La voie de signalisation RAS/MAPK

3 8Can c ér odig. V ol. 2N °1-201 0-3 8-42
DOI 1 0 .4267/204 2/30747
©aln.edit ions
MISeauP o In t
La v oie de s igna lisa t ion RAS/ MAPK
RAS/MAPK s ignaling p at h w ay
Astrid Lièvre(1),PierreLaurent- Pu ig
(1) H ôpita lAmb r ois ePar é,9 ,av enueC h arlesde Gau lle,F-921 00 B o ulogne-Billa nco urt
a strid.lievre @apr . aphp.fr
❚R ésumé
La v oie RAS/MAPK est une voie de s ignalis at ion intracellul a i r equi
jou eu nrôle importa n td ansl ar égul a t ion de l apr olifér at ion,de l a
survie,de l adiffér enc i at ion etde l amigr at ion cellu la i r e,ains ique
de l’angiogenèse. Elle est anormalementactivée dansde nom-
b r eux can c ers dontle can cerc olor ec tal. Le smécanismesd’acti-
v at ion de c e ttev oie s ontp rincipa lementl’acti v a t ion de ré cept eurs
membranairestelsquel’EGFR, maisaussilasurvenuede
muta t ionssomat ique s ,not ammenta univ ea udesgènescodant
pour l apr o t éine RAS o ul apr ot éine RAF.Une meilleureconna i s -
sancedecettevoie de signalisation etdesaltérationsoncogé-
niquesen son sein ontpermisl’identification de cibles
thérapeutiquesanticancér eusespotentiellementintér essantes,
ma i saussidefacte urs prédic t ifsde ré s i stanc eàce rtainesthér a-
piesan ti-EGFR.
M ots- c lés
RAS, MAPK, EGFR, Muta tion,KRAS, BRAF
❚Abstract
T he RAS/ MAPK pa th wa yi sacell s igna ling pa t hwaytha tpla ys a
keyrole in r egulation of cellularpr oliferation,apoptosis,cellular
differ enciation and migration and angiogenesis.Thispathwayis
often disregulated and activated in humancancers,including
colorectalcancer .Thispathwaymaybeactivated byseveral
mechanisms,mainlyincluding the activation of membrane
r eceptors,suc hasEGFR, b ut al s oin cl u ding s omati cm uta tionsof
genesencoding RAS and RAF pr oteins.Abetterknowledge of
t hissigna ling p ath wayand of i ts onc ogenical te rat ionsallow ed the
identification of pot enti ala nt i-canc ertar gets,but al s oofpr edic ti ve
ma rkers of r e s i sta nc et oa nt i-EGFR t hera pies.
Ke ywor d s
RAS, MAPK, EGFR, Muta tion,KRAS, BRAF
❚I ntrodu ct ion
La voie RAS/MAPK (Mitogen Activated Pr otein Kinase) est,en
général,activée parle biaisd’unrécepteur membranaire,lui-
même stimu lé p arunfacte ur de cr oissa nceouune cytokine qui ,
s a nsentre rda n sl acellule,v atran smettrelesigna lextracellu l ai r e
àl’intérieur de lacellule. Lesrécepteurs membranair esde ces
facteurs de croissanceontlaparticularitéd’avoirune activité
enzymatiquedephosphorylation de résidus tyrosine,appelée
«activitétyrosine-kinase»permettantl’activation durécepteur
parautophosphorylation,etainsil’activation d’une cascade de
phosphorylationsde nombr eusespr otéinesintracytoplasmiques

Can c ér odig. V ol. 2N °1-201 03 9
a ve cle ligand d’u ndomaine tra ns membr an ai r eetd’u ndomaine
effec teur tyro sine-kina s ein tracellula ir e. L ’ EGFR possède plusieurs
liga ndsq uesontl’EGF e tle TGFa( T ra nsfor ming Gr owthFact ora)
princ ipa lement,ma i sa ussil’a mphir éguline,l’épiréguline,l aβ- cel-
luline,le facteur de croissancelié àl’héparine ouHB-EGF
(Heparin-Binding EpidermalGrowthFactor)etlesneurégu-
lines[1 ].
