01/10/2014 REBOUL Nicolas L2 CR : Victor CHABBERT

BMCTTM – Mode d'action des médicaments : savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le choix
rationnel d'un médicament (récepteurs, effet/dose/concentration, variation dans le temps des
récepteurs) – Première partie
01/10/2014
REBOUL Nicolas L2
CR : Victor CHABBERT
BMCTTM
Dr A. Boulamery
10 pages
Mode d'action des médicaments : savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le choix
rationnel d'un médicament (récepteurs, effet/dose/concentration, variation dans le temps des
récepteurs) – Première partie
Plan
A. Introduction : Notions de Pharmacocinétique et de Pharmacodynamie
I. Aspects mécanistiques de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
II. Aspects quantitatifs de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
III.
Les paramètres pharmacodynamiques
B. Rappels sur les notions de médiateurs et de cibles
I. Théorie des interactions ligand/récepteur
II. Les différentes classes de médiateurs
III.
Les cibles de médicaments
a. Cibles de médiateurs non lipophiles
b. Cibles de médiateurs lipophiles
c. Autres cibles de médiateurs
A. Introduction : Notions de Pharmacocinétique et de Pharmacodynamie
La pharmacocinétique étudie l'action de l'organisme sur un médicament, c'est-à-dire le devenir du médicament
dans l'organisme depuis son administration jusqu'à son élimination.
La pharmacodynamie étudie le mode d'action du médicament sur l'organisme.
Il y a deux façons d'envisager la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :
• Sous l'aspect mécanistique
• Sous l'aspect quantitatif
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rationnel d'un médicament (récepteurs, effet/dose/concentration, variation dans le temps des
récepteurs) – Première partie
I. Aspects mécanistiques de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
L'aspect mécanistique correspond à tout ce qui concerne les mécanismes d'action des médicaments :
➔ Cibles pharmacologiques : récepteurs notamment, enzymes...
➔ Actions cellulaires, organiques, fonctionnelles
➔ La spécificité et la sélectivité : les effets recherchés, les effets indésirables.
On retrouve également les aspects pharmacocinétiques, avec les mécanismes du devenir des médicaments dans
l'organisme :
➔ Les différentes phases d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination
➔ Les facteurs de variabilité.
II. Aspects quantitatifs de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
L'aspect quantitatif de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie permet d'envisager la quantification
des effets des médicaments :
➔ Relation concentration/effet, avec les notions d'agonistes et d'antagonistes par exemple.
➔ L'étude de la relation concentration/effet peut avoir pour objectif de déterminer la gamme de
concentration reliée à un effet donné.
Il permet également d'envisager la quantification des processus pharmacocinétiques : absorption, distribution,
métabolisme et élimination :
➔ Relation Dose/Concentration
➔ L'étude de cette relation peut avoir pour effet de déterminer la relation entre la dose et l'exposition.
Il est important par ailleurs de noter qu'il n'existe pas forcément de relation directe entre la
pharmacocinétique au sens large et la pharmacodynamie, c'est-à-dire entre la dose et l'effet. C'est pour cela
qu'on peut parler de « boîte noire », à savoir que la relation est parfois complexe, mais peut néanmoins être
étudiée par des modèles mathématiques.
III. Les paramètres pharmacodynamiques
Il existe trois notions en rapport avec les paramètres pharmacodynamiques :
 La notion d'efficacité est expliquée par l'intensité de l'effet : Emax, qui correspond à l'efficacité maximale.
 La notion de puissance peut être expliquée par la notion de Concentration Efficace 50 (CE50), qui
correspond à la dose (ou concentration) capable de produire 50 % de l'effet maximal.
 Les notions de sélectivité et de spécificité, sont en rapport avec l'index thérapeutique, qui correspond au
rapport des concentrations thérapeutique et toxique.
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L'efficacité et la puissance sont donc deux notions différentes, à ne pas confondre. Elles permettront de
comparer les médicaments entre eux, que ce soit dans la phase préclinique, ou pour le choix futur du
médicament en clinique.
B. Rappels sur les notions de médiateurs et de cibles
I. Théorie des interactions ligand/récepteur
Sur ce schéma est représentée une partie de la cellule. On distingue la membrane plasmique, dans laquelle est
enchâssée un récepteur transmembranaire.
Un signal agit sur ce récepteur (il peut s'agir d'un ligand qui se fixe sur ou à proximité du récepteur). Ceci
permet la transmission d'une information à l'intérieur de la cellule, qui va avoir un effet sur la cellule, puis sur
l'organe, sur un système physiologique et enfin une réponse physiologique au niveau de l'organisme complet.
Nous nous concentrerons sur l'action des médicaments sur les cibles physiologiques, qui peuvent être des
récepteurs, mais pas seulement.
