 2006 3 I – INTRODUCTION L ors de sa première assemblée générale, l’A.SL réunit une dizaine de médecins-chercheurs travaillant en neurologie sur la maladie et sur la génétique alors débutante : un numéro hors série de la revue associative, Spastic, fit alors le point sur l’Etat des Connaissances en 1993. Il a été mis à jour en 1996. Mais l’essor rapide des recherches en génétique, le clonage de plusieurs gènes, coupables avérés des PSH, et l’esquisse de possibles fonctions biologiques pour les protéines codées, ont conduit l’A.SL à proposer un Abrégé de l’Etat des Connaissances. Publié pour la première fois en septembre 2002, à l'occasion des 10 ans de l'A.SL, cet abrégé est enrichi en intégrant les connaissances les plus récentes jusque début 2006, pour être ensuite réactualisé tous les deux ans. Lancé en 2002 et remis à jour périodiquement, cet Abrégé est l’œuvre collective de l’A.SL puisqu’il reprend l’essence des articles parus dans Spastic durant les quatorze dernières années. A l’aide d’un lexique (mots en italique dans le texte, page 26), il résume, sous forme simplifiée, les éléments de connaissance sur les PSH rapportés par les neurologues, rééducateurs, kinésithérapeutes, podologues, généticiens et par les malades eux-mêmes. Cet abrégé se propose deux objectifs : a) b) informer les familles nouvelles concernées et l'opinion publique sur les PSH ; sensibiliser médecins et décideurs de la santé sur la réalité de cette maladie rare qui peut grever lourdement la vie des sujets atteints. Abrégé relu et corrigé par les Drs Alexandra Dürr, Perrine Charles, Dominique Mazevet, Karine N'Guyen, le Pr JeanPhilippe Azulay, et André Houllier", relecteur "candide". _____________________________________________________________ 4 Abrégé des connaissances sur les PSH – INTRODUCTION – avril 2006 II – NOTIONS GÉNÉRALES Prévalence de la maladie En France (population totale : 60 millions) : environ 30 sujets par million. En Norvège, (population totale : 4,5 millions) : environ 300 sujets par million, dans un pays de haute surveillance épidémiologique. Il est donc fort probable que la prévalence française soit minorée car la population ne bénéficie pas d'une veille épidémiologique aussi développée que celle d'un petit pays comme la Norvège. Signes de la maladie Le sujet atteint présente : - - des troubles de la marche, avec classiquement une démarche raide « en fauchant » ou en ciseaux, avec « les genoux qui rentrent », ou sur la pointe des pieds, avec des difficultés à relever la pointe, et des pieds qui buttent sur les petites aspérités du sol, entraînant des chutes ou des embardées, souvent interprétées par le public comme une ivresse alcoolique ; au plan urinaire, des troubles vésicaux et sphinctériens : mictions impérieuses ou difficultés à uriner. Origine des troubles locomoteurs et fonctionnels (voir schéma "Physiopathologie", page 7) La spasticité musculaire : contracture (augmentation du tonus ou hypertonie) permanente des muscles des jambes (des membres inférieurs), éventuellement du bassin, plus rarement des membres supérieurs. La spasticité est due à la dégénérescence des neurones du faisceau pyramidal. Le faisceau pyramidal (voies corticospinales) contrôle les motoneurones commandant les muscles locomoteurs de l'hémicorps controlatéral. Les neurones corticospinaux composant ce faisceau sont les plus longs de notre organisme. Leur corps cellulaire est situé dans le cerveau (aire motrice) : leur prolongement (axone) s’étend sur toute la longueur de la moelle épinière. __________________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – NOTIONS GENERALES – avril 2006 5 La dégénérescence porte sur l'extrémité des axones des neurones corticospinaux qui se connectent aux motoneurones-α commandant les muscles locomoteurs. Les axones corticospinaux sont protégés par une gaine de myéline, permettant ainsi une bonne vitesse de transmission de l'influx nerveux. Pour les PSH, contrairement à d'autres maladies neurologiques, la dégénérescence ne porte pas sur la myéline. Si une démyélinisation apparaît dans les PSH, elle est, en général, secondaire et minime. Expression des troubles locomoteurs L'atteinte du faisceau pyramidal s’exprime par : a) une hypertonie spastique prédominant sur les muscles extenseurs : difficulté à descendre un escalier plutôt qu’à le monter ; b) un déficit de l'ensemble de la musculature des membres inférieurs ; Aussi, il y a-t-il nécessité à « doser » l'effort lors du déplacement, c'est-à-dire à ne pas exacerber la contracture des muscles spastiques et, dans le même temps, à mobiliser les muscles déficients. Apparition des symptômes L'âge de début de la maladie est variable selon la forme, pure ou complexe, selon le mode de transmission génétique, les formes à transmission autosomique récessive étant plus souvent complexes et juvéniles, et les formes à transmission autosomique dominante plutôt pures et tardives (après 20 ans). L'âge de début peut varier également à l'intérieur d’une famille. Forme juvénile : survenant tôt dans l'enfance. Forme adulte : plus tardivement, après 20 ans. Evolution de la maladie - - évolution variable d'un sujet à l'autre, très lente en général ; évolution plus rapide pour certaines formes compliquées ; utilisation d’un fauteuil roulant dans 10 à 20 p. cent des cas ; âge de début, progression de la dégénérescence (souvent très lente ou stationnaire pendant plusieurs années) : imprévisibles et variables d’un sujet à l’autre (même au sein d'une famille) ; espérance de vie normale, longévité des sujets atteints normale. ___________________________________________________________________ 6 Abrégé des connaissances sur les PSH – NOTIONS GENERALES – avril 2006 PHYSIOPATHOLOGIE __________________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – NOTIONS GENERALES – avril 2006 7 III – LA MALADIE1 Diagnostic = un ensemble de signes cliniques et des antécédents familiaux Beaucoup de médecins ne connaissent pas encore précisément cette pathologie. Des patients sont laissés à l'errance diagnostique et ils peuvent subir encore parfois des erreurs : des maladies voisines –ou mieux connues– sont désignées, sclérose en plaques, maladie de Little… Les réponses sur l'hérédité sont encore incertaines. L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ne montre qu'une atrophie médullaire ou cérébelleuse modérée et isolée. Les explorations électrophysiologiques – potentiels évoqués moteurs– révèlent des anomalies fréquentes mais peu spécifiques. Le caryotype est encore trop global. Seul un examen neurologique attentif avec une enquête familiale approfondie peut affirmer le diagnostic, voire la forme de la maladie. Enfin certains signes, des réflexes vifs aux genoux, une légère boiterie, peuvent être la seule expression de la maladie, dont l'évolution peut rester longtemps peu significative. Cependant les centres hospitaliers équipés de services neurologiques et de services génétiques pourront apporter des précisions, éventuellement par un contact avec le centre de référence ou un des centres hospitaliers de son maillage (voir pages 