CD95L clivé, un marqueur de la migration métastatique

CD95L clivé, un marqueur de
la migration métastatique ?
Pr Vincent Lavoué
Oncogenesis, Stress and Signaling
Service de Chirurgie Gynécologique
CHU de Rennes
Introduction: CD95 and CD95L
Fas (APO1 or CD95) :
- Récepteur de Mort
- Famille du Récepteur au TNF
- Exprimé de manière ubiquitaire
FasL (CD178 or CD95L) :
- Famille TNF
- Expression: T lymphocytes and NK cells
Transduction
du Signal
Apoptotique
Two CD95Ls
FasL
C
281 a.a.
110
130
ELAELRESTSQMHTASSLEKQIGHPS
102
Coupure
MMP3, MMP7, ADAM10 ?
82
1
N
Two CD95Ls / Two Signaling pathways
cl-FasL
m-FasL
Fas
DISC
FADD
CASP-8
CASP-10
?
Cell Death
Kischkel FC et al., EMBO J. 1995.
Schneider P et al., J Exp Med. 1998.
Tanaka M. et al., Nature Medicine, 1998.
Cleaved CD95L and Triple Negative Breast Cancers
***
1
CD95L (pg/ml)
200
**
300
200
***
*
ns
0
100
0
Without
Relapse
(n=64)
With
Relapse
(n=39)
th
y
Lu
do
m
no
in
rs
al
wi
th
ou
tr
el
ap
Lu
se
m
in
al
wi
th
re
la
ps
e
Healthy
Non-TNBC
TNBC
(n=39)
Ba
sa
l-l
ike
100
He
al
CD95L (pg/ml)
300
Distant Metastasis-Free Fraction
***
0.8
0.6
0.4
HR:5.08;
95% CI [1.87-13.79]
p=0.0003
0.2
0
0
2
4
Time (years)
6
8
CD95L a pro-metastatic molecule in TNBC women
Cellules cancéreuses mammaires
P#1
TNBC women
P#2
Blocking
α-CD95L
Isotype
#1
Healthy Subjects
#2
#3
Serum of healthy subject
Or TNBC women
Cl-CD95L
Orthotopic
Xenograft
cl-CD95L
control
24 days later
Vehicle
P#3
Nouvelle voie de signalisation identifiée
Cleaved-CD95L
EGF-R
MISC
CD95
c-yes
Nox3-dependent ROS
Orai1
Ca2+
PI3K (p110β)
TNBC metastasis
CD95 Signal
according
Ligand Type
Apoptosis
Motility
Malleter M, et al Cancer research 2013.
Rapprocher les modèles tumoraux TNBC
et CEO
• BRCA 1 et 2
• Profil d’Evolution
Clinique Comparable
• Instabilité Génomique
cl-CD95L
(pg/mL)
Data 1
2000
Dosage Cl-CD95L
• 123 Ptes Cancer de l’Ovaire
• Hétérogénéité du dosage
1500
1000
Quelles différences entre ces patientes ? :
• Clinique (Réponse au TTT, Evolution)
• Recherche (Infiltrat Immunitaire IntraTumoral)
500
0
Ovaires
Témoins
Survie Cancer de l’Ovaire et cl-CD95L sérique
Survival proportions: Survival of survival all
Lower CD95L median
Higher CD95L median
Percent survival
100
50
0
0
20
40
Months
60
80
Survie CEO Séropapilaire de Ht Grade et
cl-CD95L sérique
Survival proportions: Survival of survival seroP
low level cl-CD95L
high level cl-CD95L
Percent survival
100
P=0,0039
Cut-off : 140 pg/mL
1/3 vs 2/3 patientes
50 patientes
50
0
0
20
40
60
Time
Survival median : 9,5 vs 18
months
Endothelial tumor CD95L expression and Intratumoral T
cells
Motz G et al, Nature Medicine,
2014
Hypothèses
• Cl-CD95L :
– Modifie l’infiltrat Immunitaire pour moduler
le pronostic du CEO ?
Th17 cells (CD4+IL-17+) play prognosis role in Ovarian cancer
54 Serous, Mucinous, Endometroid
EOC
Kryczek I et al, Blood, 2009.
Je vous remercie
CD95L in TNBC Tissues
#1
TNBC
CD31
Healthy
Lymphatic
vessel
Patient-1
NonTNBC
*
Blood
vessel
Patient-3
CD95L
TNBC
*
D2-40
CD95L