Langley_FRE.qxd 21/11/2003 4:25 PM Page 634 ÉNONCÉ ( ID 2003-03) L’utilisation du palivizumab chez les enfants atteints d’une cardiopathie congénitale English on page 631 n 1999, la Société canadienne de pédiatrie faisait des recommandations en faveur de l’usage d’un anticorps monoclonal murin anti-VRS humanisé, le palivizumab, pour prévenir une grave maladie des voies respiratoires inférieures causée par le virus respiratoire syncytial (VRS) chez des enfants atteints d’une maladie pulmonaire chronique de la prématurité ou nés à 32 semaines d’âge gestationnel ou moins (1). Ces recommandations ont été confirmées en 2003. Récemment, un essai de prophylaxie du palivizumab chez des enfants atteints d’une cardiopathie congénitale s’est révélé efficace à réduire le taux d’hospitalisations secondaires au VRS. Le présent énoncé vise à fournir des lignes directrices sur l’usage du palivizumab chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale. E HISTORIQUE : L’IMPORTANCE CLINIQUE DE LA MALADIE AU VRS CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE CARDIOPATHIE CONGÉNITALE Les enfants atteints d’une cardiopathie cyanogène et acyanogène importante sur le plan hémodynamique ont une capacité limitée d’accroître leur débit cardiaque et leur distribution d’oxygène pendant une infection des voies respiratoires inférieures (IVRI) et risquent alors de développer une insuffisance respiratoire ou cardiaque (2). Bien que l’influenza, le parainfluenza, l’adénovirus et le métapneumovirus puissent être responsables d’une IVRI chez les jeunes enfants, l’infection au VRS en demeure le principal agent et représente jusqu’à 80 % de ces infections pendant l’hiver (3-5). Dans le cadre d’études prospectives auprès de plus de 1 500 enfants atteints d’une infection au VRS admis dans un hôpital pédiatrique canadien, le Pediatric Investigators Network on Infections in Canada (PICNIC) a démontré un taux de mortalité de 3,4 % chez les enfants atteints d’une maladie cardiaque ou pulmonaire préexistante. De plus, ces enfants étaient hospitalisés plus longtemps, et 33 % étaient hospitalisés aux soins intensifs tandis que 18 % avaient besoin d’une ventilation mécanique (6-12). Dans le cadre d’une autre étude prospective canadienne, plus de 10 % des 267 enfants atteints d’une cardiopathie congénitale ayant besoin d’une chirurgie correctrice ou prenant des médicaments cardiaques ont contracté un VRS, et 3 % d’entre eux ont dû être hospitalisés (13). Dans d’autres études, des enfants atteints d’une infection au VRS au cours de la période périopératoire d’une chirurgie cardiaque correctrice présentaient des issues cliniques pires encore (14,15). Les enfants atteints d’hypertension pulmonaire semblent être particulièrement vulnérables à une IVRI au VRS (2,16). L’EFFICACITÉ DU PALIVIZUMAB CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS D’UNE CARDIOPATHIE CONGÉNITALE Bien que les enfants atteints d’une cardiopathie soient reconnus comme un groupe très vulnérable à une IVRI grave, ils n’étaient pas inclus dans le premier essai d’efficacité du palivizumab qui a donné lieu à l’homologation du produit. Environ 1 % à 3 % des enfants atteints d’une maladie cardiaque qui ont reçu de l’immunoglobuline intraveineuse (IGI) spécifique contre le VRS, un produit utilisé pour prévenir l’infection au VRS, ont souffert de surcharge liquidienne (17,18). L’IGI-VRS est un anticorps polyclonal hyperimmun tiré du sang. Les enfants qui en reçoivent présentent plus de cyanoses inattendues et des issues moins favorables après la chirurgie (22 sur 78, 28 %) que les enfants non perfusés du groupe témoin (4 sur 47, 8,5 %, P=0,009) (17). Par conséquent, ce produit n’a pas été homologué pour cet usage, sauf pour des enfants présentant une cardiopathie bénigne sur le plan hémodynamique ou pour des nourrissons admissibles en raison d’une maladie pulmonaire chronique ou d’une prématurité. On pense que la charge liquidienne ou une modification de la viscosité du sang imputable à l’administration d’IGI-VRS a également joué un rôle dans cette complication. Dans un essai multicentre international terminé en 2002, 1 287 enfants de moins de 24 mois atteints d’une cardiopathie importante sur le plan hémodynamique qui n’avaient pas été opérés ou avaient fait l’objet d’une correction partielle ont été répartis au hasard entre un placebo et une prophylaxie au palivizumab pendant la saison hivernale des troubles respiratoires (19). Les enfants atteints d’une cardiopathie peu marquée sur le plan hémodynamique (p. ex., lésion cardiaque corrigée, cardiomyopathie bénigne, communications interauriculaires ou petites communications interventriculaires, sténose pulmonaire ou aortique sans complication, coarctation bénigne de l’aorte et persistance du canal artériel) n’étaient pas admissibles à cet essai parce qu’ils ne sont pas considérés comme présentant un