C Échanges en cancérologie clinique*: R

Réunion
R éunion
Échanges en cancérologie clinique*:
“Cancer du sein et os, acquis et perspectives”
Exchanges in clinical oncology:
“Breast cancer and bone, acquire knowledges and future developments”
#G. Mégret **
C
ette conférence pluridisciplinaire, présidée par le
Dr J.M. Ferrero (centre Antoine-Lacassagne, Nice) et le
Pr C. Roux (hôpital Cochin, Paris), a permis d’aborder la
prise en charge des métastases osseuses (MO) du cancer du sein
selon différentes approches. En effet, les nombreux orateurs et
spécialistes qui y ont participé sont issus de tous les domaines
pouvant être confrontés à ce type d’événement osseux : chirurgiens, radiothérapeutes, algologues, biologistes des marqueurs
du remodelage osseux, oncologues et médecins généralistes.
L’objectif commun des différents types de traitements privilégie
la prévention des complications osseuses fracturaires ou neurologiques, le maintien de l’autonomie fonctionnelle, l’antalgie et
le respect de la qualité de vie chez des patientes pouvant avoir
une survie prolongée (24-40 mois) [1].
Les Prs S. Nazarian, chirurgien orthopédiste de l’hôpital de
la Conception à Marseille, et C. Hennequin, radiothérapeute
à l’hôpital Saint-Louis de Paris, ont mis l’accent sur les places
respectives de ces deux modalités de prise en charge. On
retiendra, sur le plan des nouvelles techniques de chirurgie
interventionnelle, l’apport notable de la cimentoplastie acrylique
(monomère méthylmétacylate) : le remplissage de l’os fragilisé
par le ciment exerce à la fois un effet tumoricide exothermique
participant à l’antalgie obtenue et une consolidation osseuse.
Sur le plan de la radiothérapie (RT) antalgique, le Pr Hennequin
souligne qu’il est désormais démontré que le schéma thérapeutique monofractionné en une fois 8 Gy est celui recommandé
au vu des résultats de W.F. Harsell, publiés en 2005 (2). “Il
n’existe donc pas d’avantage à pratiquer des doses plus élevées
en plusieurs fractions, ni de sous-populations dans lesquelles une
RT prolongée serait bénéfique.” En revanche, ces deux orateurs
s’accordent pour dire que, si ces deux modalités doivent être
combinées, la chirurgie sera réalisée en premier, suivie à J10
de la séquence de RT. La compression médullaire demeure
l’urgence chirurgicale, et l’examen clinique de toute patiente
atteinte de MO, symptomatique ou non, doit rechercher une
atteinte neurologique débutante.
Le Dr C. Ciais, algologue au centre Antoine-Lacassagne de
Nice, se penche au quotidien sur les problèmes algiques des
MO : les douleurs progressives “capricieuses”, multifocales,
* Symposium Novartis, Cannes, le 6 octobre 2006.
** Paris.
322
avec paroxysmes sur fond permanent, sont difficiles à juguler et
nécessitent une prise en charge spécifique. Les opioïdes per os
ont une place de choix, grâce à leurs formes galéniques diverses.
Une bonne compréhension par la patiente de leurs rôles respectifs est indispensable. La forme à libération prolongée, prise à
heure fixe pour le fond douloureux continu, sera complétée par
la forme à libération immédiate en interdose pour les paroxysmes
(jusqu’à 6 prises par jour). Le traitement sera réévalué toutes
les 24 à 48 heures, de façon à trouver un équilibre entre dose
du traitement de fond et prises en interdoses. Enfin, en fonction de l’espérance de vie estimée, il faut savoir faire appel à
d’autres traitements : bisphosphonates (BP), RT métabolique,
chirurgie, RT externe à visée antalgique, voire pompe à morphine
en ambulatoire en cas de douleurs rebelles. Dans tous les cas,
un soutien psychologique est bénéfique.
