physiopathologie de la douleur

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DOULEUR DUSP LILLE 2017 Jacques DEBRIL L’expression de la douleur • 
Expérience sensorielle et émo0onnelle désagréable liée à une lésion 0ssulaire existante ou poten0elle ou décrite en terme évoquant une telle lésion • 
La douleur est une expérience multidimensionnelle:
–  Composante sensori-discriminative
–  Composante affective et émotionnelle
–  Composante cognitivo-comportementale
–  Composante culturelle
–  Elle a une fonction d’alarme
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La douleur est ce que le malade en dit • 
Un sEmulus douloureux provoque une cascade d’évènements conduisant à des informaEons codant les différentes composantes de la douleur. •  La cascade met en jeu Des réacEons physico chimiques Des récepteurs périphériques Des voies périphériques Un relai médullaire pour des voies ascendantes Des relais thalamiques surtout Des sites de projecEon au cortex somesthésique, insulaire, cingulaire , préfrontal Des modulaEons à tous les niveaux • 
Donc 4 étapes : transducEon -­‐> transmission -­‐> percepEon /décodage des signaux -­‐> modulaEon • 
Des perturbaEons de la physiologie peuvent conduire à la douleur chronique Les schémas proposés donnent un aperçu très parEel de la réalité physio-­‐psychologique. La conducEon périphérique • 
Les messages sont véhiculés par différentes fibres : • 
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Le tact , propriocepEon: fibres Aa, Ab, de gros diamètre, myélinisées , vitesse de conducEon rapide • 
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Le message nocicepEf est véhiculé par Des fibres Ad : faiblement myélinisées, vitesse de conducEon plus lente (1/5 à 1/10 des fibres Ab) Les fibres C : non myélinisées à vitesse encore plus lente ( 1:1OO des fibres Ab) •  La différence de vitesse de conducEon parEcipe •  -­‐ à la régulaEon du message douloureux au niveau de la CDME+ •  -­‐ avec d’autres évènements chimiques au ressenE de la douleur en 2 temps: un pic rapide et une douleur précise puis une sensaEon douloureuse moins précise , moins localisée •  Les récepteurs s’altèrent avec le vieillissement -­‐> modificaEon de la percepEon de la douleur chez la personne âgée Les récepteurs •  Récepteurs définis des fibres Ab •  OrganisaEon plexiforme des terminaisons libres des fibres Ad et C: •  Mécanorécepteurs des fibres Ad : ils répondent à des sEmuli importants (seuil Ad1 > Ad2) •  Nocicepteurs polymodaux –non spécifiques-­‐ :-­‐ sensibles à plusieurs types de sEmuli mécaniques , chimiques, thermiques t >43°et <18° réponse proporEonnelle à la sEmulaEon •  Les nocicepteurs des fibres C se faEguent lors des sEmulaEons longues Certains récepteurs polymodaux sont silencieux s’ils ne sont pas acEvés par un sEmulus inflammatoire ( arEculaEons et peau) La transducEon • 
La transducEon est la conversion, par la libéraEon de substances chimiques, d’une énergie en un potenEel d’acEon qui achemine le message douloureux au protoneurone Substances algogènes : bradykinine : sEmule les cytokines •  , ions H+ et k+ issus de la lyse cellulaire, ATP •  sérotonine (plaqueles) NeuropepEdes : •  -­‐ substance P sous la dépendance du NGF facteur et de IL1 , libère l’histamine après vasodilataEon et dégranulaEon des mastocytes •  . Elle acEve l’inflammaEon neurogène et la transmission •  -­‐ Le CGRP pepEde lié au gène calcitonine •  -­‐ VIP(pepEde vasoacEf intesEnal) Cytokines pro inflammatoires : IL1, TNF alpha,IL6… •  Prostaglandines