2022). A l'examen clinique, le neurologue fait état : - de réflexes ostéo-tendineux vifs aux membres inférieurs et parfois aux membres supérieurs, diffusés, polycinétiques ; - d'un signe de Babinski caractéristique du syndrome pyramidal : extension "lente et majestueuse du gros orteil" lors du grattage du bord externe de la plante du pied ; - de pieds creux ; - d'une démarche en ciseaux ; - d'une raideur articulaire et musculaire à l'étirement ; - d'une fatigabilité des jambes en station debout prolongée ; - d'antécédents familiaux avérés ou parfois absents. Éléments complémentaires au diagnostic Ils visent à exclure d'autres causes de paraparésie spastique, transmises familialement ou non : - ponction lombaire avec examen immunologique du liquide céphalorachidien pour exclure une sclérose en plaques ; _________________________________________________________ 8 Abrégé des connaissances sur les PSH – LA MALADIE – avril 2006 - IRM médullaire et cérébrale pour exclure des causes locales compressives ; dosage des acides gras à très longue chaîne dans le sang pour exclure une adrénoleucodystrophie ; électromyogramme pour rechercher une atteinte des nerfs périphériques associée ; potentiels évoqués moteurs, éventuellement ; prélèvements sanguins à visée génétique, souvent avec un stockage d'ADN en banque. Formes des PSH Forme pure : syndrome pyramidal pur. Forme complexe : association du syndrome pyramidal à d’autres signes neurologiques : syndrome cérébelleux, neuropathie, amyotrophie, atrophie optique, rétinite pigmentaire ou extra-neurologique dans certaines formes complexes –reflux gastro-oesophagien, cataracte, etc.– (voir chapitre VI, page 20). Troubles locomoteurs & état général phase de survenue - chez l’enfant : marche sur la pointe des pieds, démarche sautillante ; - raideur musculaire du tronc et des jambes disparaissant lors d’un effort modéré, réapparaissant après un effort de déplacement ; - raideur progressive des membres inférieurs, difficultés à la course et aux marches soutenues, chutes sur des aspérités du sol ; - crampes des pieds, mollets, cuisses, au repos ; - spasticité subite si émotion, stress, contrariété, ou refroidissement. phase d'état paraparésie (paralysie incomplète des membres inférieurs) spastique avec démarche en ciseaux, extrémités des pieds « fauchant » le sol ; tonus musculaire souvent normal au repos, mais spasticité lors de la marche ou d'une tension ; déficit moteur souvent modéré ; les membres supérieurs sont peu ou ne sont pas touchés ; fatigabilité pendant et après les efforts. phase avancée - paraplégie spastique installée ; - fatigabilité installée, même au repos. Troubles associés - chez certains sujets, troubles vésicaux2, sphinctériens et sexuels ; complications supplémentaires pour les formes complexes : dégénérescences neurologiques, ataxies cérébelleuses notamment. _________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – LA MALADIE – avril 2006 9 Expression de la maladie - grande variabilité : en fonction de la forme clinique, mais aussi et surtout du vécu de la personne, de l'ancienneté des symptômes ; survenue des symptômes à tout âge, souvent maladie inaperçue ou peu visible. Le handicap va de la simple boiterie aux aides techniques (cannes, déambulateur, fauteuil roulant). Deux frères atteints peuvent marcher différemment, un enfant atteint n’exprimera pas forcément son déficit comme son père ou sa mère : expression variable de la maladie ; pas de différence entre les sexes, sauf pour les formes liées à l'X qui ne touchent que les hommes. La maladie est transmise par les femmes qui présentent parfois quelques signes discrets. clonus (contractions rythmées des mollets principalement) et recurvatum des genoux. - - - Complications - - forme pure : peu de complications jusqu'à un âge avancé ; forme complexe : l'apparition de nouveaux symptômes peut être plus rapide et apporter un plus grand handicap ; spasticité, fatigabilité et surtout retentissements psychologiques peuvent conduire à une vie très limitée ; déformations articulaires et vertébrales ; troubles urinaires, voire fécaux empêchant sorties et improvisations ; difficultés sexuelles possibles mais peu fréquentes : fonctionnement spastique, éjaculation précoce, vaginisme ; neuropathie, atrophie optique, difficultés à articuler les mots, troubles mentaux peuvent survenir à l’issue d’une longue période dans les formes complexes ; équilibre et voix « cérébelleuse ». Suivi médical Il est souhaitable de constituer une équipe soignante comprenant médecin généraliste, neurologue, médecin spécialiste de Médecine Physique et de Réadaptation, autres spécialistes, kinésithérapeute, paramédicaux, etc. Des bilans réguliers sont nécessaires. Pour faire le point sur le traitement de la spasticité et dépister les complications orthopédiques. _________________________________________________________ 10 Abrégé des connaissances sur les PSH – LA MALADIE – avril 2006 IV – VIVRE AVEC UNE PSH & MOYENS THERAPEUTIQUES Etat quotidien Variabilité de l'état de forme et de fatigabilité musculaire : d'un jour à l'autre sujet complètement KO, avec une fatigue extrême ; quelques jours plus tard retour de vitalité, déplacement possible pour un patient ambulatoire. Etat psychique : émotion, contrariété, gêne psychologique retentissent sur l’état de sensation corporelle et sur la spasticité. Traitements symptomatiques = autogestion, kinésithérapie et médicaments Objectifs : prévenir la survenue ou l’accroissement de la spasticité, la réduire par des moyens physiologiques et / ou médicamenteux ; b) se permettre de prendre du plaisir à un sport et en faire profiter son organisme. Le sport sera adapté à chaque individu, à sa capacité physique et à sa motivation, par exemple, la natation ou le cyclisme qui permettent de se déplacer, de retrouver une dynamique de mouvement en dosant ses efforts suivant l’état du jour ; c) privilégier les activités qui favorisent l'allongement musculaire. a) Fatigue & stress Autogestion au quotidien3 - contourner ou fuir le stress ; - se prendre en charge et s’autogérer [« Doucement, il est urgent de ne pas se presser ! Je m’aime tel que je suis ! »] ; - - chercher à vivre en bonne intelligence avec sa maladie en fonction de ses possibilités du moment ; - comprendre ses déficits posturaux, ménager sa locomotion, aménager ses activités dans l’économie de ses gestes. Le psychologue et l'ergothérapeute peuvent aider ; pratiquer une marche consciente et des exercices d’étirement quotidiens. exemple de la méthode de prise en charge globale Feldenkrais5 : formule originale d'éveil, de développement personnel et somatique, d'adaptation fonctionnelle, reposant sur une prise de conscience par le mouvement, et adaptée aux handicaps. ___________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – VIVRE AVEC… – avril 2006 11 Kinésithérapie4 & prise en charge globale Kinésithérapie indispensable et à adapter en fonction de l’ handicap du sujet. - - - - base essentielle : étirements doux des muscles hypertoniques : étirements passifs par le kinésithérapeute, et