Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o3 - juillet-août-sept. 2002
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DOSSIER
thématique
a greffe allogénique de cellules
souches hématopoïétiques permet
de remplacer le tissu hématopoïétique
anormal d’un patient par le tissu hémato-
poïétique sain d’un donneur. Malgré
d’importants progrès dans leur compré-
hension, leur prévention et leur traite-
ment, les infections restent un écueil
majeur de la greffe. Il existe schémati-
quement trois périodes de risques dis-
tincts après la greffe, dictées par les
étapes de la reconstitution immunitaire
post-greffe (1). De plus, les risques liés à
la susceptibilité génétique pour ces infec-
tions se surajoutent vraisemblablement
(2, 3).
LA PÉRIODE DE LA NEUTROPÉNIE
La première période correspond à la
phase de neutropénie induite par le condi-
tionnement, avant la prise de greffe, et
Greffe
de moelle
allogénique
Coordinateur : G. Socié,
hôpital Saint-Louis,
service de greffe de moelle,
75745 Paris Cedex 10.
!Différentes sources de cellules souches hématopoïétiques
utilisées dans les greffes allogéniques -
V. Rocha
"Complications infectieuses des greffes de cellules souches
hématopoïétiques allogéniques - P. Ribaud
!Allogreffe de cellules souches : indications, résultats
et complications non infectieuses - L. Adès, G. Socié
Les complications infectieuses des greffes de cellules souches
hématopoïétiques sont fréquentes et potentiellement graves.
Il existe schématiquement trois périodes de risques distincts
après la greffe associées à des infections caractéristiques et
dictées par les étapes de la reconstitution immunitaire post-greffe : la période de la neu-
tropénie, la période de la réaction aiguë du greffon contre l’hôte et à partir du quatrième
mois après la greffe, la phase dite tardive dont la durée peut être extrêmement prolongée.
La connaissance de ces périodes de risques distincts, mais qui peuvent se chevaucher, est
nécessaire pour la prise en charge de ces patients.
Mots-clés :
Greffe allogénique - Complications - Infections - Neutropénie - Réaction du
greffon contre l’hôte.
* Service d’hématologie - greffe de moelle, hôpital
Saint-Louis, 75745 Paris Cedex 10.
Complications infectieuses des greffes
de cellules souches hématopoïétiques
allogéniques
!
P. Ribaud*
L
dure deux à trois semaines. Les facteurs
de risque d’infection sont principalement
la neutropénie, la mucite et le cathéter
veineux central. C’est la période des
infections bactériennes, fongiques et
éventuellement à virus Herpès simplex.
Grâce à l’isolement en flux laminaire,
aux mesures d’hygiène et d’asepsie, à la
décontamination digestive et aux anti-
biotiques à très large spectre prescrits dès
la survenue d’un épisode fébrile, le pro-
blème des infections bactériennes pré-
coces a presque complètement disparu,
avec une réserve pour les infections à
streptocoques. Les réactivations fré-
quentes des infections à virus Herpès
simplex, qui aggravent la mucite, sont
facilement prévenues par de petites doses
d’aciclovir. Les septicémies à levures, en
particulier du genre Candida,restent une
préoccupation. Leur fréquence est de
moins de 5 à 10 %, mais la mortalité est
de 40 à 80 %. Les facteurs de risque les
plus forts sont la durée de la neutropénie,
la corticothérapie, l’existence d’une réac-
tion du greffon contre l’hôte (GVH) et la
présence d’une colonisation à levures (4,5).
La médiane de survenue est d’environ
deux semaines après la greffe (J0). Le
pronostic dépend de la rapidité d’institu-
tion de l’antifongique et surtout du
nombre des polynucléaires neutrophiles.
Dans cette situation, l’apport des facteurs
de croissance hématopoïétique est poten-
tiellement bénéfique. Les modalités de
prévention sont controversées. Les poly-
ènes, non absorbés, n’ont pas diminué le
risque de candidose systémique. Le flu-
conazole, prescrit à la dose de 400 mg/j,
est efficace dans la prévention des
septicémies à Candida albicans, mais
pourrait favoriser l’émergence de levures
à sensibilité diminuée (Candida
glabrata) ou qui lui sont naturellement
résistantes (Candida krusei) (6-8). La
survenue d’une candidose invasive
pendant et même après une prophylaxie
prolongée par le fluconazole doit faire
craindre une levure résistant à cet azolé
(9). À noter que l’association ciclospo-
rine A-amphotéricine B est néphro-
toxique et que la prescription des formu-
lations lipidiques de l’amphotéricine B
est souvent nécessaire.