et leucotriènes, à parEr de l’acide arachidonique ; sensibilisent les récepteurs à d’autres substances •  Le NO vasodilatateur libéré par la substance P Neurotrophines: -­‐ BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) •  -­‐ NGF ( Nerve Growth Factor), facteur de croissance et de synthèse de la S.P et de CGRP, acEve les récepteurs à la bradykinine, le TRPV1, les canaux sodiques -­‐ Le potenEel d’acEon La soupe inflammatoire AcEons de la soupe inflammatoire D’apres Frederic Guirimand in « physiopathologie des douleurs induites et
facteurs de passage à la chronicité » Reflexe d’axone OrganisaEon des fibres au niveau de la corne postérieure La transmission au niveau médullaire Les fibres rejoignent la corne postérieure par le GDR et se réorganisent •  Tractus de Lissauer •  Les neurones nocicepEfs spécifiques dans les couches superficielles ++, aussi dans les couches V, VI •  Les neurones nocicepEfs non spécifiques: (Wide Dynamic Range) polymodaux, dans les couches V et VI, convergence viscérale =>douleurs projetées (afférences Ad, C, + grosses fibres ) -­‐ répondent à des sEmuli faibles ou forts; codage de l’intensité •  Neurones non nocicepEfs spécifiques: -­‐ répondent à des sEmuli faibles Couches III et IV •  La neurotransmission au deutoneurone •  est modulée SEmulaEon liminaire >glutamate>AMPA SEmuli supra liminaire et répétés: 1.1/AAE > acEvaEon CA >NMDA 1.2 AAE > SP >NK1 > NMDA+ 1.3 AAE> protéine C kinase> amplificaEon NMDA 2acEvaEon NMDA> NO NO> synthèse AAE -­‐> effet toxique en retour > synthèse de gènes Cfos et Cjun + dysnorphine = potenEalisaEon à long terme Récepteurs Gabaergiques (a & b): hyperpolarisaEon Cl qui agit sur les courants CA ou Na =>inhibiEon des neurotransmeleurs Les faisceaux ascendants • 
La voie spinothalamique : 80 à 90% des fibres nocicepEves 2 conEngents antérolatérale • 
1.1/ conEngent neospinothalamique • 
-­‐ fibres peu ou non myélinisées des CI et II • 
-­‐ organisaEon foncEonnelle du faisceau • 
> traverse le TC => thalamus latéral (VLP) •  -­‐> aires pariétales, cortex insulaire et =/-­‐ S1 è aspect sensori-­‐discriminaEf de la douleur 1.2 /: ConEngent paléo spino-­‐réEculo-­‐thalamique Voie spino réEculaire à parEr de C V et C VI ( gate contrôle , afférences inhibitrices et Ad , A Beta) -­‐ PeEtes fibres, conducEon lente -­‐ dans la substance réEculée => relais dans noyaux intralaminaires du Thalamus médian; => cortex pré frontal, S2, cortex insulaire -­‐ Nb projecEons au niveau de la réEculée: nouvelles voies: SGPA Fc spino re0culo amygdalien Fc spino parabrachio hypothalamique FC spino hypothalamiques Structures supra spinales A parEr du quadrant ventrolatéral et controlatéral 1/ Thalamus VLP: sensibilité tacEle •  et nocicepEon à parEr des couches I,II,V, VI 2/ Thalamus médian •  ET sites bulbaires :SGPA, == è •  Noyau Gigantocellulaire, Noyau cunéiforme •  Réac0ons cardio respiratoires , motrices, émo0onnelles •  Réac0ons d’éveil et comportementales 3/ Hypothalamus •  InformaEons venant des fc spinothalamique , •  spino parabrachiothalamique , du thalamus •  Contrôle du stress, réac0ons végéta0ves 4/ Complexe amygdalien ( structures limbiques) •  réac0ons émo0onnelles et affec0ves de la douleur Grands sites corEcaux Aires somesthésiques du cortex pariétal: S1 +, et S2 ( TILT) composante sensori discriminaEve à parEr du VLP A parEr du TM: Aires corEcales préfrontales Cortex insulaire & cingulaire antérieure = apprenEssage et mémorisaEon des sensaEons nocicepEves Siège de la douleur chronique :orbito frontal Les contrôles périphériques À la transducEon : phénomènes d’acEvaEon en cascades + boucles de plusieurs substances algogènes consEtuant la soupe inflammatoire Neurotransmeleurs , neuromédiateurs •  Le reflexe d’axone qui provoque une extension en tache d’huile et aux métamères voisins •  Le contrôle porte • 
