01/10/2014 REBOUL Nicolas L2 CR : Victor CHABBERT

BMCTTM – Mode d'action des médicaments : savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le choix
rationnel d'un médicament (récepteurs, effet/dose/concentration, variation dans le temps des
récepteurs) – Première partie
01/10/2014
REBOUL Nicolas L2
CR : Victor CHABBERT
BMCTTM
Dr A. Boulamery
10 pages
Mode d'action des médicaments : savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le choix
rationnel d'un médicament (récepteurs, effet/dose/concentration, variation dans le temps des
récepteurs) – Première partie
A. Introduction : Notions de Pharmacocinétique et de Pharmacodynamie
La pharmacocinétique étudie l'action de l'organisme sur un médicament, c'est-à-dire le devenir du médicament
dans l'organisme depuis son administration jusqu'à son élimination.
La pharmacodynamie étudie le mode d'action du médicament sur l'organisme.
Il y a deux façons d'envisager la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :
•Sous l'aspect mécanistique
•Sous l'aspect quantitatif
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Plan
A. Introduction : Notions de Pharmacocinétique et de Pharmacodynamie
I. Aspects mécanistiques de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
II. Aspects quantitatifs de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
III. Les paramètres pharmacodynamiques
B. Rappels sur les notions de médiateurs et de cibles
I. Théorie des interactions ligand/récepteur
II. Les différentes classes de médiateurs
III. Les cibles de médicaments
a. Cibles de médiateurs non lipophiles
b. Cibles de médiateurs lipophiles
c. Autres cibles de médiateurs

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rationnel d'un médicament (récepteurs, effet/dose/concentration, variation dans le temps des
récepteurs) – Première partie
I. Aspects mécanistiques de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
L'aspect mécanistique correspond à tout ce qui concerne les mécanismes d'action des médicaments :
➔Cibles pharmacologiques : récepteurs notamment, enzymes...
➔Actions cellulaires, organiques, fonctionnelles
➔La spécificité et la sélectivité : les effets recherchés, les effets indésirables.
On retrouve également les aspects pharmacocinétiques, avec les mécanismes du devenir des médicaments dans
l'organisme :
➔Les différentes phases d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination
➔Les facteurs de variabilité.
II. Aspects quantitatifs de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
L'aspect quantitatif de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie permet d'envisager la quantification
des effets des médicaments :
➔Relation concentration/effet, avec les notions d'agonistes et d'antagonistes par exemple.
➔L'étude de la relation concentration/effet peut avoir pour objectif de déterminer la gamme de
concentration reliée à un effet donné.
Il permet également d'envisager la quantification des processus pharmacocinétiques : absorption, distribution,
métabolisme et élimination :
➔Relation Dose/Concentration
➔L'étude de cette relation peut avoir pour effet de déterminer la relation entre la dose et l'exposition.
Il est important par ailleurs de noter qu'il n'existe pas forcément de relation directe entre la
pharmacocinétique au sens large et la pharmacodynamie, c'est-à-dire entre la dose et l'effet. C'est pour cela
qu'on peut parler de « boîte noire », à savoir que la relation est parfois complexe, mais peut néanmoins être
étudiée par des modèles mathématiques.
III. Les paramètres pharmacodynamiques
Il existe trois notions en rapport avec les paramètres pharmacodynamiques :
La notion d'efficacité est expliquée par l'intensité de l'effet : Emax, qui correspond à l'efficacité maximale.
La notion de puissance peut être expliquée par la notion de Concentration Efficace 50 (CE50), qui
correspond à la dose (ou concentration) capable de produire 50 % de l'effet maximal.
Les notions de sélectivité et de spécificité, sont en rapport avec l'index thérapeutique, qui correspond au
rapport des concentrations thérapeutique et toxique.
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récepteurs) – Première partie
L'efficacité et la puissance sont donc deux notions différentes, à ne pas confondre. Elles permettront de
comparer les médicaments entre eux, que ce soit dans la phase préclinique, ou pour le choix futur du
médicament en clinique.
B. Rappels sur les notions de médiateurs et de cibles
I. Théorie des interactions ligand/récepteur
Sur ce schéma est représentée une partie de la cellule. On distingue la membrane plasmique, dans laquelle est
enchâssée un récepteur transmembranaire.
Un signal agit sur ce récepteur (il peut s'agir d'un ligand qui se fixe sur ou à proximité du récepteur). Ceci
permet la transmission d'une information à l'intérieur de la cellule, qui va avoir un effet sur la cellule, puis sur
l'organe, sur un système physiologique et enfin une réponse physiologique au niveau de l'organisme complet.
Nous nous concentrerons sur l'action des médicaments sur les cibles physiologiques, qui peuvent être des
récepteurs, mais pas seulement.
II. Les différentes classes de médiateurs
Il existe physiologiquement différents médiateurs, qui sont chargés de créer une interaction entre les différents
types de cellules afin de créer une harmonie des fonction physiologiques.
Il existe plusieurs types de médiateurs, qui peuvent être classés de différentes manières :
•Les neuromédiateurs sont chargés de la communication entre les neurones, centraux ou périphériques. Ils
ont une action courte sur des cellules proches.
•Les hormones sont sécrétées par des cellules endocrines. Ces médiateurs sont libérés dans la circulation
sanguine, et donc agissent à distance de l'organe qui les a sécrétées.
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•Les autacoïdes sont sécrétées par des cellules non neuronales, et elles exercent souvent une action sur des
cellules plus proches que les hormones classiques. Elles sont en général chargées de la régulation paracrine
(sur une cellule à proximité) ou autocrine (sur la cellule elle-même). Il peut s'agir de facteurs de croissance
(FC), d'interleukines (ILK) ou d'immunoglobulines.
•Les composants de la surface cellulaire de l'organisme, ou de micro-organismes exogènes (notamment de
bactéries).
III. Les cibles de médicaments
a. Cibles de médiateurs non lipophiles
Les cibles physiologiques des médiateurs peuvent être retenues en tant que cibles pharmacologiques.
Pour qu'un ligand, qu'un médiateur puissent pénétrer dans la cellule, il doit posséder des propriétés lipophiles
afin de pouvoir traverser la membrane plasmique, qui est une bicouche lipidique.
Ainsi, les médiateurs non ou peu lipophiles exerceront leur action sur des structures qui sont au moins en
partie situées à l'extérieur de la cellule, telles que les récepteurs transmembranaires.
Les médiateurs lipophiles auront eux la capacité d'entrer dans la cellule et d'aller exercer leur action dans le
cytoplasme ou dans le noyau.
Les cibles de ces médiateurs non lipophiles peuvent être des récepteurs (Rappel : un récepteur est une
structure protéique enchâssée dans la membrane cellulaire dont il existe plusieurs types).
✔Les canaux ioniques ligand-dépendants : Ce sont des structures transmembranaires qui peuvent s'ouvrir
et laisser passer des ions (anions ou cations), dans un sens comme dans l'autre. Le ligand peut se fixer
soit sur le canal, soit sur une structure ou un récepteur situé à proximité du canal. La fixation du ligand
entraîne l'ouverture du canal.
✔Les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque guanylyl-cyclase.
✔Les récepteurs à activité protéine kinase ou couplés à des protéines kinases cytosoliques : c'est le cas
du récepteur de l'insuline, qui est un récepteur à Tyrosine-Kinase. Sous l'effet de la liaison de l'insuline,
le récepteur se dimérise, se phosphoryle sur sa partie intracellulaire et il y a transmission d'une
information.
✔Les récepteurs couplés à des protéines G.
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Canal ionique en configuration
"ouverte"