Aujourd’hui, les marqueurs osseux suscitent de plus en plus d’intérêt pour une meilleure prise en charge des MO. Le Dr P. Garnero,
de l’Inserm de Lyon, est spécialisé dans la biologie du remodelage
osseux (3) : “En pratique, le dosage urinaire du N-télopeptide
du collagène de type I (UNTX) est un marqueur de résorption
osseuse accrue, induite par les MO. Son taux élevé est prédictif
d’une survie abrégée et de la survenue des complications squelettiques. Il est aussi un bon moyen de suivre l’efficacité thérapeutique des BP (diminution voire normalisation du taux de
UNTX corrélée à la régression des douleurs) ou d’évaluer la
perte osseuse induite par les inhibiteurs de l’aromatase (IA).” Le
UNTX est donc pour lui un marqueur assez fiable des MO : sa
valeur normale est inférieure à 50 nmol/mmol-1 créatinine et son
dosage est pris en charge à 100 % par l’Assurance maladie.
Un débat sur la place respective des formes orales et injectables
des BP a permis à l’auditoire d’appréhender les différents arguments à considérer.
Tout d’abord, la puissance inhibitrice relative (PIR) in vitro des
différents BP a été évaluée, en prenant le pamidronate comme
référence (PIR = 1) : la PIR de l’acide zolédronique est multipliée par un facteur de 850, alors que celle du clodronate est
nettement plus faible (facteur 0,05) et que celle de l’ibandronate
n’est augmentée que d’un facteur 44 (4).
Quelle que soit la voie d’administration, les BP inhibent la
résorption osseuse liée aux MO : ils ont démontré leur capacité à prévenir les complications osseuses ainsi qu’à soulager les
douleurs et à diminuer le recours à la RT antalgique.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 6 - novembre 2006
Réduction du pourcentage
de patients avec un EVO
p = 0,001
p = 0,04
p < 0,001
p = 0,001
50
50
50
50
40
40
40
40
30
20
10
30
16 %
20
10
0
30
18 %
10
10
0
Ibandronate i.v.
228 patientes atteintes d’un cancer du sein
avec au moins une métastase osseuse
L Durée de l’étude = 12 mois
L Évaluation du score de douleur (BPI) à J0, à 2 semaines,
puis toutes les 4 semaines pendant 12 mois
L
41 %
30
20
0
Clodronate p.o.
23 %
20
Analyse
événementielle*
Taux d’EVO
pt ≥ 1 EVO
(%)
Délai
jusqu’au
1er EVO
(jours)
RR en
analyse
multiévénementielle
Acide
zolédronique
4 mg (n = 114)
0,61
30
NS
0,59
(0,3750,914)
Placebo
(n = 113)
–
50
364
–
p
0,027 **
0,003 ***
0,007 ****
0,009
0
Pamidronate Acide zolédronique
Pavlakis N et al. Cochrane Databese Syst Rev. 200;3:CD003474.
Figure 1. RR d’EVO dans la méta-analyse des BP chez des
patientes atteintes de cancer du sein (5).
L’analyse de la base de données de la Cochrane Library a permis
de démontrer qu’en moyenne les BP diminuaient de 17 % le risque
relatif (RR) de survenue d’un événement osseux (EVO) chez les
patientes atteintes de MO d’un cancer du sein (5). La figure 1
illustre ces résultats en fonction des différents BP et de leurs voies
d’administration. Les formes i.v. se révèlent être les plus efficaces,
et l’acide zolédronique i.v. (Zometa®) arrive en tête de file des BP,
avec une réduction du RR d’EVO de 41 % (RR = 0,59) [5].
L’acide zolédronique i.v. est le seul BP à avoir inclus dans son
développement clinique en situation métastatique des études
randomisées, en double aveugle, versus la référence pamidronate
– dans le cancer du sein métastatique, le myélome multiple et
l’hypercalcémie maligne (HCM) [6-9]. Dans ces travaux, il existe
toujours un bénéfice significatif en faveur de l’acide zolédronique.