=> Intérêts pharmacologiques nombreux des blocs périphériques pour interrompre le cercle vicieux -­‐ existence de récepteurs opiacés périphériques sur les fibres C et sympathiques Ces récepteurs ( mu, delta kappa) bloquent l’acEvité de la bradykinine =>Bloc par AL (capsaicine) =>ThermocoagulaEon, chirurgie,,TENS => acupuncture , médicaments,… Traiter tôt • 
Contrôle porte acEon inhibitrice d’un interneurone par libéraEon d’enkephaline sur des récepteurs pré-­‐
synapEques influences excitatrices et inhibitrices La rupture de l’équilibre peut-­‐être obtenue : -­‐ soit par hyperacEvaEon des fibres sensiEves de peEts calibres :douleur par excès de nocicepEon) -­‐ soit par défaut d’inhibiEon périphérique ou Centrale : douleur neuropathique Carine Becamel: RégulaEon de la douleur ;InsEtut Génomique FoncEonnelle, Montpellier Contrôles descendants Hypothalamus : boucle retro-­‐ spino-­‐ hypothalamo –spinale AcEvaEon de la voie opioïde Funicule dorso latéral : voie descendante des contrôles bulbaires à la CPè (NMR et LC) Contrôles supra spinaux • 
Contrôles inhibiteurs descendants -­‐ 
Inhibi?on sérotoninergique • 
A parEr de la substance grise périaqueducale (SGPA), du noyau du Raphé Magnus (RNM) des noyaux giganto et paragigantocellulaires Le déclenchement de ce système par boucle spino-­‐bulbaire pour tous les segments spinaux Après libéraEon dans la synapse , la sérotonine peut être captée par les récepteurs pré, post synapEques ou être dégradée (MAO) • 
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Intérêt des IRS • 
Remarque plusieurs récepteurs à la sérotonine( 7 groupes) Ac0on +: 5-­‐HT3 → entrée de Na+ et Ca++ → dépolarisaEon → potenEel d'acEon PPSE (réacEons vagales , vomissements -­‐>SETRONS ) Ac0on-­‐:5-­‐HT1A → Gi → Adenyl cyclase inhibée → AMP cyclique ↓ → sorEe de K+ → hyperpolarisaEon → PA-­‐ -­‐ Contrôle inhibiteur adrénergique •  Récepteurs alpha2 •  Issu du locus coerulus et sub coerulus •  Remarque: il existe des récepteurs alpha 1 facilitateurs de la frac0on non inhibée du message nocicep0f -­‐ Contrôle des opiacés: partant du cortex et de l’hypothalamus > substance grise périaqueducale -­‐> RVM noyau raphé médian,-­‐> CPME •  ils diminuent la sécréEon des neuropepEdes et monoamines aux niveaux spinal et supra spinal et inhibent la transmission nocicepEve • 
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Récepteurs Mu-­‐> endorphines+, enképhalines, endomorphines 1&2 Récepteurs delta-­‐> enképhalines+ ,beta endorphine Récepteurs kappa: dysnorphine a & b •  AcEon couplée à la protéine Gi ( donc associée à d’autres neuromodulateurs); inhibent l’adenylcyclase, donc baisse de l’AMPC-­‐>ouverture K+ et baisse du C A => inhibiEon des neurotransmeleurs et SP et inhibiEon « on-­‐off cells » -­‐ Contrôle thalamique : •  Noyau réEculaire du thalamus joue un rôle mal connu proche du contrôle porte Contrôles inhibiteurs ( 2) Contrôle inhibiteur diffus induit par une s?mula?on nocicep?ve (CIDN) • 
Déclenché depuis un territoire disEnct du champ de l’excitaEon nocicepEve: sEmulaEon hétérotopique qui diffuse à tous les neurones convergents Plus le sEmulus est important plus l’inhibiEon est intense et prolongée: alénuaEon du bruit de fond Principe de contre irritaEon: une douleur en cache une autre ó acupuncture AcEon par endorphines et sérotonine • 
