physiopathologie de la douleur

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DOULEUR DUSP LILLE 04/02/ 2016 Jacques DEBRIL IntroducCon -­‐ plan Un sCmulus douloureux provoque une cascade d’évènements conduisant à des informaCons codant les différents aspects de la douleur. •  La cascade met en jeu Des récepteurs périphériques Des voies périphériques Un relai médullaire pour des voies ascendantes Des relais thalamiques surtout Des sites de projecCon au cortex somesthésique, insulaire, cingulaire, préfrontal Des modulaCons à tous les niveaux • 
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Donc 4 étapes : transducCon -­‐> transmission -­‐>percepCon/décodage des signaux -­‐>modulaCon • 
Ces perturbaCons de la physiologie peuvent conduire à la douleur chronique Les schémas proposés donnent un aperçu parCel de la réalité physio-­‐psychologique. L’expérience douloureuse dépend aussi de facteurs socio-­‐ culturels , religieux , ethniques, Mécanismes périphériques • 
Les messages sont véhiculés par différentes fibres : • 
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Le tact , propriocepCon : fibres Aa, Ab, de gros diamètre, myélinisées, vitesse de conducCon rapide • 
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Le message nocicepCf est véhiculé par Des fibres Ad Faiblement myélinisées, vitesse de conducCon plus lente (1/5 à 1/10 des fibres Ab) Les fibres C : non myélinisées à vitesse encore plus lente • 
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La différence de vitesse de conducCon parCcipe -­‐ à la régulaCon du message douloureux au niveau de la CDME+ -­‐ avec d’autres évènements chimiques au ressenC de la douleur en 2 temps : un pic rapide et une douleur précise puis une sensaCon douloureuse moins précise, moins localisée • 
Les récepteurs • 
Récepteurs définis des fibres Ab • 
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OrganisaCon plexiforme des terminaisons libres des fibres Ad et C: Répondent à des sCmuli importants Mécanorécepteurs des fibres Ad Récepteurs polymodaux si sensibles à plusieurs types de sCmuli Mécaniques , chimiques, thermiques t >43°et <18° Les récepteurs et transducCon • 
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Les potenCels d’acCon sont proporConnels à l’intensité du sCmulus Les récepteurs des fibres C se faCguent lors des sCmulaCons longues • 
Certains récepteurs polymodaux sont silencieux s’ils ne sont pas sCmulés par un sCmulus inflammatoire ( arCculaCons et peau) • 
La transducCon est la genèse par la libéraCon de substances chimiques d’un potenCel d’acCon qui achemine le message douloureux au protoneurone • 
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Substances algogènes : bradykinine , ions H+ et k+ issus de la lyse cellulaire sérotonine (plaqueies) substance P sous la dépendance du NGF facteur et de IL1 libère l’histamine des mastocytes Le CGRP pepCde lié au gène calcitonine Prostaglandines et leucotriènes, à parCr de l’acide arachidonique qui sensibilisent les récepteurs à d’autres substances Le NO vasodilatateur • 
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AcCons de la soupe inflammatoire Reflexe d’axone OrganisaCon des fibres au niveau de la corne postérieure La transmission au niveau médullaire Les fibres rejoignent la corne postérieure par le GDR et réorganisaCon des différentes fibres > la Drez root entry zone (DREZoctomie) •  Tractus de Lissauer •  Les neurones nocicepCfs spécifiques (afférences Ad et C) •  Les neurones nocicepCfs non spécifiques: polymodaux, dans les couches V et VI, convergence viscérale =>douleurs projetées (afférences Ad,C,+ grosses fibres ) -­‐ répondent à des sCmuli faibles ou forts •  Neurones non nocicepCfs spécifiques: -­‐ répondent à des sCmuli faibles •  Neurotransmission au deutoneurone modulée SCmulaCon liminaire >glutamate>AMPA SCmuli supra liminaire et répétés: 1.1/AAE>acCvaCon CA / NMDA 1.2 AAE > SP >NK1 >NMDA+ 1.3 AAE>protéine C kinase>amplificaCon NMDA 2 acCvaConNMDA> NO NO>synthèse AAE -­‐>effet toxique en retour > synthèse de gènes Cfos et Cjun + dysnorphine = potenCalisaCon à long terme Les faisceaux ascendants • 