L’étude de N. Kohno et al., versus placebo, prise en compte dans
la méta-analyse de Cochrane, a inclus 228 patientes atteintes
d’un cancer du sein avec au moins un MO : la démonstration
est hautement significative sur tous les paramètres, comme le
montre la figure 2, ainsi que sur le score de douleur (5, 7).
Ces résultats sont d’ailleurs confirmés dans d’autres types de
pathologie maligne (myélome multiple) ou dans des populations
atteintes de MO secondaires à d’autres types tumoraux.
Dans le cancer de la prostate (n = 422), une réduction significative du pourcentage de patients avec un EVO à 24 mois (49 %
versus 38 % dans le groupe placebo ; p = 0,028) et un retard
d’apparition du premier événement osseux de 167 jours par
rapport au placebo (p = 0,001) ont été démontrés (8).
Chez les patients atteints de myélome multiple et ayant un taux
de BALP (bone alcaline phosphatase, marqueur de la formation
osseuse), le risque de décès est diminué de 55 % (HR = 0,45 ;
p = 0,04) par rapport à celui observé sous pamidronate.
Actif sur tous types de MO (lytiques, mixtes, ostéocondensantes),
l’acide zolédronique est un BP i.v. dont les indications sont larges,
non restreintes à un seul type de tumeur primitive (10).
Dans un contexte de traitement au long cours, tous les participants soulignent que la tolérance des BP est importante à
prendre en compte (vigilance en ce qui concerne la toxicité
rénale et le risque d’ostéonécrose maxillaire, qui sembleraient
plus importants avec les BP i.v.).
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 6 - novembre 2006
Réunion
R éunion
Kohno N et al. Breast Cancer Res Treat 2004. Abstract 3060.
NA : non atteinte. SRE : événement osseux récidivant. RR: risque ratio
* Excluant les hypercalcémies malignes ; analyse ajustée sur les antécédents de fractures pathologiques
survenues avant l’inclusion dans l’étude.
** : test de permutation ; *** : test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié sur le nombre de fractures antérieures ;
**** : régression selon le modèle de Cox Anderson-Gill.
Figure 2. Étude Khono : acide zolédronique versus placebo dans
le cancer du sein avec MO (7).
La voie d’administration influence aussi la compliance au traitement
(36,4 % avec les BP p.o. en raison de la contrainte que représentent
les 2 à 4 prises journalières en dehors des repas, contre 92 % pour
les formes i.v. dans une récente publication à l’ASCO 2006) [11].
Enfin, le traitement par acide zolédronique, disponible en officine
de ville depuis 2003, est tout à fait réalisable en ambulatoire. Le Dr
Soublin, médecin généraliste investi dans les soins à domicile des
patients atteints de pathologie maligne, rappelle que la perfusion
i.v. de 15 mn est facilement réalisable par une infirmière libérale,
à la grande satisfaction des patients (81 % des cas), comme le
montre la récente publication de A. Italiano et al. (12).
Le Dr E.C. Antoine, oncologue (clinique Hartmann, Neuilly),
a rappelé dans son exposé les acquis de l’utilisation des BP en
situation métastatique suite aux recommandations de l’ASCO
publiées en 2003 et non remises en question depuis (13) :
“La mise en route d’un traitement par BP est indiquée dès le
diagnostic tomodensitométrique de MO, symptomatique ou
non, chez une patiente atteinte d’un cancer du sein.”
De plus, les deux BP recommandés par le groupe d’experts de
l’ASCO sont l’acide zolédronique i.v. et le pamidronate (13). Il
souligne cependant que la durée optimale du traitement n’est
pas clairement définie (jusqu’à perte du bénéfice patient ?) et
que l’optimisation du schéma i.v. reste à étudier. À ce propos,
le protocole en cours, dit Bismark, est particulièrement intéressant : il représente un axe de traitement modulé selon le taux
de UNTX, comme le montre la figure 3.