mobilisations articulaires, apprentissage des auto-étirements compléments : exercices actifs, massages, hydrothérapie, relaxation, balnéothérapie, la participation de la personne permet de limiter la spasticité ; exemple de la méthode de prise en charge globale Feldenkrais5, méthode originale d’éveil, de développement personnel et somatique d’adaptation fonctionnelle, reposant sur une prise de conscience par le mouvement, et adaptée aux handicaps. yoga, sophrologie, relaxation, automassages, reiki, chi kung, tai chi chuan : techniques bénéfiques pour certains ; les soins en cabinet de rééducation peuvent convenir à condition d'avoir bien conscience qu'il ne s'agit pas de restaurer, de rééduquer, mais de prolonger une fonction qui se dégrade lentement. Le kinési-thérapeute reste pendant toute la séance avec son patient, à son écoute, et prêt à adapter ses gestes au cas individuel présent. [« Ce qui est bon pour un malade PSH ne l'est pas forcément pour un autre ! »]. Médicaments - - - - - myorelaxants anti-spastiques : Liorésal, Dantrium en complément de la kinésithérapie ; effets secondaires dus à une absence de spécificité vis à vis du système nerveux : somnolence, maux de tête, vertiges, états de confusion mentale. Effets gastro-intestinaux possibles ; l’effet secondaire reste paradoxalement la perte de la spasticité, qui compensait le déficit moteur : dans ce cas le sujet atteint préfère souvent supporter sa spasticité que ne pas pouvoir marcher ! possibilité d’administrer le myorelaxant directement dans le liquide céphalo-rachidien de l’espace péridural (moelle épinière) par une pompe miniaturisée implantée sous la peau de l’abdomen : traitement réservé à quelques cas de spasticité très importante, sélectionnés en hôpital ; toxine botulique : de plus en plus utilisée, injection de toxine botulique par un spécialiste injections sur certains muscles (adducteurs, triceps suraux, etc.), effets des traitements médicamenteux très variables d’un sujet à l’autre, et en fonction de l’heure de prise. ___________________________________________________________ 12 Abrégé des connaissances sur les PSH – VIVRE AVEC… – avril 2006 Aides en podologie7 Semelles orthopédiques, chaussures sur mesures, coques plantaires ou orthèses peuvent, pour certains, améliorer la marche en donnant assise et confort. Retombées psychologiques suite au diagnostic Pour le sujet L e premier stade est généralement l'assourdissement, puis vient le déni, le marchandage, la colère, avec honte et culpabilité, enfin le retrait et l'isolement. Alors des épisodes dépressifs peuvent intervenir. Enfin la prise de conscience de la dimension familiale et des difficultés que cette maladie va entraîner, puis le désir d'aller plus loin, de gérer sa vie, peuvent permettre la reconstruction. Pour la famille Tension possible au sein du couple, entre les deux familles, rejet mutuel de la « responsabilité », de la « culpabilité », etc. Puis stade de reconstruction, recherche de « positif », d’adaptations, d'un nouvel équilibre. Cette description séquentielle n’est ni exhaustive, ni systématique. Elle reflète seulement les témoignages de nombreuses familles. Certaines personnes et familles se font accompagner psychologiquement lors de ces différentes étapes : psychothérapie, psychanalyse, groupes de parole avec d’autres malades sous la responsabilité d’un thérapeute qualifié, etc. Prise en charge sociale Cette maladie est inscrite sur la liste des trente Affections de Longue Durée qui apportent certains droits, en particulier l'exonération du ticket modérateur (prise en charge des soins à 100 p. cent par la Sécurité Sociale). Les imprimés du dossier de demande de compensation du handicap sont à retirer à la Maison Départementale des Personnes Handicapées –ex-COTOREP / CDES / SVA- (MDPH). La reconnaissance du taux d'invalidité de 80 p. cent accorde une demi-part supplémentaire pour le calcul des impôts sur le revenu, ainsi qu'un abattement, et cela peut amener aussi diverses exonérations. La carte d'invalidité donne certains avantages (priorités, réductions, etc.). Elle peut être accompagnée de la carte européenne de stationnement réservé. Il y a lieu de demander aussi la reconnaissance de travailleur handicapé, qui apporte des compensations sur le plan professionnel. C'est la MDPH qui décide des allocations. ___________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – VIVRE AVEC… – avril 2006 13 Qualité de vie « Faire avec » son handicap : comprendre ses déficits posturaux, ménager sa locomotion, aménager ses activités dans l’économie de ses gestes. I l est souvent souhaitable de reconsidérer son poste de travail, son habitat, ses déplacements, mais en gardant une existence la plus « normale » possible, avec des activités adaptées et choisies. Il faut garder une certaine régularité dans le sommeil et les repas. Pas de régime alimentaire, mais il faut limiter les substances excitantes, favoriser une nutrition équilibrée, prendre des compléments alimentaires éventuellement. Il importe de réagir à la spasticité par la détente, le calme, la décontraction musculaire et nerveuse. L'espérance de vie reste entière. Les conditions d'existence doivent être aménagées et l'activité professionnelle peut généralement continuer jusqu'à son terme, avec quelques agencements. Si l'atmosphère familiale est parfois perturbée par cette maladie génétique, elle peut permettre aussi les adaptations nécessaires à une bonne évolution. Enfin la gêne qui est provoquée par le regard de l'autre trouve généralement son origine dans le propre regard de la personne en situation de handicap. Cet embarras peut renforcer la spasticité, il est important de l’évacuer. Il est important de dépasser la gêne que l’on peut éprouver à laisser voir sa maladie ou son handicap, on peut refuser une affection injuste tout en tolérant de s’entourer des aménagements qui facilitent la vie. Epines irritatives S ont ainsi dénommées les causes physiologiques d’un renforcement de la spasticité. Il peut s’agir d’infection, de plaies, de petites lésions organiques ou fonctionnelles (ongle incarné, démangeaison par ex.). Ces difficultés, parfois peu visibles, doivent être recherchées et soignées rapidement. ___________________________________________________________ 14 Abrégé des connaissances sur les PSH – VIVRE AVEC… – avril 2006 V – GÉNÉTIQUE ET RECHERCHE Mode de transmission des PSH Maladies monogéniques, les PSH connaissent une transmission familiale selon 3 modes : autosomique dominante (AD), le plus fréquent (70 à 80 p. cent des cas) ; autosomique récessive (AR), moins fréquent (10 à 20 p. cent) ; liée à l’X, rare (1 p. cent à 5 p. cent). Au sein d'une famille présentant des sujets atteints, c'est le même gène muté qui est transmis. C'est cette seule et même mutation sur ce gène qui est responsable de la maladie dans la famille. Bilan actuel des recherches en génétique Les travaux en génétique sur les PSH 8 consistent principalement à identifier le(s) gène(s) responsable(s) de la maladie dans les familles diagnostiquées. Soulignons la difficulté pour les chercheurs de