La fix at ion duligand sur le ré c epte ur entra îne,aprè shomo- et/ou
hét ér odimér i s at ion de c eré cept e ur a ve cd’autre sréc epte urs de
l af amille E rbB t elsq ueHER2,l’act i va tion de c ede rnierpa rphos-
phorylation auniveaude résidus tyrosine spécifiquessituéssur
son doma ine intracellu lair e(F ig. 2 ). C esrés idus phos phorylésse r -
ventde sited’amarrage pour uncertain nombr edepr otéines
intracellulairescontenantundomaine Srchomology-2(SH2)
capable de r econnaîtrecestyrosinesphosphorylées.Cespr o-
t éinesàdoma ine SH2jou entdoncunrôle c entraldan sl atra ns -
mission dessignaux intracellulair es,raison pour laquelle on les
r etrouvedanslaplupart desvoiesde signalisation :il s’agitdu
c omplexeGr b2/h S osq uiacti velapr o t éine RAS da nsl av oie des
RAS/MAPK etde l apr o t éine PI3 Kqu iphosphoryle ce rtainslipides
membranair es,cequiaboutitaurecrutementde lakinaseAKT
danslavoie PI3K/AKT.Ainsi,l’activation de l’EGFR, suiteàla
fix a t ion de s e sliga nds ,e st r e s ponsable de l’activ a t ion de v oiesde
s igna lisa tionintracellulair essituéesen avalquesontessentielle-
mentl avoie RAS/ MAPK e tl avoie PI3K/ AKT,t oute sdeux impli-
quéesdanslaprolifération,lamigration,l’adhésion etla
différ enci a tion c ellul a i r e,ains iqueda nsl aré s ista nceàl’apopto s e
e tl’angiogenès e.
Act iva t ion a norma le de l’EGFR d an slescan c e rs
Ilaétédémontréquel’EGFR jouaitunrôle importantdansla
genèsedenombreux cancers épithéliaux dontlescancers
c olor e ct a ux o ùcer éc epte ur e st sure xp rimé da ns30à85 %des
cas[2].Ceconstatapuêtrefaitaprèsplusieurs observations.
quisontgénéralementd’autreskinases.La voie RAS/MAPK
consti tue ,av ecl avoie PI3K( Phos phatidy lI nos i tol 3- Kina se) / AKT,
une desvoiesde tra nsmission dusigna lle smieux c onnue sabo u-
ti ssan t ,ap rè sune cascade de phos phoryl at ionssu ccessiv es,àl a
miseenjeude facteurs de transcription capablesd’activerla
transcription de gènesimpliquésdanslapr olifération cellulair e,
maisaussidansl’invasion etlamigration cellulair es,l’angioge-
nèseetlasurvie cellulair e. Parmi lesrécepteurs de facteurs de
c r oissan c ecap ablesd’acti v erl avoie RAS/ MAPK, lesprinc ipa ux
sontl’EGFR (EpidermalGr owthFactorReceptor)etlesautres
membr esde lafamille HER, le FGFR (Fibr oblast Gr owthFactor
Receptor),l’IGFR (Insulin-like GrowthFactorReceptor)etle
PDGFR (P la t eletD er iv ed Gr owthFact orRec ept or ).
La v oie RAS/MAPK est anor malementacti v ée da nsde nomb r e ux
can ce rs dontle cancercolor ectal. Lesmécanismesd’act ivation
de ce ttevoiesontpr incipa lementl’acti va tionderé cept eursmem-
branair estelsquel’EGFR, maisaussilasurvenuedemutations
s omat ique s ,nota mmenta univ e audespr ot o-onc ogènesc odant
pour laprotéine RAS oulaprotéine RAF,quiconstituentdes
c ib lesthér apeutiquespot entiellementintér e ssant e s .