323
Patiente éligible, consentement signé
Dosage NTX urinaire transmis au laboratoire central
Randomisation (après 6 mois minimum d’acide zolédronique 1 fois/mois)
Traitement standard
acide zolédronique
toutes les 3-4 semaines
Suivi après
randomisation :
tous les 4 mois
24 mois de traitement
Monitoring :
3 ans et 5 ans
Schéma thérapeutique adapté
au dosage NTX urinaire :
toutes les 4, 8 et 16 semaines
Dosage NTX urinaire centralisé
toutes les 16 semaines et réadaptation
24 mois de traitement
3 groupes de gravité suivant le taux de NTX : 1) < 50 nmol/cr — acide zolédronique toutes les 16 semaines,
2) 50 à 100 nmol/cr — acide zolédronique toutes les 8 semaines, 3) > 100 nmol/cr — acide zolédronique
toutes les 4 semaines.
Figure 3. Protocole randomisé Bismark : acide zolédronique en
traitement standard toutes les 3 à 4 semaines versus adaptation
de la rythmicité des perfusions selon le taux de UNTX.
En termes de recherche fondamentale, les BP semblent exercer,
outre un effet d’inhibition des ostéoclastes, une activité antitumorale directe in vitro (inhibition de l’invasion tumorale) ; d’où
la réduction des métastases hépatiques et pulmonaires sous
acide zolédronique observée par T. Hiraga et al. (14). Il existe
également un effet antiangiogénique de l’acide zolédronique,
participant à l’effet antitumoral indirect (travaux de E. Giraudo
et al. sur des xénogreffes chez la souris) [15].
Enfin, sur le plan du développement clinique, l’avenir des BP se
concentre sur des études en situation adjuvante, afin d’évaluer
leur potentiel de prévention des MO mais aussi des métastases
viscérales : l’étude AZURE, comparant un traitement de radiochimiothérapie standard avec ou sans acide zolédronique (4 mg i.v.
de 15 mn, 6 doses à 3-4 semaines d’intervalle, 8 doses à 3 mois d’intervalle, puis 5 doses espacées de 6 mois), a inclus 3 355 patientes
sur les 3 360 prévues : le suivi concerne la survie sans récidive (SSR)
et la survie globale (SG) à 10 ans. Deux autres grandes études du
même type avec des BP p.o. ou i.v. sont aussi planifiées ou en cours.
Pour le Dr E.C. Antoine, un autre aspect digne d’intérêt en adjuvant
est la caractérisation du profil tumoral des patientes avec cancer
du sein que l’on pourrait définir comme à haut risque de MO :
le marquage en immunohistochimie du récepteur membranaire
CXCR4 pourrait permettre de distinguer les tumeurs CXCR4+
(fort marquage cytoplasmique), liées à un mauvais pronostic
de SSR et de SG (16, 17). De plus, l’acide zolédronique in vitro
pourrait avoir un intérêt chez ce type de patientes, car il inhibe
l’expression membranaire du CXCR4 (18).
La présentation du Dr M. Tubiana-Hulin, du centre RenéHuguenin de Saint-Cloud, a permis d’approfondir la réflexion
nécessaire à la gestion de la perte osseuse chez la femme ménopausée recevant un traitement pour son cancer du sein : le
rôle des inhibiteurs de l’aromatase (IA) en hormonothérapie
324
adjuvante a bien entendu été au centre de cette présentation
reposant sur des cas cliniques. Dans les examens du bilan d’ostéoporose, le T-score de l’ostéodensitométrie et les dosages des
marqueurs du remodelage osseux (ostéocalcine, CTX sérique
et UNTX) sont importants, au même titre que la recherche
des facteurs de risque clinique, les radiographies de profil du
rachis dorsolombaire et le bilan phosphocalcique, avec dosage
de la 25-OH vitamine D sérique et de la créatinine. Les recommandations de l’ASCO 2003 préconisent les BP dans le cadre
du traitement par IA des patientes atteintes d’un cancer du
sein et à haut risque ostéoporotique (T-score < – 2,5) [13].