II. Les différentes classes de médiateurs
Il existe physiologiquement différents médiateurs, qui sont chargés de créer une interaction entre les différents
types de cellules afin de créer une harmonie des fonction physiologiques.
Il existe plusieurs types de médiateurs, qui peuvent être classés de différentes manières :
•
Les neuromédiateurs sont chargés de la communication entre les neurones, centraux ou périphériques. Ils
ont une action courte sur des cellules proches.
•
Les hormones sont sécrétées par des cellules endocrines. Ces médiateurs sont libérés dans la circulation
sanguine, et donc agissent à distance de l'organe qui les a sécrétées.
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•
Les autacoïdes sont sécrétées par des cellules non neuronales, et elles exercent souvent une action sur des
cellules plus proches que les hormones classiques. Elles sont en général chargées de la régulation paracrine
(sur une cellule à proximité) ou autocrine (sur la cellule elle-même). Il peut s'agir de facteurs de croissance
(FC), d'interleukines (ILK) ou d'immunoglobulines.
•
Les composants de la surface cellulaire de l'organisme, ou de micro-organismes exogènes (notamment de
bactéries).
III. Les cibles de médicaments
a. Cibles de médiateurs non lipophiles
Les cibles physiologiques des médiateurs peuvent être retenues en tant que cibles pharmacologiques.
Pour qu'un ligand, qu'un médiateur puissent pénétrer dans la cellule, il doit posséder des propriétés lipophiles
afin de pouvoir traverser la membrane plasmique, qui est une bicouche lipidique.
Ainsi, les médiateurs non ou peu lipophiles exerceront leur action sur des structures qui sont au moins en
partie situées à l'extérieur de la cellule, telles que les récepteurs transmembranaires.
Les médiateurs lipophiles auront eux la capacité d'entrer dans la cellule et d'aller exercer leur action dans le
cytoplasme ou dans le noyau.
Les cibles de ces médiateurs non lipophiles peuvent être des récepteurs (Rappel : un récepteur est une
structure protéique enchâssée dans la membrane cellulaire dont il existe plusieurs types).
Canal ionique en configuration
"ouverte"
✔ Les canaux ioniques ligand-dépendants : Ce sont des structures transmembranaires qui peuvent s'ouvrir
et laisser passer des ions (anions ou cations), dans un sens comme dans l'autre. Le ligand peut se fixer
soit sur le canal, soit sur une structure ou un récepteur situé à proximité du canal. La fixation du ligand
entraîne l'ouverture du canal.
✔ Les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque guanylyl-cyclase.
✔ Les récepteurs à activité protéine kinase ou couplés à des protéines kinases cytosoliques : c'est le cas
du récepteur de l'insuline, qui est un récepteur à Tyrosine-Kinase. Sous l'effet de la liaison de l'insuline,
le récepteur se dimérise, se phosphoryle sur sa partie intracellulaire et il y a transmission d'une
information.
✔ Les récepteurs couplés à des protéines G.
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Les récepteurs couplés à des protéines G :
De nos jours, ils représentent 30 à 50% des médicaments commercialisés.
(Le texte en police plus petite correspond à des informations présentes sur le diaporama mais sur lesquelles le
professeur n'est pas revenu)
Il existe plus de 700 gènes qui codent pour plus de 300 récepteurs.
Depuis 1995, 60 nouveaux neuropeptides ont été découverts, tels que la nociceptine, ghrelin, orexine... Néanmoins encore 140
récepteurs sont orphelins.
Le récepteur nécessite la présence de Guanosine diphosphate (GDP → GTP).
La réponse est rapide (de l'ordre de la minute)
Ce récepteur comporte 7 domaines transmembranaires en hélice, une partie extracellulaire pour la liaison du
ligand et une partie intracellulaire en contact avec les protéines G.
Exemples de récepteurs couplés à une protéine G
On retrouve notamment les récepteurs muscariniques, de l'histamine, des opioïdes, de la dopamine, α et β
adrénergiques...
Exemples de médicaments qui agissent sur ces RCPG :
•
•
•
•
•
Récepteur de type 1 (AT1) de l'angiotensine II (qui a des propriétés vasoconstrictrices). Les sartans
(VALSARTAN) sont des antagonistes de ce récepteur et agissent comme antihypertenseurs, en empêchant la
fixation de l'angiotensine II sur le récepteur.
ADP : l'antagoniste est le clopidogrel
5-HT2 et D2 : l'antagoniste est l'olanzapine
5-HT1D : l'agoniste est le sumatriptan
H1 : l'antagoniste est la fexofenadine.