Correspondance : Société canadienne de pédiatrie, 2204, chemin Walkley, bureau 100, Ottawa (Ontario) K1G 4G8, téléphone : 613-526-9397, télécopieur : 613-526-3332, Internet : www.cps.ca, www.soinsdenosenfants.cps.ca 634 Paediatr Child Health Vol 8 No 10 December 2003 Langley_FRE.qxd 21/11/2003 4:25 PM Page 635 Énoncé de la SCP : ID 2003-03 risque accru d’IVRI grave. Six des 76 établissements de cet essai multicentre se situaient au Canada. La prophylaxie au palivizumab (15 mg/kg du poids corporel administrés par injection intramusculaire une fois par mois pendant cinq mois) s’associait à une réduction globale des hospitalisations imputables au VRS de 45 % (placebo 9,7 % par rapport au palivizumab 5,3 %, P=0,0003). Le taux d’hospitalisation absolu secondaire au VRS chez les participants canadiens du groupe prenant un placebo et de celui recevant une prophylaxie s’élevait à 11,9 % et 7,6 %, respectivement, par rapport à 10,6 % et 5,9 % aux ÉtatsUnis, et à 7 % et 3 % en Europe. Des réductions ont également été déclarées pour ce qui est des jours d’hospitalisation secondaires au VRS (placebo 129 jours pour 100 enfants par rapport au palivizumab 57 jours pour 100 enfants, réduction de 56 %, P=0,003) et aux journées d’hospitalisation secondaires au VRS exigeant des suppléments d’oxygène (placebo 101,5 jours pour 100 enfants par rapport au palivizumab 27,9 jours pour 100 enfants, réduction de 73 %, P=0,014). Pour ces analyses, le dénominateur utilisé était le nombre total d’enfants répartis au hasard entre chaque groupe de traitement, et non seulement ceux parvenant à l’issue souhaitée. On n’a pas remarqué de différence statistiquement significative pour ce qui est des hospitalisations aux soins intensifs, de la durée de cette hospitalisation ou de l’incidence ou de la durée de la ventilation mécanique. La durée moyenne d’hospitalisation correspondait à 13,2 jours (836 journées d’hospitalisation pour 63 enfants) dans le groupe prenant un placebo par rapport à 10,8 jours (367 journées d’hospitalisation pour 34 enfants) dans le groupe traité. Les effets secondaires déclarés furent la fièvre (palivizumab 27,1% par rapport au placebo 23,9 %), une infection (palivizumab 5,6 % par rapport au placebo 2,9 %), une réaction au foyer de l’injection (palivizumab 3,7 % par rapport au placebo 2,2 %), une arythmie (palivizumab 3,1 % par rapport au placebo 1,7 %) et une cyanose (palivizumab 9,1 % par rapport au placebo 6,9 %). Aucune de ces différences n’était statistiquement significative. Les injections du médicament à l’étude n’ont jamais dû être suspendues par suite d’un effet secondaire connexe. Les effets secondaires graves, repérés après le décodage de la répartition au hasard, incluant les hospitalisations reliées à l’infection au VRS, étaient plus courants au sein du groupe ayant pris un placebo (placebo 63,1 % par rapport au palivizumab 55,4 %, P=0,005). Aucun effet secondaire grave considéré comme relié au médicament à l’étude n’a été déclaré. L’incidence de chirurgies cardiaques (classées comme urgentes, planifiées ou effectuées avant la date prévue) était similaire dans les deux groupes. Un décès s’est produit chez 3,3 % des patients du groupe traité au palivizumab et chez 4,2 % de celui prenant un placebo (P=0,46). Une diminution de 58 % des taux sériques du palivizumab s’est observée chez les enfants qui, en cours d’étude, ont été branchés à une machine de dérivation cardiaque pendant une opération par rapport aux taux préopératoires (moyenne de 98 [±52] µm/mL pendant la période préopératoire par rapport Paediatr Child Health Vol 8 No 10 December 2003 à un taux moyen de 41,4 [±33] µm/mL après la dérivation) (19). Un taux de palivizumab sérique supérieur à 40 µm/mL est considéré comme protecteur. La plupart des enfants seront admissibles à une prophylaxie au palivizumab pendant une seule saison hivernale, au cours de la première année de vie. Dans le cadre de l’essai cardiaque, les âges moyens étaient de 6,5 et 6,8 mois dans les deux groupes de traitement. Chez les enfants atteints d’une pathologie à haut risque autre qu’une maladie cardiaque et qui demeurent très vulnérable au VRS au cours de la deuxième année de vie, aucune réponse immunitaire néfaste au palivizumab n’a été repérée (20). Par ailleurs, aucun VRS naturel résistant au palivizumab n’a été dépisté. Il n’existe aucune analyse économique du palivizumab chez les enfants atteints d’une cardiopathie. Le médicament coûte environ 1 000 $ la dose, soit une moyenne de 5 000 $ pour assurer une prophylaxie pendant toute une saison. RECOMMANDATIONS • Les parents d’enfants très vulnérables aux complications des maladies au VRS devraient être informés des modes de prévention de cette infection respiratoire par des mesures de contrôle de l’infection, telles que l’hygiène des mains et l’évitement de contacts étroits avec des personnes atteintes