these de doctorat en sciences medicales

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR
ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Université Mouloud Mammeri
Faculté de médecine Tizi Ouzou
THESE DE DOCTORAT EN SCIENCES MEDICALES
CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE ASSOCIEE A L’ACIDE
ZOLEDRONIQUE DANS LE CANCER DU SEIN
LOCALEMENT AVANCEE
ETUDE PROSPECTIVE 2012 – 2014
Soutenue le 21 Septembre 2015
Docteur SAKHRI Selma
Maître -Assistante en Oncologie Médicale
Jury
Président du jury Pr Kamel BOUZID
Membre Pr Mohamed SADOUKI
Membre Pr Fatima BENSERAI
Membre Pr Nourredine BENZIDANE
Directeur de thèse Pr Rabah FERHAT

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REMERCIEMENTS
Je remercie mon directeur de thèse Monsieur le Professeur
FERHAT pour son assistance et son suivi tout au long de ce
travail. Son expérience et ses conseils m’ont été d’une grande
utilité. Je lui suis particulièrement reconnaissante pour la
confiance qu’il m’a accordée.
Monsieur le Professeur BOUZID m’a fait l’honneur de présider
le jury. Je lui ai gré et qu’il en soit vivement remercié.
Je remercie Monsieur le professeur SADOUKI de m’avoir fait
l’honneur de participer au jury. Qu’il reçoive l’expression de
mon profond respect.
Je remercie Madame le professeur BENSERAI d’avoir
accepté de faire partie du jury. Qu’elle reçoive l’expression de
ma profonde considération.
Je remercie Monsieur le professeur Nourredine BENZIDANE
d’avoir accepté d’examiner ce travail. Je lui en suis
reconnaissante.

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SOMMAIRE I
Problématique …………………………………………………………………….. 1
Chapitre I : Cancer du Sein ……………………………………………………… 5
I.1. Introduction générale .................................................................................... 6
I.2. Revue Bibliographique .................................................................................. 6
- Introduction ................................................................................................. 6
- Histoire Naturelle du Cancer du Sein ......................................................... 7
I. 3. Epidémiologie ............................................................................................ 10
I.3.1. Epidémiologie descriptive ........................................................................... 10
I.3.2. Epidémiologie analytique ........................................................................... 11
I.4 . Anatomie Pathologique .............................................................................. 16
I.4.1. Macroscopie ............................................................................................... 17
I.4.2. siège.................................................................................…...................... 17
I.4.3. Microscopie ................................................................................................ 17
I.4.4 . Extension .................................................................................................. 26
I.5 . Diagnostic du cancer du sein .................................................................... 27
I.6 . Bilan d’extension ...................................................................................... 34
I.7 .Classification.....…………………………………………………………………35
-TNM /UICC 2009…………….…………………………………………….35
-Classification histologique de l’OMS 2012…….……………………..…35
-Classification biomoléculaire……..……………………………………... 35
-Mammaprint et Oncotype…………………………………………………35
I.8 . Facteurs Pronostique ….…………………………………………………… .36
-Facteurs décisionnels……………………………………………………...36
-Facteurs non décisionnels… ……………………………………………..37
I.9 . Moyens Thérapeutiques ............................................................................ 38
I.9.1 . Chirurgie .................................................................................................... 38
I.9.2 . Chimiothérapie .......................................................................................... 40
I.9.3 . Radiothérapie ............................................................................................ 41
I.9.4 . Hormonothérapie ....................................................................................... 42
I.9.5. Thérapie ciblée………………………………………………………………. 43

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I.9.6. Biphosphonates .......................................................................................... 45
- historique et définition…………………………………… 46
- structure ………………………………………………….. 47
- Les différentes formes moléculaires…………………… 51
- pharmacocinétique………………………………………… 55
- pharmacodynamie…………………………………………..57
- propriétés…………………………………………………… 64
- autre thérapie antiostéoclastique………………………… 67
- indications des biphosphonates dans le cancer du sein. 68
SOMMAIRE (suite)
Chapitre II : Implication Thérapeutique de l’Acide Zoledronique dans le
cancer du Sein Localement Avancée…………………………………………. 70
II.1 . Introduction ........................................................................................ 71
II.2 . Acide Zoledronique (ZOL) ................................................................. 71
II.2.1. Justification préclinique de l’Acide zolédronique ................................ 71
II.2.2. Activité antitumorale de l’acide zolédronique ....................................... 71
II.2.3. Activité antiangiogénique de l’acide zolédronique ............................... 75
II.2.4. Acide zolédronique et immunothérapie anticancéreuse ...................... 76
II.3 . Indication Thérapeutique.…………………………………………………79
II.3.1 . L’acide zolédronique en situation adjuvante ........................................ 79
II.3.2 . L’acide zolédronique en situation métastatique .................................. 83
II.3.3 . L’acide zolédronique en prévention de la perte osseuse .................... 84
II.3.4 . L’Acide zolédronique en situation néoadjuvante ................................ 88
II.4 . Mécanisme de résistance à l’acide zolédronique ............................ 91

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Chapitre III : Etude pratique ………………………………………………… 94
III.1 Objectifs de l’étude …………….……………………………………………..95
III.2 Protocole de l’étude .............................................................................. 96
III.2.1. Nombres de patientes .......................................................................... 96
III.2.2. Critères d’inclusion ............................................................................... 96
III.2.3. Critères d’exclusion .............................................................................. 97
III.2.4. Bilan initial ........................................................................................... 98
III.2.5. Traitement ............................................................................................ 99
III.2.6. Investigations pendant le traitement .................................................. 102
III.2.7. Expression des résultats ................................................................... 103
III.2.8 Sorti de l’étude ................................................................................... 104
III.3 Résultats ............................................................................................. 105
III.3.1 .Profil épidémiologique des patientes ................................................... 106
III.3.2. Analyse de la PCR (réponse complète histologique) ........................ 120
III.3.3. Analyse de la réponse clinique ........................................................... 124
III.3.4. Analyse de la réponse radiologique ...………………………………… 126
III.3.5. Toxicité de la chimiothérapie néoadjuvante et acide zolédronique .... 131
-Toxicité liée à la chimiotherapie…………………………………. 131
-Toxicité liée à l’acide zolédronique……………………………… 133
III.3.6. traitement adjuvant par l’acide zolédronique………………………… . 134
III.3.7. Analyse de la densité osseuse avant et après traitement .................. 135
III.3.8. Analyse de la qualité de vie ................................................................ 139
III.3.9. Analyse de la survie globale ................................................................ 141
III.4 Discussion .......................................................................................... 153
III.5 Conclusion ........................................................................................... 180