Il est également important de noter qu'un médiateur endogène peut se fixer sur plusieurs récepteurs : ainsi, les
opiacés peuvent se fixer sur les récepteurs µ, mais également sur les récepteurs δ, sur les récepteurs κ... C'est
également le cas des médicaments. On souhaite dans leur développement qu'ils soient le plus spécifique
possible d'un type de récepteur, mais ce n'est pas toujours le cas : cela explique en partie les effets indésirables
qu'on peut observer.
Il y a 13 récepteurs pour le 5-HT, 9 pour l'adrénaline, 5 pour l'acétylcholine...
Les protéines G assurent le transfert de l'information donnée par le ligand, qui ne peut pas traverser la
cellule. Ainsi, le ligand hydrosoluble se fixe à l'extérieur de la cellule, sur son récepteur. La protéine G assure
également l'amplification du signal.
Il existe plusieurs types de protéines G, avec en aval plusieurs types d'effecteurs et de seconds messagers.
•
•
•
•
•
Des protéines Gs, qui activent l'adényl-cyclase, avec pour second messager l'AMPc.
Des protéines Gi, qui inhibent l'adényl-cyclase.
Des protéines Gq, qui activent la phospholipase C, avec pour seconds messagers le diacylglycérol (DAG) et
l'inositol triphosphate (IP3).
Des protéines Gs qui ouvrent des canaux Ca2+, Na+ et ClDes protéines Gi et Go qui ouvrent des canaux KM/
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L'adényl cyclase
Il existe différents types de récepteurs qui sont couplés à la protéine Gs et à l'adényl-cyclase. L'effet observé
dépend du tissu sur lequel se trouve le récepteur.
Exemple : Les récepteurs β-adrénergiques.
L'organisme est régulé notamment par deux systèmes : le système sympathique, et le système
parasympathique, qui appartiennent au système nerveux autonome.
Le système sympathique fonctionne avec plusieurs médiateurs : les catécholamines, qui sont l'adrénaline, la
noradrénaline, la dopamine...
Les catécholamines exercent leur action sur plusieurs types de récepteurs :
◦ Les récepteurs α, qui comportent plusieurs sous-types.
◦ Les récepteurs β, qui comportent plusieurs sous-types :
• β-1, que l'on retrouve au niveau du cœur.
• β-2, que l'on retrouve dans les bronches, l'utérus, ainsi que la paroi des vaisseaux.
Ces récepteurs sont des récepteurs couplés aux protéines G. La fixation des catécholamines sur les récepteurs β
peut entraîner un effet endocrine, le plus notable étant l'augmentation de la glycémie (le glycogène
musculaire devient le glucose-1-phosphate)
L'objectif du système adrénergique (sympathique) est d'apporter une réponse adéquate à un stress. Ainsi, le
corps a besoin d'apport en énergie pour les efforts à fournir, cela explique l'augmentation de la glycémie
évoquée précédemment. Pour répondre à ce stress, il faut également pouvoir respirer correctement : il y a une
bronchodilatation. Il faut aussi une pression artérielle suffisante, une fréquence cardiaque qui augmente (effet
chronotrope positif), augmentation de la force des contractions (effet inotrope positif), on retrouve également
les effet dromotrope et bathmotrope positifs.
La stimulation des récepteurs β-2, que l'on retrouve au niveau des bronches, de l'utérus et de la paroi des
vaisseaux, n'aura pas le même effet en fonction du tissu :
• Bronchodilatation
• Relaxation utérine
• Vasodilatation
Au final, quand on stimule les récepteurs β-2, on agit au niveau de la cellule musculaire lisse, et on entraîne sa
relaxation. (Mécanisme : l'AMPc active une PKA, qui stimule une phosphatase (MLCP), laquelle entraîne la
déphosphorylation des chaînes légères de myosine).
En revanche, quand on stimule les récepteurs β-1, on a une contraction des cellules musculaires cardiaques, qui
explique l'augmentation des contractions du cœur. (L'AMPc active une PKA, qui entraîne la phosphorylation de
canaux Ca2+. L'entrée de Ca2+ est augmentée, ce qui cause l'effet inotrope positif. De plus, l'activation de la
PKA entraîne également la phosphorylation de la phospholambane, ce qui augmente la vitesse de recaptage et a
pour conséquence l'augmentation de la vitesse de relaxation et la diminution de la durée de contraction).
Il existe des médicaments qui sont des stimulants, ou agonistes, des récepteurs β-2. Notamment, on retrouve le
salbutamol (Ventoline). Son effet agoniste entraîne, chez les patients asthmatiques, une bronchodilatation.
Le salbutamol, sous une autre forme galénique, est utilisé dans le cadre de menaces d'accouchement
prématuré chez la femme enceinte, en entraînant le relâchement de l'utérus et ainsi l'arrêt ou la diminution des
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contractions.