❚L eré c ept e ur de l’E pider m a lGr o wth
Facto r( EGFR)
Famille desré cept e urs de l’EGF o ufa mille HER
( Hu ma nEGF R ec epto r)
L ’EGFR ouHER1,principalrécepteur membranairecapable
d’act i ve rl avoie RAS/MAPK, e st u ne glyc opr ot éine tra ns membra -
na ir ea ppa rtena n tàl af amille HER ouE rbB.Cettefa mille a ppa r -
tientàlafamille desrécepteurs de facteurs de croissanceà
act i v i t étyro s ine-kina s eetc omporte ,en plus de l’EGFR, 3a utre s
r é c ept e urs :HER2o uC -er bB2,HER3e tHER4(F ig. 1). L ’EGFR
est composéd’undomaine extracellulair eassurantlafixation
Famille desréc epte urs de l’EGF
EGF :Epider malG rowthFac tor
HB- EGF :Hepa rin-Binding E pidermalGr owthFac tor
HER :Hum anEpider malGr owthR ecept or
TGFa:Tra ns forming Gr owthFac tora
Membrane
TK TK TK TK
Milieu intracellulaire
Milieu extracellulaire
HER1=REGF HER2 HER3HER4
EGF
TGFα
Amphiréguline
Epiréguline
β-cellulineneurégulines
HB-EGF β-celluline
neurégulines
HB-EGF
Ligands
spécifiques
Domaine
tyrosine kinase
Fir1
Acti v ation duréc epteur de l’EGF etdesvoiesde signa lisat ion intracellu lair e
en av a l
Membrane
TK TK TK
ligand
Dimérisation
P
P
Phosphorylation
=>
Activation
ProliférationRésistance àl’apoptose
EGFR
Angiogenèse
Invasion/migration tumorale Diffusion métastatique
Cellule
tumorale
Voie Ras/Raf/MAPK Voie PI3K/Akt Voie STAT3
EGF
TGFα
Amphiréguline
Epiréguline
β-celluline
HB-EGF

4 0Can c ér odig. V ol. 2N °1-2010
étatinactif oùellessontliéesauGDP (Fig. 3). L ’activation des
pr o t éinesRAS survientlors duremplacementduGDP p arle GTP
et ,inversement ,leur inact i va tion est p r ov oquée p arl’hy dr olysedu
GTP en GDP pa rdespr ot éinesde régu la t ion t ellesq u elesGAP
(GTPase-Activating Proteins),ainsiqueparl’activitéGTPase
intrinsèqu edelapr o t éine RAS elle-même.
LesprotéinesRAS activentlesprotéinesde lafamille RAF1,
c onstituée dessé rine-th réonine-kina s esARAF,BRAF etCRAF.
Kina se sintracellu la ir e seffec tric e s
de lavoie desMAPK
L ’activation de lavoie desMAPK, égalementappelée «ERK »
(E xtracellu l arsignal-R egul a t ed Kina s e),débutepa rl’acti v at ion et
le recrutementàlamembrane parRAS de laprotéine
RAF-1 (F ig. 4). C ettepr emièr epr o téine kina s eest r e s pons able de
l’activation parphosphorylation de laMAPK-kinaseouMEK
(MAPK-ERK-Kinase). Àson tour,MEK activedemanièr ehaute-
mentspécifique,pardouble phosphorylation,ERK, cequi
entraîne satranslocation auniveaudunoyauetl’expr ession de
T out d’abor d,lamis eenévidenc ed’ une élév at ion duniv e a ud’ex-
pression en ARNmdel’EGFR dansdeslignéescellulair esde
can ce rc olor ec ta loudestumeurs color ect alesp arrapport àcelu i
observédansdeslignéesde cellulesintestina lesnon tumorales
o uaunive a ude tissu coliqu enor maux.Parailleurs,l’administra-
tion de pr omoteurs ducancercolor ectal(azoxyméthane) dans
desmodèlesa nima ux entraîne une au gmentat ion de l’a utophos-
phoryl at ion de l’EGFR ains iquedes on acti v it étyros ine-kina s e,e t
le tran s fert d’u na llèle déficienten EGFR chezune so urisAPCmin
(modèle murin de poly poseadénoma te usefamilia le) entra îne une
diminution de plus de 9 0%dunomb r edepoly pesint estina ux,ce
qu isuggèr eu ne implication de l’EGFR àunsta de pré c oc edela
car c inogenès ecolor e cta le.
L ’activation oncogéniquedel’EGFR danslescancers peut se
fa i r epa rplusieurs mécanis mes:
–augmentation de son expr ession liée àune augmentation du
nomb r eder écept eurs àlasurf acedelacellu le. C emécanis me
peut ré sult erd’u ne au gmenta tion de l atra nsc ript ion o ud’une
stabilit éaccruedelapr o téine ;
–muta tionsd ugène de l’EGFR auniv eaududoma ine e xtracel-
lulair e,r esponsablesde lasynthèsed’unrécepteur anormal
ayantperducedomaine etactivédemanièreconstitutive
(v a ri an tREGFvIII, pa rex emple) oumutat ionsdudoma ine tyro-
sine-kinaseintracellulair e. Cesdernièr essontfréquemment
observéesdanslescancers br oncho-pulmonair esmaissont
u név énementrar edan slescanc ers color ect aux ;
–a u gment at ion de l aqu ant i tédeligandsde l’EGFR, en pa rtic u-
lierle TGFa,r esponsable d’une boucle autocrine d’activation
c ont inuedel’EGFR ;
–a mplificat ion d ugène de l’EGFR, f réqu emmentre tro uvée d a ns
lescan c e rs b r onc ho-pu lmona i r es ,ORL e tc olor e ct a ux.