trouver un gène parmi les 30 000 composant le génome humain. Recherches importantes en France dues à l’intérêt des neurologues pour les PSH, grâce aux familles et à l'impulsion du Généthon (laboratoire créé grâce aux dons du Téléthon), et aux banques d'ADN9 prêtes à l’analyse. Effort national impliquant des équipes des grands centres hospitaliers parisiens, Sainte Anne, Pitié-Salpêtrière, Necker - Enfants Malades, une équipe du Généthon10 11 et d'autres équipes des grands centres français, Marseille en particulier. Recherches intenses aussi en Italie (Rome, Naples, Milan) et en Amérique du Nord (Montréal, Ann Arbor, Michigan). La recherche d'un gène responsable de PSH se fait par clonage positionnel en observant les étapes suivantes : a) analyse de liaison génétique sur de grandes familles atteintes en prélevant beaucoup de personnes malades et des sujets qui ne manifestent pas la maladie. L'objectif est de localiser le « locus morbide » dans une région chromosomique la plus petite possible en réduisant l'intervalle de liaison grâce à l'ajout d'autres familles informatives ; _________________________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006 b) dans cet intervalle, distinction de gènes « candidats », soit par leur position uniquement –candidats positionnels–, soit aussi par leur fonction si elle est connue –candidats fonctionnels ; c) recherche de mutations à l'intérieur de ces gènes, et découverte potentielle du gène muté, souvent après de très longues investigations. Loci identifiés Les PSH présentent une grande hétérogénéité génétique quel que soit le mode de transmission. Actuellement, 30 gènes sont localisés, nommés de SPG1 à SPG30, et d'autres sont encore à trouver. Gènes identifiés (SPG pour Spastic Paraplegia Gene) Pour les PSH - AD 6 gènes / 11 loci jusqu'alors ont été découverts : SPG3A, SPG4, SPG6, SPG10, SPG13 et SPG17. Après 8 ans de recherches acharnées, le gène SPG4, qui code pour la protéine appelée Spastine12, est découvert en 1999 par l'équipe française de Jamilé Hazan et Jean Weisenbach de Généthon. En 2001, le gène SPG3 codant pour la protéine Atlastine, est identifié par l'équipe de John Fink à Ann Arbor13, USA. En 2002, le locus puis le gène SPG13 codant pour la protéine HSP60 est identifié par B. Fontaine, J.J. Hansen, et collaborateurs14, 15. En 2002, le gène SPG10 codant pour la protéine KIF5A est identifié par E. Reid et collaborateurs. E n 2004, le gène BSCL codant pour la Seipine est incriminé dans la forme SPG17 ou syndrome de Silver par Windpassinger et collaborateurs. En 2005, le gène NIPa1 est identifié par Chen et al 16 . _________________________________________________________________________ 16 Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006 15 Pour les PSH - AR 5 gènes / 16 loci. En 1998, le gène SPG7 codant pour la Paraplégine par l’équipe italienne d’Antonio Ballabio de Milan . 17 En 2000, ARSACS (AR Spastic Ataxia Charlevoix-Sargay Type) codant pour la sacsine, par l’équipe canadienne à l’université de Mc Gill à Montréal18. En 2002, SPG20 codant pour la spartine est identifié par Patel et collaborateurs . 19 En 2003, SPG21 codant pour la maspardine est identifié par Simpson et 20 collaborateurs . En 2005, description d'un nouveau locus (SPG28) situé sur le chromosome 14 par l'équipe d'Alexis Brice21. Pour les PS liées à l'X 2 gènes / 3 loci. 2 gènes, L1CAM 22 et PL23 sont associés à une PSH ; un autre locus est identifié (SPG16) mais le gène est encore inconnu. _________________________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006 17 Loci chromosomiques & Gènes incriminés dans les PSH (tableau 1) D'après dr Tallaksen, Pitié-Salpêtrière : Clinique & Recherche - Spastic n° 37, janvier 2002, tableau réactualisé Locus Chromosome Forme Gène / Protéine Paraplégies Spastiques à transmission autosomique dominante SPG3 SPG4 SPG6 14q11 - 2q24.3 pure, début 2 - 50 ans SPG3A / Atlastin 2p22 - p21 pure - complexe (troubles cognitifs, épilepsie) SPG4 / Spastin 15q11.1 pure (troubles vésicaux) NIPa1 SPG8 SPG9 SPG10 SPG12 SPG13 SPG17 SPG19 SPG2924 8q23 - q24 10q23.3 - q24.1 12p13 19q13 2q24 11q12 - q14 9q33 - q34 1p31 - 1p21 pure, début > 37 ans, forme sévère complexe (cataracte, amyotrophie, etc.) pure, début 8 - 40 ans pure, forme sévère pure complexe (syndrome de Silver) pure, tardive après 36 - 55 ans complexe inconnu inconnu SPG10 / KIF5A inconnu SPG13 / HSP 60 BSCL / Seipin inconnu inconnu Paraplégies Spastiques à transmission autosomique récessive SPG5 SPG7 SPG11 SPG14 SPG15 ARSACS SPG20 SPG21 SPG23 SPG24 SPG25 SPG26 SPG27 SPG28 IAHSP SPG3025 8p12 - q13 16q24.3 15q13 - q28 3q27 - q28 14q 13q12 13q12 13q14 1q24 - q32 13q14 6q23 - q24.1 12q11.1 - q14 10q22.1 - q24.1 14q21.3 - q22.3 2q33 2q37.3 pure (peu sévère) pure - complexe complexe complexe complexe complexe complexe (syndrome de Troyer) complexe (démence) complexe (anomalies pigmentaires) pure complexe complexe pure pure juvénile, grande hétérogénéité clinique pure - complexe inconnu SPG7 / Paraplegin inconnu inconnu inconnu ARSACS / Sacsin SPG20 / Spartin SPG21 / Maspardin inconnu inconnu inconnu inconnu inconnu inconnu IAHSP ALS2 / Alsin Inconnu Paraplégies Spastiques à transmission liée au chromosome X SPG1 SPG2 SPG16 Xq28 Xq22 Xq11.2 complexe pure - complexe pure (sévère) SPG1 / L1 CAM SPG2 / PLP inconnu Au total, quelque soit le type de transmission considéré (AD, AR, lié à l'X), une grande hétérogénéité génétique est observée : plusieurs gènes, s'ils sont mutés, peuvent être responsables de PSH. Tests génétiques Objectifs Les tests génétiques chez les sujets qui sont à risque dans une famille mais qui sont asymptomatiques, ne sont possibles que si la mutation a été identifiée chez le premier sujet atteint d'une famille (« cas index »). Cela ne doit être fait que dans le cadre d'un conseil génétique adapté par un médecin oeuvrant au sein d'une équipe multidisciplinaire déclarée au ministère de la santé, et d'un consentement éclairé. Le diagnostic prénatal se discute au cas par cas mais il ne peut être fait que si le diagnostic moléculaire a abouti chez le cas index. Si le gène morbide est connu, une fois la mutation identifiée sur le cas index, le test génétique pour les autres membres semble très simple, il consiste à rechercher la mutation identifiée. Les gènes SPG4, mutés chez entre 20 p. cent et 40 p. cent des sujets atteints de PSH - AD, et le gène SPG3 responsable de 40 p. cent des formes précoces sont accessibles par une analyse génétique dans un cadre diagnostique. Ce test est demandé par le médecin neurologue ou généticien qui suit le patient. Le prélèvement est envoyé à l'équipe de l'unité fonctionnelle de Neurogénétique moléculaire et cellulaire de l'hôpital de la Salpêtrière qui, seule, réalise cette analyse actuellement. D'autres gènes sont testés dans le cadre de la recherche et sans rendu de résultat individuel. Dans le cadre du réseau SPATAX, auquel participent de grandes équipes françaises de clinique ou de recherche (voir tableau II, page 22), les prélèvements de patients peuvent être adressés à différentes équipes européennes