Néanmoins, le salbutamol peut agir sur d'autres récepteurs, car sa fixation n'est pas entièrement spécifique. Il va
aussi se fixer sur les récepteurs β-1, et ainsi expliquer un des effets indésirables de cette molécule : la
tachycardie.
Les trois images qui suivent sont exposées à titre indicatif
Cycle d'activation des protéines G
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b. Cibles de médiateurs lipophiles
Les molécules lipophiles ont la capacité de traverser la membrane plasmique.
Les médiateurs lipophiles peuvent être :
➔ Les hormones stéroïdes, qui sont toutes dérivées du cholestérol (hormones sexuelles, cortisol, et aussi
les stéroïdes médicaments).
➔ La vitamine D
➔ Les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A), par exemple le Roaccutane.
Le médicament (le ligand) entre directement dans la cellule, trouve son récepteur dans le cytosol, puis le
complexe ligand-récepteur est transloqué vers le noyau, où il peut avoir un rôle régulateur sur la
transcription génique. Les effets des médiateurs lipophiles sont plus différés que ceux des médiateurs
hydrophiles, par exemple.
c. Autres cibles de médiateurs
Il est également possible de cibler :
•
Les enzymes des grandes voies métaboliques et des protéines microtubulaires. Ainsi, ces molécules vont
agir directement sur le métabolisme de molécules endogènes.
➢ HMG-CoA réductase : il s'agit de l'enzyme clé impliquée dans la synthèse du cholestérol hépatique.
Elle est la cible d'une classe de médicaments : les statines, qui sont très largement prescrites dans le
monde occidental. Elles agissent en inhibant l'HMG-CoA réductase. Elle permet de diminuer
l'hypercholestérolémie.
➢ Aromatase : c'est une enzyme impliquée dans la transformation au niveau des tissus graisseux et des
muscles de précurseurs des estrogènes en estrogènes. Ainsi, même pour la femme ménopausée, il existe
une légère synthèse périphérique d'estrogènes.
Cette production peut poser problème pour le traitement des cancers du sein hormono-dépendants. Le
traitement de ceux-ci nécessite de « castrer » les femmes, chirurgicalement ou chimiquement, afin de
stopper la production d'estrogènes.
Les anti-aromatases permettent d'empêcher l'influence néfaste des estrogènes sur la croissance tumorale.
➢
➢
➢
➢
Xanthine-oxydase
Dihydrofolate réductase
Topoisomérase II
Protéines microtubulaires.
La plupart du temps, les médicaments sont inhibiteurs de ces enzymes.
•
Les enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs :
➢ Mono-amine oxydase (MAO) : c'est une des enzymes qui dégradent les catécholamines. Il existe des
médicaments inhibiteurs : I-MAO, utilisés notamment à visée antidépressive. Elles permettent de
maintenir un niveau suffisant de catécholamines, en empêchant leur dégradation.
Les I-MAO peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, qui correspond à
un déficit en dopamine au niveau des noyaux gris centraux (dans la substance noire).
➢ Achestérase
➢ ECA
➢ Cyclo-oxygénase
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récepteurs) – Première partie
•
•
Enzymes des voies de signalisation cellulaire.
Transporteurs
➢ H+ ATPase (pompe à protons). Elle pompe des protons pour les libérer dans la lumière, on la retrouve
notamment au niveau gastrique. Son fonctionnement entraîne la libération dans la lumière gastrique de
protons, et ainsi la diminution du pH gastrique. En pathologie, l'excès d'acidité gastrique peut être
compensé par l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
➢ Canaux Ca++
➢ Canaux K+ ATP-sensibles
➢ Canaux Na+
➢ Na+/K+ ATPase (pompe Na+)
➢ Co-transporteurs ioniques
➢ Transporteurs des neuromédiateurs
Sur ce schéma, on peut voir les différents moyens de transmission de l'information au niveau cellulaire :
➔ Les canaux ioniques ligand-dépendants. Temps de réaction de la cellule très court, de l'ordre de la
milliseconde.
➔ Les récepteurs couplés aux protéines G. Temps de réaction court, de l'ordre de la seconde.
➔ Les récepteurs à activité protéine-kinase. Temps de réaction plus long, qui se compte en heures.
➔ Les récepteurs nucléaires. Temps de réaction plus long, qui se compte en heures.
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récepteurs) – Première partie
Références :
•
•
•
Pharmacologie. Des cibles vers l'indication thérapeutique. Y. Landry, J.-P. Gies. Éditions Dunod
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition. Goodman, Gilman. Éditions Mc Graw Hill
Pharmacologie fondamentale et clinique. 9ème édition. B. Katzung. Editions Piccin.
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