LA PÉRIODE DE LA GVH
La deuxième période est celle de la GVH
aiguë éventuelle et s’étend par conven-
tion jusqu’au centième jour après la
greffe. Les facteurs de risque essentiels
sont l’existence d’une GVH et l’intensi-
fication du traitement immunosuppres-
seur qu’elle impose. C’est la période des
infections à cytomégalovirus (CMV), à
Aspergillus et à parasites.
Historiquement, les maladies à CMV
représentaient la deuxième cause de mort
après la GVH. La fréquence de l’infec-
tion (ou réactivation), définie par la pré-
sence du CMV dans le sang et détectée
par la présence de l’antigène pp65 ou par
détection de l’ADN viral par PCR, est de
60 %, et le pic de survenue se situe aux
sixième et septième semaines après la
greffe. Les facteurs de risque majeurs
sont la séropositivité du receveur (car il
s’agit le plus souvent d’une réactivation
virale) et l’existence d’une GVH aiguë.
L’infection à CMV, assez souvent asymp-
tomatique, a deux conséquences :
#Elle est le lit de la maladie à CMV.
La pneumopathie interstitielle (PNI)
hypoxémiante en est la manifestation la
plus fréquente et la plus redoutable. La
fréquence de cette PNI a diminué grâce
à un meilleur contrôle de la GVH ainsi
qu’à un diagnostic plus précoce et un trai-
tement plus efficace de l’infection ; néan-
moins, la mortalité de la PNI avérée reste
élevée, malgré le traitement qui associe
classiquement ganciclovir et gammaglo-
bulines polyvalentes à fortes doses.
#L’infection à CMV entraîne une aug-
mentation de la mortalité liée à la greffe
(transplant-related mortality [TRM] des
Anglo-Saxons) indépendante de toute
maladie à CMV (10). L’augmentation de
la TRM est en rapport avec une augmen-
tation de la GVH, de l’insuffisance médul-
laire secondaire (liée au virus ou au trai-
tement) et des autres infections (bactéries,
champignons, autres virus). Lorsque le
receveur est séronégatif vis-à-vis du
CMV, la prophylaxie est assurée effica-
cement par les transfusions de produits
sanguins séronégatifs ou filtrés. Les stra-
tégies de prévention de la maladie à CMV,
chez les receveurs séropositifs, reposent
soit sur une prophylaxie administrée à
tous les patients séropositifs pour le CMV,
soit sur un traitement immédiat (pré-
emptif) de l’infection (11-13). La pro-
phylaxie repose sur le ganciclovir admi-
nistré pendant trois mois à partir de la
prise de greffe. Le traitement préemptif
de l’infection, qui est recherchée de façon
hebdomadaire pendant trois mois et plus
en cas de GVH, fait appel au ganciclovir
ou au foscarnet (en cas de cytopénie),
prescrit le plus souvent pendant une durée
de 2 à 3 semaines (13, 14). En termes de
survie, les deux attitudes donnent des
résultats équivalents. Le traitement pré-
emptif a l’avantage de ne pas traiter inuti-
lement les 30 à 40 % de patients qui n’au-
raient de toute façon pas eu d’infection et,
par une durée d’administration du ganci-
clovir plus courte, d’entraîner moins d’in-
suffisances médullaires secondaires et
moins d’infections fongiques. Inverse-
ment, le risque de PNI précoce pourrait
être plus élevé, et ce d’autant plus que la
technique de détection est moins sensible.
Le traitement prophylactique reste donc
justifié dans les centres où la détection de
l’infection se fait par culture du virus.
Quelles que soient les modalités de pré-
vention, l’écueil actuel est la survenue de
maladies à CMV dites tardives, qui sont
observées chez 8 à 15 % des patients en
vie après le centième jour. La mortalité
peut dépasser 80 %, notamment à cause
des infections opportunistes associées.
Ces maladies tardives, plus fréquentes en
cas de greffon T-déplété, sont favorisées
par l’existence d’une GVH chronique et
par les traitements antérieurs prolongés
par le ganciclovir (15). La maladie à
CMV, en général, est d’autant plus à
craindre que la reconstitution immuni-
taire spécifique est retardée et que la
charge virale est élevée (16, 17). Ces
deux paramètres peuvent maintenant être
surveillés au laboratoire. En cas d’infec-
tion à CMV difficile à contrôler par les
antiviraux, la détection d’un taux faible
de lymphocytes T CMV-spécifiques peut
être l’indication d’une immunothérapie
adoptive. Des résultats extrêmement
encourageants ont déjà été obtenus par
l’injection des lymphocytes T CMV-spé-
cifiques du donneur, générés in vitro (18).
