CD95L clivé, un marqueur de la migration métastatique ? Pr Vincent Lavoué Oncogenesis, Stress and Signaling Service de Chirurgie Gynécologique CHU de Rennes Introduction: CD95 and CD95L Fas (APO1 or CD95) : - Récepteur de Mort - Famille du Récepteur au TNF - Exprimé de manière ubiquitaire FasL (CD178 or CD95L) : - Famille TNF - Expression: T lymphocytes and NK cells Transduction du Signal Apoptotique Two CD95Ls FasL C 281 a.a. 110 130 ELAELRESTSQMHTASSLEKQIGHPS 102 Coupure MMP3, MMP7, ADAM10 ? 82 1 N Two CD95Ls / Two Signaling pathways cl-FasL m-FasL Fas DISC FADD CASP-8 CASP-10 ? Cell Death Kischkel FC et al., EMBO J. 1995. Schneider P et al., J Exp Med. 1998. Tanaka M. et al., Nature Medicine, 1998. Cleaved CD95L and Triple Negative Breast Cancers *** 1 CD95L (pg/ml) 200 ** 300 200 *** * ns 0 100 0 Without Relapse (n=64) With Relapse (n=39) th y Lu do m no in rs al wi th ou tr el ap Lu se m in al wi th re la ps e Healthy Non-TNBC TNBC (n=39) Ba sa l-l ike 100 He al CD95L (pg/ml) 300 Distant Metastasis-Free Fraction *** 0.8 0.6 0.4 HR:5.08; 95% CI [1.87-13.79] p=0.0003 0.2 0 0 2 4 Time (years) 6 8 CD95L a pro-metastatic molecule in TNBC women Cellules cancéreuses mammaires P#1 TNBC women P#2 Blocking α-CD95L Isotype #1 Healthy Subjects #2 #3 Serum of healthy subject Or TNBC women Cl-CD95L Orthotopic Xenograft cl-CD95L control 24 days later Vehicle P#3 Nouvelle voie de signalisation identifiée Cleaved-CD95L EGF-R MISC CD95 c-yes Nox3-dependent ROS Orai1 Ca2+ PI3K (p110β) TNBC metastasis CD95 Signal according Ligand Type Apoptosis Motility Malleter M, et al Cancer research 2013. Rapprocher les modèles tumoraux TNBC et CEO • BRCA 1 et 2 • Profil d’Evolution Clinique Comparable • Instabilité Génomique cl-CD95L (pg/mL) Data 1 2000 Dosage Cl-CD95L • 123 Ptes Cancer de l’Ovaire • Hétérogénéité du dosage 1500 1000 Quelles différences entre ces patientes ? : • Clinique (Réponse au TTT, Evolution) • Recherche (Infiltrat Immunitaire IntraTumoral) 500 0 Ovaires Témoins Survie Cancer de l’Ovaire et cl-CD95L sérique Survival proportions: Survival of survival all Lower CD95L median Higher CD95L median Percent survival 100 50 0 0 20 40 Months 60 80 Survie CEO Séropapilaire de Ht Grade et cl-CD95L sérique Survival proportions: Survival of survival seroP low level cl-CD95L high level cl-CD95L Percent survival 100 P=0,0039 Cut-off : 140 pg/mL 1/3 vs 2/3 patientes 50 patientes 50 0 0 20 40 60 Time Survival median : 9,5 vs 18 months Endothelial tumor CD95L expression and Intratumoral T cells Motz G et al, Nature Medicine, 2014 Hypothèses • Cl-CD95L : – Modifie l’infiltrat Immunitaire pour moduler le pronostic du CEO ? Th17 cells (CD4+IL-17+) play prognosis role in Ovarian cancer 54 Serous, Mucinous, Endometroid EOC Kryczek I et al, Blood, 2009. Je vous remercie CD95L in TNBC Tissues #1 TNBC CD31 Healthy Lymphatic vessel Patient-1 NonTNBC * Blood vessel Patient-3 CD95L TNBC * D2-40 CD95L