❚La voie RAS/MAPK
Pr o t éinesRAS e tRAF
La fa mille desp r o to-onc ogènesRAS compr end troisgènesbien
caract é ris ésHRAS,NRAS etKRAS.Le spr ot éinesi ssuesde c es
gènesontunpoidsmoléculair ede21000 daltons,d’oùleurs
nomsp 2 1. Ellessontlocaliséesàl afaceint erne de l amemb ra ne
c ytoplas mique,an cr éesd ansl acou che phos pholipidiqu emem-
branair eparleur extrémitéCterminale. Lespr otéinesRAS font
p artie de l afa mille desGTPase s ,e tjou entunrôle importa ntdan s
latra ns mission de s ignaux extracellu l ai r espr ov enantdesré cep-
te urs memb ra nai r esvers le noyau ,abo utissa ntàl arégu l a t ion de
lap r olifér at ion,de l asurvie,de l adiffér enc i at ion etde l amigr a tion
c ellul a ir e ,ainsiquedel’ angiogenèse. Le ur acti v ation e st déclen-
chée parl’intermédiairederécepteurs membranairesdont
l’EGFR.Lespr otéinesRAS jouentunrôle «d’interrupteur »au
sein desvoiesde signalisation etoscillententredeux états :un
é t a tactif o ùellessontliéesauGTP (G u anosine T ri-Phosphat e),ce
quipermettransitoir ementl’interaction de RAS avecd’autres
moléculesintracellulair eseffectricesetl’activation de différ entes
voiesde signalisation (RAS/MAPK, maisaussiPI3K/AKT)etun
Fi r2
F orme acti veetinacti vedelapr ot éine RAS
Fi r3
Schémas implifié de l avoie RAS/MAPK
RAS RAS
GTPGDP
Forme active Forme inactive
*1.5H3:2<95823D=BC?*()@
*1.*'.
P
•"3FG;D6*1.2C;AE5 ;<DB;<C7AE5 45 /"0
•*1.2C5 23FG2F<9 >B=D5;<C ?*".@
Activation des voies de
signalisation intracellulaire
(RAS/MAPK, PI3K/AKT)
membrane
TK TK P
P
Grb
hSos RafRas
GTP
noyau
MEK
MEK
P
ERK
ERK P
ERK P
P
c‐fos
cyclineD1, cdk6
Initiation du cycle
cellulaireenphase G1
P
c‐jun
c‐fos
transcriBCon
EGFR

Can c ér odig. V ol. 2N °1-201 041
l’act i v i t ékina s edelap r o t éine BRAF,e til aé t émontréqu ’elle a v a i t
descap aci t é sonc ogéniqu e sd a n sdesmodèlesc ellu l a i r e s[ 5 ] .L e s
tumeurs lesplus f r équ emmentm utéessontlescan c e rs de l at h y -
r oïde e tlesméla nomes(40%) e tlescan c e rs c olor e c t a ux (5-10%).
C e sm uta t ionssonte x c l usi v e sdesm uta t ionsd ugène KRAS.Dan s
lescan c e rs c olor e c t a ux,ellessurviennentplus f r équ emmentd a n s
lescan c e rs de type mic r o s a t ellit ein stables( MSI)qu eda n slescan-
c e rs a v e cperted’hét é r o zygot ie ( LOH).
La voie de tra ns duc t ion de s ignalpa ssantpa rlespr o t éinesRAS/
RAF a ppar a îtdoncac tiv ée de m anièr ec onstituti veda ns60%des
can ce rs c olor e ct a ux,quel ques oitle phénotype ducanc er .