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récepteurs) – Première partie
Les récepteurs couplés à des protéines G :
De nos jours, ils représentent 30 à 50% des médicaments commercialisés.
(Le texte en police plus petite correspond à des informations présentes sur le diaporama mais sur lesquelles le
professeur n'est pas revenu)
Il existe plus de 700 gènes qui codent pour plus de 300 récepteurs.
Depuis 1995, 60 nouveaux neuropeptides ont été découverts, tels que la nociceptine, ghrelin, orexine... Néanmoins encore 140
récepteurs sont orphelins.
Le récepteur nécessite la présence de Guanosine diphosphate (GDP → GTP).
La réponse est rapide (de l'ordre de la minute)
Ce récepteur comporte 7 domaines transmembranaires en hélice, une partie extracellulaire pour la liaison du
ligand et une partie intracellulaire en contact avec les protéines G.
Exemples de récepteurs couplés à une protéine G
On retrouve notamment les récepteurs muscariniques, de l'histamine, des opioïdes, de la dopamine, α et β
adrénergiques...
Exemples de médicaments qui agissent sur ces RCPG :
•Récepteur de type 1 (AT1) de l'angiotensine II (qui a des propriétés vasoconstrictrices). Les sartans
(VALSARTAN) sont des antagonistes de ce récepteur et agissent comme antihypertenseurs, en empêchant la
fixation de l'angiotensine II sur le récepteur.
•ADP : l'antagoniste est le clopidogrel
•5-HT2 et D2 : l'antagoniste est l'olanzapine
•5-HT1D : l'agoniste est le sumatriptan
•H1 : l'antagoniste est la fexofenadine.
Il est également important de noter qu'un médiateur endogène peut se fixer sur plusieurs récepteurs : ainsi, les
opiacés peuvent se fixer sur les récepteurs µ, mais également sur les récepteurs δ, sur les récepteurs κ... C'est
également le cas des médicaments. On souhaite dans leur développement qu'ils soient le plus spécifique
possible d'un type de récepteur, mais ce n'est pas toujours le cas : cela explique en partie les effets indésirables
qu'on peut observer.
Il y a 13 récepteurs pour le 5-HT, 9 pour l'adrénaline, 5 pour l'acétylcholine...
Les protéines G assurent le transfert de l'information donnée par le ligand, qui ne peut pas traverser la
cellule. Ainsi, le ligand hydrosoluble se fixe à l'extérieur de la cellule, sur son récepteur. La protéine G assure
également l'amplification du signal.
Il existe plusieurs types de protéines G, avec en aval plusieurs types d'effecteurs et de seconds messagers.
•Des protéines Gs, qui activent l'adényl-cyclase, avec pour second messager l'AMPc.
•Des protéines Gi, qui inhibent l'adényl-cyclase.
•Des protéines Gq, qui activent la phospholipase C, avec pour seconds messagers le diacylglycérol (DAG) et
l'inositol triphosphate (IP3).
•Des protéines Gs qui ouvrent des canaux Ca2+, Na+ et Cl-
•Des protéines Gi et Go qui ouvrent des canaux KM/
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