Cependant, chez les patientes ménopausées et ostéopéniques
(T-score entre – 1 et – 2,5), la question reste débattue, même
s’il semble qu’elles présentent une incidence notable de fractures
(57 %) [19]. L’étude randomisée Z/ZO-Fast a permis d’étudier
les modifications de la densité minérale osseuse (DMO) chez
des patientes ménopausées avec un T-score ≥ – 2 (n = 1 500)
mises en adjuvant sous létrozole (2,5 mg/j), et sous acide zolédronique (4 mg tous les 6 mois) d’emblée versus une administration retardée dès que le T-score est ≤ – 2 ou qu’une fracture,
symptomatique ou non, survient (20). Les résultats à 12 mois
sur l’objectif principal (pourcentage de modification de la
DMO lombaire) montrent qu’il existe un intérêt significatif à
commencer d’emblée l’acide zolédronique avec une perfusion
tous les 6 mois, la prévention de la perte osseuse avec DMO
lombaire et fémorale étant significativement supérieure (20).
Comme le montre la figure 4, ce bénéfice s’observe que la ménopause soit récente ou non.
Modification de la densité minérale osseuse (DMO, %)
Réunion
R éunion
4
2,6
2
Acide zolédronique d’emblée
1,4
Acide zolédronique retardé
0
– 0,3
–2
–4
– 1,9
– 2,8 Col fémoral
Épine dorsale
lombaire
– 3,7
Col fémoral
–6
–8
Ménopause
– 6,5
Épine dorsale
lombaire
Ménopause récente
4 mg d’acide zolédronique tous les 6 mois
Figure 4. Résultats de l’étude Z/ZO-Fast sur le pourcentage de
modification de la DMO à 12 mois (20).
Chez la femme non ménopausée atteinte d’un cancer du sein,
les traitements adjuvants par chimiothérapie et la suppression
ovarienne, quelle que soit sa modalité, vont entraîner une ménopause précoce et surtout brusque : la perte osseuse est rapide et
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 6 - novembre 2006
importante (21, 22). La mise sous tamoxifène induit elle aussi
une perte osseuse si la patiente a conservé ses menstruations
après chimiothérapie (CT), par exemple. De nombreux essais ont
permis d’évaluer si l’adjonction d’un BP tel que l’acide zolédronique pouvait prévenir ou réduire cette perte osseuse dans des
populations de patientes préménopausées traitées en adjuvant
par gosériline + anastrozole ou tamoxifène ± acide zolédronique
(protocole ABCSG-12), ou par CT induisant une suppression
ovarienne (étude en cours du CALGB 79809 : calcium + vitamine
D ± acide zolédronique immédiat ou retardé) [23]. Ils concluent
de façon concordante au bénéfice de l’ajout du BP. Ces résultats
sont très encourageants quand on voit le nombre de traitements
adjuvants (CT ou hormonothérapie tels les IA en particulier
et les analogues de la LHRH) participant à l’accélération de
la perte osseuse chez des femmes en ménopause naturelle ou
artificielle précoce.
CONCLUSION
L’apparition de MO dans l’évolution du cancer du sein reste un
tournant décisif de la maladie, mais elle représente aujourd’hui
un événement auquel le thérapeute peut faire face : l’apport
des BP (dont l’acide zolédronique) dans ce domaine est acquis.
Nul doute que les améliorations des modalités de traitement
des BP, en fonction par exemple de l’évolution des marqueurs
du remodelage osseux, viendront optimiser leur utilisation. N
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Les articles publiés dans La Lettre du Cancérologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Sont routés avec ce numéro :
– Un flyer ASCO GI ;
– Un Infos Études de 8 pages intitulé : “Actualités sur le bévacizumab et la capécitabine : les résultats de l’Étude 16 966 à l’ESMO”.
Sont encartés :
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