La voie spinothalamique : 80 à 90% des fibres nocicepCves En situaCon antérolatérale • 
Comprend : • 
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-­‐1/ faisceau spinothalamique avec 2 conCngents: 1.1/ conCngent néo spinothalamique-­‐> traverse le TC • 
-­‐> formaCon réCculée-­‐> noyau VLP du thalamus latéral • 
-­‐> aires pariétales -­‐ aspect sensori-­‐discriminaCf de la douleur, Fibres Ad, -­‐ organisaCon foncConnelle du faisceaux ( thermique , mécanique..)= zone de cordotomie faisceau spinothalamique(2): 1.2 /: ConCngent paleospinothalamique Chemine dans la substance réCculée -­‐>noyaux intralaminaires du TM; hypothalamus , cortex pré frontal ConducCon lente , peCtes fibres Nb projecCons au niveau e la réCculée (éveil, réacCons vagales) Nb projecCons collatérales dans la substance réCculée -­‐> noyau gigantocellulaire -­‐> le conCngent relayant dans l’aire para brachiale projeie au niveau de l’amygdale et de l’hypothalamus et acCve le système limbique -­‐>Les fibres ponto amygdaliennes interviennent dans les réacCons émoConnelles, affecCves ,neuro endocriniennes de la douleur Faisceau spinothalamique Aurait un rôle de contrôle dans le message nocicepCf Grands sites corCcaux Aires somesthésiques du cortex pariétal : S1 +, et S2 Aires corCcales préfrontales Cortex insulaire & cingulaire antérieure = apprenCssage et mémorisaCon des sensaCons nocicepCves Siège de la douleur chronique : orbito frontal Les contrôles périphériques • 
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À la transducCon : phénomènes d’acCvaCon en cascades + boucles de plusieurs substances algogènes consCtuant la soupe inflammatoire Le réflexe d’axone qui provoque une extension en tache d’huile et aux métamères voisins =>Intérêt des blocs périphériques pour interrompre le cercle vicieux -­‐ existence de récepteurs opiacés périphériques sur les fibres C et sympathiques, sur l’endothélium. Ces récepteurs ( mu, delta kappa) bloquent l’acCvité de la bradykinine =>Bloc par AL (capsaicine) =>ThermocoagulaCon • 
Le contrôle porte : Contrôle porte acCon inhibitrice d’un interneurone par libéraCon d’enképhaline sur des récepteurs pré-­‐
synapCques Contrôles descendants Hypothalamus : boucle retro-­‐ spino-­‐ hypothalamo –spinale AcCvaCon de la voie opioïde Principales structures impliquées => Funicule dorso latéral : voie efférente des systèmes modulateurs du bulbe à la CP Contrôles supra spinaux • 
Contrôles inhibiteurs descendants -­‐ Inhibi?on sérotoninergique •  A parCr de la substance grise périaqueducale(SGPA), du noyau du Raphé Magnus (RNM) des noyaux giganto et paragigantocellulaires •  Le déclenchement de ce système par boucle spino-­‐bulbaire pour tous les segments spinaux •  Intérêt des IRS •  Remarque plusieurs récepteurs à la sérotonine Ac8on +: 5-­‐HT3 → entrée de Na+ et Ca++ → dépolarisaCon → potenCel d'acCon PPSE Ac8on-­‐:5-­‐HT1A → Gi → AC inhibé → AMP cyclique ↓ → PKA inacCve → sorCe de K+ → hyperpolarisaCon → PA ↓ -­‐ Contrôle inhibiteur adrénergique •  Récepteurs alpha2 •  Issu du locus coerulus et sub coerulus •  Remarque : il existe des récepteurs alpha 1 facilitateur de la frac8on non inhibée du message nocicep8f -­‐ Contrôle des opiacés : partant du cortex et de l’hypothalamus > substance grise périaqueducale> RVM noyau raphé médian,> CPME •  ils diminuent la sécréCon des neuropepCdes et monoamines aux niveaux spinal et supra spinal et inhibent la transmission nocicepCve •  Récepteurs et acCon couplée à la protéine G ( donc associée à d’autres neuromodulateurs) •  > chasse K+ et baisse du C A => inhibiCon des neurotransmeieurs et SP + inhibiCon « on-­‐off cells » -­‐ Contrôle thalamique : •  Noyau réCculaire du thalamus joue un rôle mal connu proche du contrôle porte • 