d’une infection respiratoire. • Les enfants de moins de deux ans atteints d’une cardiopathie congénitale cyanogène ou acyanogène importante sur le plan hémodynamique (qui doivent subir une chirurgie correctrice ou prendre un médicament cardiaque pour des raisons hémodynamiques) devraient être pris en considération pour recevoir une prophylaxie mensuelle au palivizumab pendant la saison hivernale. La décision d’administrer une prophylaxie au palivizumab au sein de cette population devrait être prise selon le degré d’atteinte cardiovasculaire physiologique. Il faudrait déterminer l’épidémiologie locale de l’infection au VRS pour choisir le meilleur moment d’entreprendre les injections mensuelles (15 mg/kg/dose intramusculaire tous les mois pendant cinq mois), mais dans la plupart des régions du Canada, ce traitement sera administré entre novembre ou décembre et mars ou avril. • Les enfants présentant une petite communication interauriculaire ou interventriculaire sans complication, une persistance du canal artériel, une coarctation bénigne de l’aorte, une sténose pulmonaire, une sténose aortique sans complication ou une cardiomyopathie bénigne ou des nourrissons présentant des lésions bien corrigées par voie chirurgicale qui n’ont pas besoin de prendre de médicaments contre une insuffisance cardiaque congestive et qui n’affichent pas d’autres facteurs de risque ne présentent pas un risque accru de VRS pulmonaire grave. Par conséquent, le palivizumab n’est pas recommandé dans leur cas. • Puisque, en règle générale, l’infection au VRS ne confère pas d’immunité protectrice pendant la 635 Langley_FRE.qxd 21/11/2003 4:25 PM Page 636 Énoncé de la SCP : ID 2003-03 première enfance (21), les enfants admissibles qui sont infectés par le VRS devraient continuer à recevoir des doses mensuelles de palivizumab tout au long de la saison du VRS. • Les enfants qui reçoivent une prophylaxie au palivizumab qui ont été branchés à une machine de dérivation cardiaque pendant une opération sont susceptibles de présenter des concentrations de palivizumab sériques sous les taux protecteurs après l’opération et devraient recevoir une dose de rappel du palivizumab au tout début de la période postopératoire s’ils demeurent vulnérables à l’infection au VRS. • Afin de réduire les pertes au minimum, lorsque la fiole entière n’est pas utilisée pour le patient, les cliniciens devraient tenter d’administrer le palivizumab à plus d’un patient au cours de la plage d’expiration de six heures. Des cliniques hebdomadaires ont été mises sur pied dans certains centres canadiens afin de favoriser une immunisation efficace et une perte minimale de produit. • L’IGI-VRS est contre-indiquée pour les enfants atteints d’une cardiopathie congénitale cyanogène. RÉFÉRENCES 1. Société canadienne de pédiatrie, comité des maladies infectieuses et d'immunisation. Le palivizumab et l'immunoglobuline spécifique contre le virus respiratoire syncytial par voie intraveineuse en prophylaxie chez les nourrissons à haut risque. Paediatr Child Health 1999;4:483-9. 2. Fixler DE. Respiratory syncytial virus infection in children with congenital heart disease: A review. Pediatr Cardiol 1996;17:163-8. 3. Parrott RH, Kim HW, Arrobio JO, et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus infection in Washington, D.C. II. Infection and disease with respect to age, immunologic status, race and sex. Am J Epidemiol 1973;98:289-300. 4. Simoes EA. Respiratory syncytial virus infection. 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COMITÉ DES MALADIES INFECTIEUSES ET D'IMMUNISATION (2003-2004) Membres : Docteurs Upton Allen, The Hospital for Sick Children, Toronto (Ontario); H Dele Davies, université de l’État du Michigan, East Lansing, Michigan (États-Unis); Simon Richard Dobson, BC's Children Hospital, Vancouver (Colombie-Britannique); Joanne Embree (présidente), université du Manitoba, Winnipeg (Manitoba); Joanne Langley, IWK Health Centre, Halifax (Nouvelle-Écosse); Dorothy Moore, Hôpital de Montréal pour enfants, Montréal (Québec); Gary Pekeles (représentant du conseil), Hôpital de Montréal pour enfants, Montréal (Québec) Conseillers : Docteurs Gilles Delage, Héma-Québec, Saint-Laurent (Québec); Noni MacDonald, université Dalhousie, Halifax (Nouvelle-Écosse) Représentants : Docteurs Scott Halperin, IWK Health Centre, Halifax (Nouvelle-Écosse) (IMPACT); Susan King, The Hospital for Sick Children, Toronto (Ontario) (Canadian Paediatrics AIDS Research Group); Larry Pickering, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (Géorgie) (American Academy of Pediatrics, comité des maladies infectieuses) Auteure principale : Docteur Joanne Langley, IWK Health Centre, Halifax (Nouvelle-Écosse) Les recommandations du présent énoncé ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler pertinentes. 636 Paediatr Child Health Vol 8 No 10 December 2003