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thématique
Les réactivations du virus HHV-6 (human
herpesvirus-6)sont fréquentes après allo-
greffe de moelle, le plus souvent asymp-
tomatiques, et parfois contemporaines
d’une insuffisance médullaire secondaire
ou d’une PNI (19). Le lien HHV-6-encé-
phalite est plus certain (20). Le foscarnet
ou le ganciclovir sont actifs contre ce
virus.
L’aspergillose pulmonaire invasive repré-
sente l’une des premières causes de mor-
talité infectieuse après greffe de moelle
allogénique. Sa fréquence varie de 5 à
15 %. Le pic de survenue se situe au troi-
sième mois après la greffe, soit environ
un à deux mois après la sortie de l’envi-
ronnement protégé (21). Les facteurs de
risque indépendants les plus importants
sont la neutropénie profonde et prolon-
gée, la GVH aiguë modérée à sévère ou
chronique extensive, la corticothérapie
(avec un seuil de risque mal défini) et la
charge de l’air en spores aspergillaires
(21-23). L’isolement en flux laminaire
assure une protection quasi totale pendant
la période de neutropénie : au cours de
cette période, la survenue d’une aspergil-
lose invasive peut faire évoquer une colo-
nisation antérieure à l’hospitalisation. Le
problème reste entier lorsque le malade
sort du service, après en moyenne un mois
et demi d’hospitalisation, car, à ce jour,
aucune prophylaxie médicamenteuse n’a
fait ses preuves. La mortalité liée a cette
infection reste élevée, notamment parce
que les localisations cérébrales, qu’il faut
rechercher systématiquement, au mieux
par IRM, sont fréquentes. La présence
concomitante d’une GVH évolutive et une
dose de prednisone de plus de 1 mg/kg
sont des facteurs de mauvais pronostic
(24). Néanmoins, ce pronostic s’améliore
d’année en année grâce à un diagnostic
plus précoce (apport de la tomodensito-
métrie pulmonaire au moindre doute et de
la détection sériée de l’antigénémie asper-
gillaire) et à la disponibilité d’antifon-
giques moins toxiques et plus efficaces
que le déoxycholate d’amphotéricine B
i.v. (25).
Les infections parasitaires à Pneumo-
cystis carinii et à Toxoplasma gondii ont
pratiquement complètement disparu
grâce aux prophylaxies médicamenteuses
qu’il faut poursuivre pendant toute la
durée de l’immunosuppression.
Les infections à virus respiratoires com-
munautaires, qui se voient principalement
lors de la première et de la deuxième
périodes, peuvent être l’objet d’épidémies
à caractère nosocomial et sont potentiel-
lement graves. La transmission des virus
étant aéroportée et manuportée, les
patients doivent être isolés, et l’entourage
médical et familial doit prendre des pré-
cautions (lavage des mains, gants, sarraus,
masques) pour limiter les risques d’épi-
démie nosocomiale.
Le virus respiratoire syncytial (VRS) est
l’un des plus fréquents, avec un taux d’at-
taque de 5 %, variable selon les pays. Les
voies respiratoires hautes sont, comme
chez les sujets immunocompétents,
atteintes en premier, mais l’atteinte inter-
stitielle pulmonaire est d’autant plus fré-
quente (50 % et plus) et vraisemblable-
ment d’autant plus grave que l’infection
survient plus précocement après la greffe.
La mortalité liée aux pneumopathies à
VRS varie de 60 à 100 %. Il est fortement
recommandé de traiter dès la détection
du virus dans le nasopharynx (26). Le
traitement “standard” repose sur la riba-
virine en aérosols, en pratique impossible
à réaliser dans les services en surpression,
théoriquement pendant une à deux
semaines, parfois beaucoup plus. Il est
possible, mais non démontré, que l’addi-
tion d’immunoglobulines polyvalentes
soit bénéfique. L’adjonction de ribavirine
i.v., aux posologies étudiées, ne semble
pas augmenter le taux de guérison. Très
récemment, il a été suggéré que l’ad-
jonction de palivizumab, un anticorps
monoclonal anti-VRS d’origine murine,
pouvait être bénéfique (27).