pour l'analyse de certains gènes. C'est le médecin généticien qui se charge d'envoyer le prélèvement avec l'accord du patient. Le test n'est possible que si l'on connaît le gène familial à rechercher, autrement dit si on sait à quel gène est liée la maladie familiale. Le test est encadré et se réalise avec l'intervention de généticiens et de psychologues dans des centres agréés, selon le choix de la personne à risque et après une information très détaillée qui lui permet de prendre une décision éclairée. Les tests cliniques par analyse génétique sont pratiqués dans plusieurs pays pour les 13 gènes connus à ce jour. Cependant cette recherche doit être entourée de la plus grande prudence. En effet, la réponse est positive ou négative, mais elle ne peut pas prévoir ni l'âge de début ni la gravité si la maladie doit se manifester. Or il n'est pas juste que la présence du gène muté conduise systématiquement à l'avortement, dans le cas d'une recherche prénatale (analyse du liquide amniotique). _________________________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006 19 Développement de la recherche : des modèles expérimentaux à la fonction des gènes Compte tenu de la grande hétérogénéité des PSH, l'identification d'un gène (SPG) conduit les chercheurs à poursuivre deux objectifs : a) l'étude de la relation génotype - phénotype Il s'agit d'établir les conséquences sur l'expression de la maladie non seulement du gène muté mais aussi du type de mutation. b) la compréhension de la fonction biologique du gène Par quel mécanisme un gène inopérant ou dérégulé conduit-il à une PSH ? Pour répondre à cette question, les chercheurs procèdent en deux temps : o comprendre la fonction biologique de la protéine normale ; o étudier les conséquences de son altération en créant par transgénèse un modèle biologique capable de se transmettre de façon héréditaire et mimant une PSH chez l'homme ; et ce, afin d'étudier les modalités du désordre neurologique créé, et de le corriger. Les modèles de la maladie utilisés procèdent du plus simple (organismes multicellulaires tels les vers ou les insectes) au plus évolué (mammifère, souris, rat, cobaye). Jusqu'alors, l'effort se porte particulièrement sur le gène SPG4 codant la spastine. En effet ce gène muté, transmis de façon autosomique dominante, détermine à lui seul près du tiers des PSH. Et cinq ans après son clonage12, grâce au modèle transgénique de la mouche à vinaigre, une équipe canado-italienne met en évidence que la spastine joue un rôle dans l'organisation des microtubules26 27 28. Ces polymères de tubuline sont les constituants indispensables au « cytosquelette » du neurone, au niveau de son axone et de ses fines terminaisons neuritiques ; là même où s'opère la dégénérescence propre aux PSH. Cette désorganisation des microtubules pourrait avoir un rôle important au niveau des synapses, altérant la conduction de l'influx nerveux (voir la figure : Physiopathologie, page 7). Pour encourageantes qu'elles soient, ces données nécessitent d'être confirmées sur un modèle plus évolué, un mammifère au système nerveux bien organisé qui commande un système locomoteur bien identifié fonctionnant comme celui de l'homme : la souris. C'est la voie ambitieuse, mais très prometteuse, choisie par l'équipe du professeur Judith Melki du Génopole d'Evry29. Beaucoup de questions restent posées : - pourquoi le déficit axonal est-il limité aux neurones corticospinaux ? les autres protéines codées par les autres gènes de PSH (voir tableau I, page 18), telles la Paraplégine, l'Atlastine ou la Spartine, participent-elles, elles aussi, à l'activité et à la stabilité des microtubules ? Un travail récent indique que la spastine et l'Atlastine, toutes deux responsables d'une PSH à transmission autosomique dominante, interagissent entre elles30. Ces données renforcent l'hypothèse d'un rôle physiopathologique de la spastine, et suggèrent, de la part des deux protéines, le partage de la fonction dans la dynamique membranaire, la dynamique axonale en particulier. _________________________________________________________________________ 20 Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006 VI – LE CENTRE DE RÉFÉRENCE NATIONAL & LE RÉSEAU SPATAX EN FRANCE Le service du professeur Alexis Brice, département de génétique, cytogénétique et embryologie, hôpital Pitié - Salpêtrière, Assistance Publique, Hôpitaux de Paris, a été labellisé (par arrêté du 6.10.2005) dans le cadre de la création de 100 centres de référence pour une maladie rare ou un groupe de maladies rares prévue par le Plan National Maladies Rares, en tant que centre de référence des maladies neuro-génétiques. Les PSH sont depuis longtemps prises en charge par cette équipe qui a déjà créé un réseau en 1995. Aujourd'hui ce centre est reconnu officiellement comme le pôle d'excellence (diagnostic neuro-génétique, clinique, tests génétiques, corrélations phénotype-génotype, recherche bio-moléculaire, etc.). Le réseau SPATAX (Spastic PAraplegia / cerebellar aTAXia) est créé en 2001 par le groupe de neuro-généticiens de la Pitié - Salpêtrière à Paris, coordonné par le dr Alexandra Dürr, il est soutenu par l'INSERM et l'AFM. Les équipes françaises et les partenaires européens constituent le premier maillage du réseau qui se développe rapidement. Des rencontres de travail avec les différentes équipes sont organisées régulièrement, auxquelles les trois associations concernées sont invitées. Le tableau suivant présente les centres français participant au réseau SPATAX. _________________________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – LE CENTRE DE REFERENCE… – avril 2006 21 Centres nationaux du réseau SPATAX (tableau 2) Centre Hôpital PitiéSalpêtrière Paris Hôpital de la Timone Marseille CHU ClermontFerrand Service Laboratoire Médecin référent Adresse 47, boulevard de l’Hôpital 75013 Paris Tél. / Consultation / e-mail Fédération des Maladies du Système Nerveux Pr Bertrand Fontaine 01 42 16 17 94 / 53 [email protected] Consultation de Génétique Clinique Dr Alexandra Dürr Dr Perrine Charles Pr Alexis Brice 01 42 16 37 98 / 82 [email protected] Inserm U 679 Dr Alexandra Dürr coordinatrice du réseau de recherche SPATAX et Sylvie Forlani [email protected] [email protected] Hôpital d’adultes de la Timone 264, rue SaintPierre 13385 Marseille cedex 5 04 91 38 65 79 [email protected] Département de Dr Karine N’Guyen Génétique Médicale Unité de Génétique Clinique Hôpital d’enfants de la Timone 264, rue St Pierre 13385 Marseille cedex 05 04 91 38 67 34 [email protected] Fédération de Génétique Humaine Auvergne Pr Odile BoespflugTanguy Génétique Médicale Hôtel Dieu pavillon Gosselin boulevard Léon Malfreyt 63058 ClermontFerrand cedex 04 73 75 06 53 Unité Inserm U384 Pr Odile BoespflugTanguy Faculté de Médecine 28, place Henri Dunant B.P. 38 63001 ClermontFerrand 04 73 44 86 57 (analyses génétiques seulement) Service de Neurologie et Maladies Neuromusculaires Pr Jean-Philippe Azulay [email protected] __________________________________________________________________________ 22 Abrégé des connaissances sur