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Contrôles facilitateurs Outre la réacEon inflammatoire iniEale en boucle et le reflex d’axone Wind up SensibilisaEon des Neurones nocicepEfs non spécifiques qui reçoivent des afférences des fibres Ab, Ad, C Phénomène lié à la fréquence accrue des décharges avec libéraEon de glutamate et de SP ( récepteurs NMDA et NK1) => augmentaEon de la capacité de codage de sEmuli de courte durée => augmentaEon de l’excitabilité différente de la sensibilisaEon centrale => rôle dans certaines allodynie ou hyperalgésies ( la goule d’eau chaude) Modula?on Off-­‐ON Dans le RVM: 3 classes de neurones – Off cells: le sEmulus nocicepEf est inhibé à la CP -­‐ On cells: ……………………………………… acEvé à la CP -­‐ Cellules neutres Mécanismes de sensibilisaEon centrale • 
la sensibilisa0on centrale c’est l’augmenta0on de l’excitabilité et l’appari0on de décharges spontanées au niveau des neurones de la CDME, un élargissement des champs récepteurs et une augmenta0on des réponses secondaires à une s0mula0on des fibres de pe0t calibre (hyperalgésie) et de grand calibre (allodynie) ( Thèse H Castel 2009) Mécanisme associé à la douleur chronique Les mécanismes existent en périphérie et dans les structures centrales AcEvité accrue au premier relai : Ad /C <-­‐> neurone spécifique ou non spécifique post synapEque •  Le rôle du récepteur NMDA et la transmission glutamatergique Substance P > acEve des récepteurs NK > chasse du MG présent au repos => perméable au CA => acEvaEon NMDA acEon via la CGRP sur la transmission acEon aussi sur les voies descendantes 5HT •  Kétamine est un antagoniste NMDA • 
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Les neurotrophines : • 
NGF et BDNF : facteurs de croissance neuronale donc rôle dans la neuroplasEcité -­‐ NGF: facteur de croissance, se lie par phosphorylaEon par tyrosine kinase =complexe NGf-­‐TRKa, il joue un rôle dans la libéraEon de neuropepEdes (SP et CGRP) -­‐  Le BDNF-­‐> BDNF-­‐TRKB2 par phosphorylaEon, sous la dépendance du NGF è ModulaEon de l’excitabilité des neurones nocicepEfs de la CDME ( sensibilisaEon centrale ): piste de traitement de ces douleurs par anEcorps monoclonaux anE NGF • 
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Géné?que et douleur -­‐ La variaEon de l’effet des opiacés est corrélée au gène mu OR et à l’acEon du cytochrome P450 -­‐ VariaEon du métabolisme des neurotransmeleurs dopaminergiques et adrénergiques liée au gène COMT (cathécol-­‐O-­‐méthyl transférase) dans la percepEon de la douleur et la douleur chronique Conclusion •  En référence à la définiEon: 4 composantes hiérarchisées et interacEves 1-­‐ Composante sensori-­‐discriminaEve avec décodage du message nocicepEf (TILT) 2-­‐ Composante cogniEve : percepEon de la douleur ModulaEon de l’alenEon, stratégie comportementale (anEcipaEon, alénuaEon de la douleur, influences culturelle et religieuse 3-­‐ Composante comportementale : manifestaEons verbales et physiques ,toutes expressions de la douleur 4-­‐ Composante émoEonnelle , affecEve: Tonalité désagréable, pénible; déplaisir , peur ,angoisse , détresse >anxiété , dépression, déplaisir souffrance Thalamus médian, complexe amygdalien via fc spino-­‐ponto-­‐amygdalien et voie corEco limbique , puis-­‐> cortex cingulaire antérieur, insulaire Si lésion cingulaire =asymbolie de la douleur avec perte des réacEons comportementales Merci de votre alenEon