Les infections à adénovirus, plus fré-
quentes chez l’enfant, sont en rapport avec
une primo-infection ou une réactivation
virale. Les atteintes viscérales qui défi-
nissent la maladie sont, en dehors de la
cystite hémorragique, souvent multiples
et gravissimes : pneumopathie, hépatite,
entérocolite et encéphalite. Les princi-
paux facteurs de risque pour la survenue
d’une maladie sont classiquement la
détection d’une excrétion virale dans plus
de deux sites, la GVH modérée à sévère,
la T-déplétion du greffon et le caractère
non apparenté du donneur (28, 29). Plus
récemment, il a été montré que la détec-
tion de l’ADN viral dans le sérum de ces
patients était hautement prédictive de la
survenue d’une infection systémique (30).
Il est conseillé de traiter le plus précoce-
ment possible. La ribavirine i.v. a une acti-
vité très limitée. Le cidofovir, qui a une
bonne activité in vitro sur les adénovirus,
est prometteur (31). La mesure sériée de
la charge virale dans le sang permettra de
“monitorer” au mieux le traitement (32).
Les infections à virus influenza A ou B
sont fréquentes en hiver. Elles sont d’ac-
quisition nosocomiale ou communautaire
et se compliquent de pneumopathies avec
une fréquence mal connue. En cas de
pneumopathie, la mortalité est de 0 à 40 %
selon les séries. Le diagnostic repose sur
la détection des cellules infectées par
immunofluorescence sur les liquides d’as-
piration nasopharyngée ou de LBA. Il n’y
a pas de traitement reconnu de la pneu-
mopathie vraie, avec peut-être un rôle
pour une association de plusieurs antivi-
raux comme la rimantadine (active contre
le virus A seulement), la ribavirine et/ou
les inhibiteurs de la neuraminidase, car les
émergences de souches résistantes sous
traitement sont fréquentes. C’est dire,
d’une part, le rôle des mesures physiques
de protection (en sachant que l’excrétion
virale peut être extrêmement prolongée
chez ce type de patients) et, d’autre part,
l’importance de la vaccination du patient
et de l’entourage familial et soignant.
Les infections à virus para-influenza (VPI),
essentiellement VPI-3, ont une incidence
de 5 à 10 % et surviennent en moyenne
deux mois après la greffe. Les pneumopa-
thies, très souvent révélatrices, représen-
tent plus de 50 % des cas d’infection. La
mortalité en cas d’infection respiratoire
basse avérée est élevée (plus de 50 %), en
partie à cause de l’association à d’autres
pathogènes,dont Aspergillus. Il a été mon-
tré que le seul risque individualisable de
survenue d’infections à VPI était le carac-
tère non apparenté de la greffe, et que plus
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la dose de corticoïdes était élevée au
moment de l’infection, plus le risque de
développer une atteinte pulmonaire basse
était important (26). Il n’y a pas de traite-
ment reconnu pour cette infection.
LA PHASE TARDIVE
La troisième période est caractérisée par
un déficit immunitaire humoral et cellu-
laire persistant ainsi que par des anomalies
de fonctionnement du système réticulo-
endothélial (asplénie fonctionnelle). Cette
période est d’autant plus prolongée qu’il
existe une GVH chronique marquée. C’est
la période de risque pour les infections à
virus varicelle-zona (VZV) et à bactéries
encapsulées. Le pronostic des infections à
VZV a été transformé par l’aciclovir. Les
infections à bactéries encapsulées (Strep-
tococcus pneumoniae, Neisseria meningi-
tidis, Haemophilus influenzae) représen-
tent un danger potentiellement mortel. La
prophylaxie, assurée le plus souvent par
une pénicilline, doit être poursuivie pen-
dant plusieurs années. La vaccination
contre le pneumocoque peut être faite à
partir d’un an après la greffe, mais sa pro-
tection est incomplète. Un vaccin conju-
gué contre le pneumocoque est en cours
d’étude. La vaccination contre H. influen-
zae(vaccin conjugué) est conseillée quatre
à six mois après l’allogreffe. Enfin, lorsque
le taux d’immunoglobulines est bas, il est
souhaitable de le supplémenter.
Insistons, pour conclure, sur le rôle favo-
risant majeur de la GVH aiguë ou chro-
nique (et du traitement par la cortisone)
dans la survenue d’infections graves
après allogreffe, qu’elles soient précoces
ou tardives (33, 34).$
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