I n te r c onnexion a ve clavoie PI3K /AKT
L ’autregrande voie de signalisation intracellulair epouvantêtre
act iv ée p a rl’EGFR est lav oie PI3K / AKT q u ijo u eu nr ôle importa n t
dansuncertain nombr edefonctionscellulair es,notammentla
régu l at ion de l agly cogenès e,lar égul a t ion de l at aille de l acellu le,
lamigration,l’apoptoseetlapr olifération. Cettevoie peut être
activée,soitdir ectementparactivation durécepteur àactivité
tyro sine-kina s eEGFR (oua utre),s oitpa rl’inte rmédia i r edelap r o-
t éine RAS.I lexi stedoncu nlien é troitentrelav oie de signalis a t ion
RAS/ MAPK e tl avoie PI3K/ AKT,pa rl’inte rmédiai r edeRAS.L es
c onnexionsquiex i stententrec esdeux voiessont ,en f ai t ,p r oba-
blementplus complexesencor eetfontaussiintervenird’autres
v oiesde signa lisat ion intracellul ai r ecomme l av oie de l aphos pho-
lipa seC( PLCg ),l avoie STAT e tl avoie S r c/ FAK(F ig. 5).
T héra peutique sa n tican c é r e usesvisa n t
àinhibe rlavoie RAS/ MAPK
Une meilleurec onnai ssan cede sdiffér ents pa rtenai r esde l av oie
RAS/MAPK e tdesal t éra tionsonc ogéniqu esa usein de c e ttevoie
ontconduitàidentifierdesciblesprivilégiéespour le traitement
gènesprécocescodantpour desfacteurs de transcription
(c- FOS)eta utres(c -MYC, c -JUN ouJUNB)qu i,àleur t our,stimu -
lentl’ex p r e ssion d’u ngra nd nomb r edegènes ,en pa rti c u lierc eux
de l acy cline D1etde cdk6ay antunrôle majeur da nsl’init i a tion
d ucy cle c ellul ai r eenG1.
❙Act iv a tion a nor ma le de lav oie RAS/ MAPK
da nslescan ce rs
C once rna n tlespr o téinesRAS, KRAS est undesonc ogènesles
plus fr équ emmentacti vé sda nslescance rs pu i squ ’env i r on 20 %
destu meurs h umainesontune muta tion acti v atricedec egène.
L e scan ce rs a ya n tune pr év alenc eélev ée de mutat ionsde KRAS
sontlescancers dupancréas(> 60 %),color ectaux (35-40%),
desvoiesb iliair e s( 33 %),lescance rs br oncho-pu lmona ir es(18 % ,
essentiellementadénocar c inomesetpat ients f umeurs)etlesadé-
nocar c inomesde l’endomètreetdesov ai r es(14 %). L ’acti vation
de lapr ot éineRAS sefaitparlaprésenced’une mutation faux-
sensde KRAS quileur confèrentunpouvoironcogéniqueen
é ta n tre s pons able d’u ne accu mu l at ion de l afor me act i veenrap-
port avecGTP liée àl’altération de l’activitéintrinsèque
GTPase[3].Cesmutationstouchent,dansplus de 90%des
cas,l’acide a miné glyc ine descodons1 2et13et,plus ra r ement,
l’acide a miné gluta mine duc odon 61(Tablea u1). La pré s encede
tellesmutationsa unive a utumor a lest r e s pons able d’u ne act i v a -
tion acquisedelavoie RAS/MAPK en avaldel’EGFR, ettot ale-
mentindépendantedelafixation duligand àcedernier ,cequi
c onfèr eaux c ellulestumor a lesune r ési sta ncea ux an t i co rpsa nt i-
EGFR danslescancers colorectaux [4].LesgènesNRAS et
HRAS s ontb e a uco upmoinsso uventm utés ,etle type de cance rs
m utésest différ entde celu idescan c ers mutéspour KRAS (pea u
e tth yroïde surto ut).