les PSH – LE CENTRE DE REFERENCE… – avril 2006 Centre Service Laboratoire Médecin référent Hôpital Charles Département de Pr Didier Hannequin Nicolle Génétique Rouen Adresse Tél. / Consultation / e-mail Unité de Génétique 02 32 88 81 70 Clinique Clinique.Neurologique@chuHôpital Ch. Nicolle rouen.fr 1 rue de Germont 76031 Rouen cedex Faculté de Médecine et de Pharmacie 02 32 88 88 58 (secrétariat, 22, bd Gambetta analyses génétiques seulement) 76183 Rouen cedex Unité Inserm U614 Pr Didier Hannequin IGBMC (Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire) Strasbourg Unité Inserm U596 Pr Michel Koenig Parc d'Innovation 1, rue Laurent Fries BP 10142 67404 Illkirsch cedex 03 88 65 32 00 (pas de consultation, laboratoire d’analyses génétiques seulement) [email protected] Hôpital Carémeau Nîmes Service de Neurologie Pr Pierre Labauge place du pr Debré 30029 Nîmes cedex 9 04 66 68 32 63 [email protected] CHU Grenoble Département de Pr Pierre Pollak Neurologie Dr Anne-Marie Ouvrard-Fernandez Clinique Neurologique BP 217 38043 Grenoble cedex 09 04 76 01 81 59 [email protected] Hôpital A.Trousseau Paris Service de Neuropédiatrie Dr Diana Rodriguez 26 rue du dr Arnold Netter 75012 Paris 01 44 73 65 75 [email protected] Hôpital Haut-Lévêque Pessac Service de Neurologie Pr François Tison Groupe Hospitalier 05 57 65 64 20 Sud - USN [email protected] ave. de Magellan 33604 Pessac cx Hôpital d’enfants Pellegrin Bordeaux Service de Neurologie Dr Cyril Goizet place Amélie Raba-Léon 33076 Bordeaux cedex 05 56 79 56 46 [email protected] CHU Angers Département de Dr Christophe Neurologie Verny Consultation de Neurogénétique Unité Charcot 4, rue Larrey 49033 Angers cedex 01 02 41 35 46 13 [email protected] __________________________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – LE CENTRE DE REFERENCE… – avril 2006 23 VII – PLACE DES PSH DANS LES DÉGÉNÉRESCENCES SPINO-CÉRÉBELLEUSES Les dégénérescences spino-cérébelleuses, dont font partie les PSH, regroupent cliniquement quatre types de maladies : 1. Les maladies avec paraparésie spastique pure, 2. Les maladies avec syndrome cérébelleux pur, 3. Les maladies avec les deux syndromes présents à la fois à des degrés variables, 4. Les maladies avec paraparésie spastique ou syndrome cérébelleux associé à d’autres symptômes neurologiques (neuropathie, atrophie optique, amyotrophie, etc.). Effort de regroupement des dégénérescences spino-cérébelleuses par la recherche & par les associations. SPATAX intègre les équipes françaises et européennes de clinique et de recherche sur les PSH et les ataxies cérébelleuses, avec le but de mettre en commun le matériel d'étude et les moyens de recherche. L’association Connaître les Syndromes Cérébelleux http://www.chez.com/csc, l'Association Française de l'Ataxie de Friedreich http://www.ataxie.com et l'Association Strümpell-Lorrain http://assoc.wanadoo.fr/asl.spastic participent au financement du réseau et bénéficient d'un Conseil Médical et Paramédical commun et d'un Conseil Scientifique commun (2005). Avec l’aide de laboratoires Takeda, il publie une lettre d’informations pluriannuelle, intitulée « Recommandations dans les affections spino-cérébelleuses » qui est destinée aux professionnels de santé. ______________________________________________________________ 24 Abrégé des connaissances sur les PSH – PLACE DES PSH… – avril 2006 VIII – VIE DE L'A.SL ASSOCIATIONS EN EUROPE & DANS LE MONDE L’A.SL représente aujourd'hui 670 familles adhérentes à jour de cotisation, françaises pour la plupart et quelques-unes des pays voisins (Suisse, Allemagne, Italie, Portugal, Belgique, Maghreb). Depuis sa création, environ 100 nouveaux malades se signalent chaque année. La moitié adhère, parfois plusieurs années après le premier contact. Production d’un film vidéo en 2000, décrivant la maladie de S.L. (+ version anglaise) : « Les athlètes au quotidien d'une maladie rare et orpheline ». Ce documentaire de 52 minutes présente certaines formes de la maladie, une approche neuro-génétique, une scène de la recherche, des témoignages du vécu, des difficultés et de l’espoir de familles atteintes de PSH. Présenté au premier congrès mondial des PSH à Ann Arbor (Michigan) en 2000 –HSP International Symposium–, ce film est sélectionné au festival du film de santé d'Aurillac en 2001 et au festival international du film médical et de santé de Liège en 2002. Actuellement l'A.SL anime un groupe de discussion francophone (forum) sur internet. Ses délégations régionales en France autorisent un contact local avec les adhérents. La revue Spastic permet aux malades de partager leur expérience. Sept associations de PSH exclusivement existent en Europe : en GrandeBretagne http://www.fspgroup.org en Allemagne (deux associations et une fondation) http://www.bssp-online.de, http://www.hsp-selbsthilfegruppe.de et http://fsp-info.de, en Espagne http://es.geocities.com/aepef, en Autriche, en Suisse et en France. Les pays scandinaves ont un groupe de discussion sur internet, comme il en existe un aux USA http://www.spfoundation.org et en Australie. D'autres pays comptent les HSP (Hereditary Spastic Paraplegia) parmi des groupes de maladies plus larges qui sont représentées par une association. En 1992 , date de sa création, l'A.SL est la seule association de PSH au monde. On lui demande aujourd'hui encore de créer des délégations nouvelles dans d'autres pays européens ; si elle les aide, elle encourage les mouvements autonomes. C'est, récemment, le cas de la Suisse qui vient de concevoir un groupe national. Depuis le 1er congrès mondial à Ann Arbor en 2000, il existe une communauté internationale des PSH dont l'A.SL est co-fondatrice, en voici le logo : _________________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – VIE DE L’A.SL – avril 2006 25 IX – RÉFÉRENCES 1 - Gout O. et Fontaine B., Paraplégies spastiques - Encyclopédie Médico-Chirurgicale (Elsevier, Paris) 17-071-C-10, 1998. 2 - Carrière H., Parratte B., Pichon J., Robin G. et Galas J.-M., Épidémiologie des troubles urinaires dans la paraplégie spasmodique familiale - Spastic n° 28, septembre 1999. 3 - Bureau B. , Kinésithérapie - Spastic n° 30, mars 2000. 4 - Bleton J.-P., Charpat L., Lamy C. et de Recondo J., Paralysie familiale de Strümpell-Lorrain - Kinésithérapie Scientifique n° 323, mai 1993. 5 - Dictionnaire abrégé de sophrologie et relaxation dynamique, Émegé, Barcelone, ou http://www.sophrologie.com/ 6 - Internet : nombreuses pages consacrées aux différentes techniques psycho-corporelles. 7 - Teyssèdre H., Les coques plantaires - Spastic n° 38, avril 2002. 8 - Tallaksen C., Clinique et Recherche - Spastic n° 33, 2001 & Spastic n° 37, 2002. 9 - Brice A., Les banques d’ADN - Spastic hors série, novembre 1996. 10 - Fontaine B., Recherche Génétique - Spastic n° 30, mars 2000. 11 - Hazan J. et al., Linkage of new locus for autosomal dominant familial spastic paraplegia on chromosome 2p. - Human Mol. Gen., 3 : 1569-1573, 1994. 12 - Hazan J. et al., Spastin, a new AAA protein, is altered in the most frequent form of autosomal dominant spastic paraplegia. - Nature Gene., 23 : 296-303, 1999. 