Contrôles inhibiteurs ( 2) • 
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Contrôle inhibiteur diffus induit par une s?mula?on nocicep?ve (CIDN) Déclenché depuis un territoire disCnct du champ de l’excitaCon nocicepCve : sCmulaCon hétérotopique qui diffuse à tous les neurones convergents Plus le sCmulus est important plus l’inhibiCon est intense et prolongée Principe de contre irritaCon : une douleur en cache une autre ó acupuncture AcCon par endorphines • 
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Contrôles facilitateurs Win up SensibilisaCon des Neurones nocicepCfs non spécifiques qui reçoivent des afférences des fibres Ab, Ad, C Phénomène lié à la fréquence accrue des décharges avec libéraCon de glutamate et de SP qui rend ces neurones sensibles aux informaCons des cellules Ab => rôle dans certaines allodynies ou hyperalgésies Modula?on Off-­‐ON Dans le RVM 3 classes de neurones – Off cells: le sCmulus nocicepCf inhibé à la CP -­‐ On cells: ……………………………… acCvé à la CP -­‐ Cellules neutres • 
la sensibilisa8on centrale : augmenta8on de l’excitabilité́ et l’appari8on de décharges spontanées au niveau des neurones de la CDME, un élargissement des champs récepteurs et une augmenta8on des réponses secondaires à une s8mula8on des fibres de pe8t calibre (hyperalgésie) et de grand calibre (allodynie) ( Thèse H Castel 2009) Mécanismes de sensibilisaCon centrale •  Associés à la douleur chronique •  Existent en périphérie et dans les structures centrales •  AcCvité accrue au premier relai : Ad /C <-­‐> neurone spécifique ou non spécifique post synapCque •  Le rôle du récepteur NMDA Et la transmission glutamatergique Substance P > acCve NK1 > mouvement MG/ CA et acCvaCon NMDA •  Kétamine est un antagoniste NMDA •  Les neurotrophines : facteurs de croissance neuronale donc rôle dans la neuroplasCcité -­‐ Le développement des fibres C dépend du NGF secrété par les kératocytes cutanés + récepteur TrKa -­‐ Le BDNF module l’excitabilité des neurones nocicepCfs de la CDME dans la douleur chronique : piste de traitement de ces douleurs •  GénéCque et douleur -­‐ VariaCon de l’effet des opiacés est corrélée au gène muOR et à l’acCon du cytochrome P450 -­‐ VariaCon du métabolisme des neurotransmeieurs dopaminergiques et adrénergiques liée au gène COMT (cathécol-­‐O-­‐méthyl transférase) dans la percepCon de la douleur et la douleur chronique Les dimensions de la douleur •  En référence à la définiCon : 4 composantes hiérarchisées et interacCves 1-­‐ Composante sensori-­‐discriminaCve avec décodage du message nocicepCf (TILT) 2-­‐ Composante cogniCve : percepCon de la douleur ModulaCon de l’aienCon, anCcipaCon de la douleur, de la culture, religion 3-­‐ Composante comportementale : manifestaCons verbale et physique, toutes expressions de la douleur 4-­‐ Composante émoConnelle, affecCve : tonalité désagréable, pénible >anxiété, dépression déplaisir + peurs, angoisse + émoCons secondaires ( souffrance) Thalamus médian, complexe amygdalien via fx spino-­‐ponto-­‐amygdalien et voie corCco limbique ,puis-­‐> cortex cingulaire antérieur, insulaire Si lésion cingulaire =asymbolie de la douleur avec perte des réacCons comportementales