13 - Zhao X. et al. Mutations in a newly identified GTPase gene cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia - Nature Genet., 29 : 326-321, 2001. 14 - Fontaine, B. et al. A new locus for autosomal dominant pure spastic paraplegia, on chromosome 2q24 - q34. Am. J. Hum. Genet., 66 : 702-70, 2002. 15 - Hanssen, J. J. et al. Hereditary spastic paraplegia SPG13 is associated with a mutation in the gene encoding the mitochondrial chaperonin Hsp60. Am. J. Hum. Genet., 70 : 1328-1332, 2002. 16 - Chen S. et al. Distinct novel mutations affecting the same base in the NIPA1 gene cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia in two Chinese families. Hum Mutat., 25(2) : 135-41. feb 2005 17 - Casari G. et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegin, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease - Cel. l: 973-983, 1998. 18 - Engert, J. C. et al . ARSACS, a spastic ataxia common in northeastern Quebec, is caused by mutations in a new gene encoding an 11.5-kb ORF. - Nature Genet., 24 : 120-125, 2000. 19 - Patel H. et al., SPG20 is mutated in Troyer syndrome, an hereditary spastic paraplegia Nature Genet., 31 : 347-48, 2002. 20 - Simpson M. et al., Maspardin is mutated in mast syndrome, a complicated form of hereditary spastic paraplegia associated with dementia - Am. Hum. Genet., 73 : 1147-56, 2003. 21 - Bouslam N. Benomar et al., Mapping of a new form of pure autosomal recessive spastic paraplegia (SPG28) - Am. Neurol., 57 567-71, 2005. 22 - Jouet, M. et al. X-linked spastic paraplegia (SPG1), MASA syndrome and X-linked hydrocephalus result from mutations in the L1 gene. Nature Genet., 7: 402-407, 1994. 23 - Donnelly A. et al. A novel mutation in exon 6 (F236S) of the proteolipid protein gene is associated with spastic paraplegia - Hum. Mutat., 8 : 384-385, 1996. 24 - Orlacchio A. et al. New locus for hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 1p31 - 1p21.1, Ann. Neurol. 58 : 423-429, 2005. 25 - Klebe S. et al. Autosomal spastic paraplegia (SPG30) with mild ataxia and sensory neuropathy maps to chromosome 2q37 - 31. Brain, jan. 24, 2006. 26 - Errico A. et al. Spastin, the protein mutated in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia, is involved in microtubule dynamics. Human mol. Genet., 11 : 153-163, 2002. 27 - Trotta N. et al. The hereditary spastic paraplegia gene, Spastin, regulates microtubule stability to modulate synaptic structure and function. Current Biology, 14 : 1135-1147, 2004. 28 - Bénard J. Sur le front de la recherche : pour mieux comprendre le modèle génétique SPG4 de la mouche à vinaigre. Spastic 50, avril 2005. 29 - Tarrade A. et Melki J. Études sur modèles murins SPG4. A.G. de l'A.SL, juin 2004. 30 - Sanderson CM. et al. Spastin and Atlastin, two protein mutated in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia, are binding partners. Human Mol. Genet. 15 : 307-318, 2006. __________________________________________________________ 26 Abrégé des connaissances sur les PSH – REFERENCES – avril 2006 X – LEXIQUE - axone : prolongement du corps cellulaire du neurone en forme de tige très fine. L'axone conduit le message nerveux de ce neurone vers d’autres cellules. A son extrémité l'axone émet des petits prolongements de l'axone en une arborescence neuritique conductrice, elle aussi, de l'influx nerveux. - cytosquelette : réseau de filaments protéiques constituant la charpente interne des cellules et responsable de leurs mouvements (locomotions, déformation, division, transports internes) et de certaines de leurs fonctions biologiques. Les microtubules sont des éléments majeurs du cytosquelette, de l'axone en particulier. - démyélinisation : destruction de la myéline et donc perte de fonction. Cas de la sclérose en plaques et du syndrome de Guillain-Barré - faisceau pyramidal : le faisceau pyramidal comporte les voies corticospinales et les colonnes postérieures ; sa fonction est d’innerver les motoneurones commandant les muscles locomoteurs et sphinctériens. - gène : unité de fonction du génome. Il correspond à un segment d'ADN codant pour une chaîne polypeptidique (ou protéine). o Un gène correspond à une séquence d'ADN (acide désoxyribonucléique) précise, c'est-à-dire un polymère d'un nombre exact de nucléotides. o Toute la séquence codante (informative) d'un gène (c'est-à-dire dictant la formation de la protéine codée) n'est pas continue mais organisée en « tronçons » codant (« exons ») et non codant (« introns »). o Toute modification d'un nucléotide dans la séquence codante conduit, en général, à une mutation du gène. La protéine résultante est alors mutée et ne peut plus fonctionner ou fonctionne mal, ou bien n'est pas produite. Une mutation est une altération de l'ADN conduisant à une maladie, par modification de la séquence de l'ADN et donc de la protéine résultante. Par définition une mutation ponctuelle est une modification d'un seul nucléotide, la substitution (remplacement d'un nucléotide par un autre) étant le type de mutation le plus fréquent. Mais il peut y avoir mutation par délétion, insertion, duplication de nucléotides, etc. - gène SPG4 : gène situé sur le chromosome 2 et composé de 17 exons qui code une protéine de 616 aminoacides, une protéine du cytosquelette liée aux microtubules. Elle présente un domaine ATPase, essentiel à son activité. - génome humain : ensemble du matériel génétique d’une cellule ou d’un individu, il correspond à l'ADN responsable de toute la machinerie cellulaire, c'est-à-dire l'ensemble des gènes (environ 30 000) répartis sur les 23 paires des chromosomes. (22 paires d'autosomes et la paire de chromosomes sexuels, XX chez la femme, XY chez l'homme). Ce matériel génétique (ou génome) est composé d'ADN, « empaqueté » sous forme de chromosomes où est stockée l’information contenue dans la succession de 3 milliards de nucléotides formant les 30 000 gènes du génome humain. Dans toute cellule adulte, un gène est présent dans le génome à raison de 2 copies, une copie provenant du père, l’autre de la mère. ____________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – LEXIQUE – avril 2006 27 - génotype : ensemble de l'information génétique d'une cellule (organisme unicellulaire) ou d'un individu (organisme multicellulaire). - hétérogénéité : o clinique : une maladie est hétérogène cliniquement quand elle se présente sous plusieurs formes. o génétique : une maladie est hétérogène génétiquement lorsqu’elle survient suite à l’altération de gènes distincts, et indépendamment les uns des autres. - locus morbide : morceau de chromosome contenant le gène altéré. - microtubules : fines structures cylindriques localisées dans le cytoplasme de la cellule des éléments du cytosquelette qui assurent le transport intra-cellulaire de certaines substances importantes, des protéines en particulier. - myéline : gaine entourant l’axone constituée de plusieurs enroulements de membrane de composition lipido-protéique. La myéline est produite par les cellules gliales : les oligodendrocytes dans le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) d'une part, les cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique d'autre part. Le manchon de myéline autour de l’axone est interrompu par les nœuds de Ranvier qui permettent une propagation « en sauts » du potentiel d’action. La myéline, au rôle d’isolant de l’axone, est nécessaire à la transmission de l’influx nerveux, elle en permet une propagation plus rapide et une économie énergétique au niveau cellulaire. - neurone : cellule de base du système nerveux qui reçoit, analyse et produit des informations. La partie principale, ou corps cellulaire, est munie de prolongements, les dendrites (de petite taille et ramifiés) et l'axone (de grande longueur). Les ramifications à l’extrémité de ces prolongements permettent le passage de l'influx nerveux via les neuromédiateurs. - neurone corticospinal : élément du faisceau pyramidal avec son corps cellulaire au niveau du cortex ou du cervelet et son axone au niveau de la moelle épinière (le plus long 0,3 à 1 m.). - neurone moteur (motoneurone) : neurone responsable direct du mouvement et de la locomotion. - nucléotide : unité indivisible du matériel génétique : c'est un ester phosphorique constitué d'une base purique (A ou G) ou pyrimidique (T ou C), d’un sucre à 5 carbo-nes et d'un radical phosphate. La séquence nucléotidique d'un gène est l'assemblage ordonné d’un nombre constant de nucléotides à partir d'un nucléotide de départ. - phénotype : ensemble des signes cliniques liés à la maladie génétique. Pour un organisme, ensemble des caractères apparents. - physiopathologie : étude des mécanismes responsables des signes cliniques. Pour les PSH, c'est l'étude de l'altération de la transmission nerveuse le long du faisceau pyramidal, du cortex aux motoneurones et à la jonction neuromusculaire. - un gène code un polypeptide unique. Lue à partir d’un nucléotide de départ, 3 nucléotides par 3 nucléotides (triplet) –chaque triplet codant pour l'addition d'un aminoacide (parmi 20)–, la séquence nucléotidique du gène va dicter un enchaînement rigoureux d'aminoacides. Lorsque tous les nucléotides sont lus, il y a alors synthèse d'un polypeptide ou protéine. - protéine : long polymère d'acides aminés exerçant une fonction biologique. - spastine : protéine codée par le gène SPG4, une protéine du cytosquelette liée aux microtubules. ____________________________________________________ 28 Abrégé des connaissances sur les PSH – LEXIQUE – avril 2006 - synapse : région de rapprochement entre deux neurones, 1 et 2, assurant la transmission de l'influx nerveux du neurone 1 au neurone 2. La synapse c'est un ensemble de boutons présynaptiques organisés à l'extrémité des neurites. Ces boutons contiennent les neuromédiateurs (noradrénaline, acétylcholine) qui, libérés du neurone 1, vont agir sur le corps cellulaire du neurone 2, tout proche. - syndrome pyramidal : ensemble des signes cliniques définissant l'atteinte du faisceau pyramidal (plus précisément de la voie corticospinale pour les PSH). - transgénèse : manipulation d’un gène pour modifier son expression et le réintroduire dans l’organisme choisi (« modèle ») afin qu'il soit transmis dans sa nouvelle version à toute la descendance de cet organisme. - transmission génétique d’une maladie o autosomique dominante (AD) : un seul gène altéré, sur la paire (provenant du chromosome paternel ou maternel portant le gène muté) suffit à entraîner la maladie. Chaque génération peut être touchée par la maladie, quel que soit le sexe. L’enfant issu d’un couple d’un sujet atteint et d’un sujet non atteint a un risque de 50 p. cent d’être atteint. o autosomique récessive (AR) : pour que la maladie apparaisse il faut que chaque copie du gène (paternel et maternel) soit altérée, autrement dit porte la maladie. Les sujets atteints ont habituellement des parents qui sont porteurs asymptomatiques de la maladie. Ces maladies sont plus fréquentes en cas de consanguinité des parents. Le risque d’avoir un enfant atteint est de 25 p. cent. o liée à l'X : les garçons sont presque exclusivement atteints et naissent de parents non atteints (avec une mère asymptomatique mais porteuse du chromosome et du gène responsable de la maladie). - type génétique d’une maladie o monogénique : maladie dont l'expressivité a pour origine l’absence de fonction ou le dysfonctionnement d’un seul des 30 000 gènes du génome. Selon le type de transmission, c’est l’altération d’une copie ou des 2 copies du gène responsable qui va provoquer la maladie. Exemple d’une maladie neurologique : une paraplégie spastique. o multigénique : maladie causée par l’absence de fonction ou la dysfonction de plusieurs des 30 000 gènes du génome. Exemple d’une maladie neurologique : la sclérose en plaque, SEP. Cette maladie n’est pas transmise de manière héréditaire. ____________________________________________________ Abrégé des connaissances sur les PSH – LEXIQUE – avril 2006 29 Remerciements L’A.SL remercie chaleureusement : o Le Dr Alexandra Dürr (Centre hospitalier Pitié - Salpêtrière, Paris) Le Dr Perrine Charles (Centre hospitalier Pitié - Salpêtrière, Paris) Le Dr Karine N'Guyen (Centre hospitalier la Timone, Marseille) Le Pr Jean-Philippe Azulay (Centre hospitalier la Timone, Marseille) Le Pr Bernard Parratte (CHU Besançon) M. André Houllier, donateur sympathisant et relecteur "candide" Pour leur relecture, apports et corrections, o M. Cédric Verjat, illustrateur Pour ses schémas o la Direction Générale de la Santé, la mairie de Besançon, le Conseil Régional de Franche-Comté, le Conseil Général du Doubs, la DRASS de Franche-Comté Pour leur soutien des dernières années o la Fondation Groupama pour la Santé Pour sa collaboration son aide financière permettant la diffusion de ce document. _______________________________________________________________ 30 Abrégé des connaissances sur les PSH – REMERCIEMENTS – avril 2006 ASSOCIATION STRÜMPELL-LORRAIN Jean Bénard Conseiller scientifique Philippe Grammont Fondateur de l'A.SL Au moment où la maladie de Strümpell-Lorrain (Paraplégie Spastique Héréditaire) commence à sortir de l'inconnu, au moment où notre société met en place des moyens pour faire reconnaître et traiter les maladies rares, il est nécessaire de rassembler les avancées de la science et celles de l'approche associative pour ce qui la concerne. Les patients ne peuvent pas rester continuellement dans la patience, dans l'attente, dans l'espoir ; pendant ce temps ils vivent, et ils souhaitent mieux vivre ! Une complicité de longue date entre les deux auteurs a permis la réalisation de cet ouvrage, fruit du travail associatif de l'A.SL. Prévu comme un simple numéro hors série de la revue associative, Spastic, il est apparu que sa valeur innovante demande une publication plus large, et c'est avec l'aide du collectif Alliance Maladies Rares http://www.alliance-maladies-rares.org et de la Fondation Groupama http://www.fondation-groupama.com que cette édition est devenue possible. ________________________________ A.SL/HSP-FRANCE 400, Chemin de Sans-Souci 13300 Salon de Provence http://asso.orpha.net/ASL/index.htm [email protected]