t b 1. Mi sd  KRaS sp sf r é s
s  rscd s1 2 1 3
Codon BaseMutation S ubsti tution d’acide
a miné
1 21GGT  C GT G 12 R
1 21GGT  T GT G 1 2 C
1 21GGT  A GT G 12 S
1 22 G GT G C TG12 A
1 22 G GT G TTG12 V
1 22 G GT G A TG1 2 D
1 32 G GC G A CG1 3 D
A:al a nine,C:c ystéine,D:as parta te ,G:glyc ine,R:arginine,S:s ér ine,V:v aline
Concernantlespr otéinesde lafamille RAF-1,seulBRAF aété
déc r i tc omme m uté. U ne m uta t ion q u a s imentuniqu eest o b s e rvée
a univ e a ude c egène,condu i s a n tàu ne sub sti tution d’u ne v a line
en u nacide gluta miqu ea univ e a ud uc odon 600 ( V 600E ). C e tte
mutation activatriceest responsable d’une augmentation de
Fi r4
Schémagénérals implifié desvoiesRAS/MAPK etPI3K / AKT qu oi s ontint imement
int erc onnect ées
membrane
P
Ligand
EGFR
PPIP3
AKT1/2
mTOR
PIP2
PDK1/2
(EGF,TGFα,amphiréguline,
épiréguline…)
eIF4E
4EBP1
p70S6K
Traduction
Synthèse protéique
BAD
Survie cellulaire
VEGF
Angiogenèse
GSK3p21
p27
Survie cellulaire
Grb
hSOS
MEK1
MEK2
ERK1/2
Voie PI3K/AKT
Voie Ras/
MAPK
transcription
Survie cellulaire
Proliferation
Angiogenèse
Migration
PI3K
Ras
Raf
Facteurs de
transcription
ADN
PTEN

4 2Can c ér odig. V ol. 2N °1-2010
quiest uninhibiteur de récepteur tyrosine-kinasemulticible
( cib lan tégalementVEGFR, PDGFR, F tl-3etc -KIT)est en co urs
d’éva l ua t ion da nsle tra i t ementducan ce rc olor e ct a lmét a sta-
tiquemutépour le gène KRAS (essaidephaseI/II NEXIRI),
maisson efficacitéest,en r evanche,bien démontrédansle
traitementducar cinome hépatocellulair eavancé,essentielle-
menten ra i s on de s on effetant i a ngiogénique. E nfin,desinhi-
biteurs spécifiquesde MEK (ARRY -142886,PD0325901)
existentmaisontdémontréleur efficacitéessentiellementin
vi tro ,not ammentda nsdesc ellu lesav ecmutat ion de BRAF et
s ontév al ué sda nsdesessa i scliniqu es .
❚Référ enc e s
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descanc ers e taudéveloppementde différ ent escl asse sde t hé-
ra pies«c i b lées»v i san tàinhib e rcettevoie,dontles3principa les
s ont:
–lesmoléculesciblantl’interaction ligand/EGFR :il s’agitdes
anticorpsmonoclonaux dirigéscontrel’EGFR quesontle
cetuximab (Erbitux®)etle panitumumab (V ectibix®)dont
l’efficacit éest désor m ai sbien démontrée da nsle tra i t ementdu
cancercolorectalmétastatiquenon mutépour le gène
KRAS [6-9]maisaussipour cequiconcerne le cetuximab,
d an slescan c ers ORL.Cesmoléc uless’ administrentpa rvoie
intra veineuse ,e tontpour p r incipa leffe tse c ondai r eune toxi c i té
cutanée semanifestantparunrashacnéiforme,une paro-
ny c hie,unpér ionyxi s,desfissure s,e tune sé c her e ssecuta née.
Lecetuximab, anticorpschimériquemurin,peut également
ê trer e s pons able de r éact ionsimmuno-a llergique spot entielle-
mentgraves,contrair ementaupanitumumab quiest unanti-
c orp sto talementhu main ;
–lesmoléculesciblantde façon sélectiveledomaine tyrosine-
kina s edel’EGFR :l’erlot inib( Tar ce va®)etle gefitinib(I r essa® )
s ’a dministrentp arvoie or ale etsontindiqu ésdanslescan c ers
pulmonairesnon àpetitescellulesavancés,etl’erlotinib
(Tarceva®)adémontréson efficacitédansle traitementdu
cancerdupancréas,maisilssontégalementen cours
d’évaluation dansd’autreslocalisationstumorales.
Paradoxalement,cesmoléculesn’ont,àcejour,montré
a uc u ne efficacit édan slescanc ers color ect aux,contra i r ement
a ux a nt ic orp smonoc lona ux an ti-EGFR.L eurspr inc ipa ux effets
s e conda ir e ssontladiarrhée etle r ashc utané ;
–lesmoléculesciblantdeseffecteurs intracellulair esde lavoie
RAS/MAPK :lesinhib it e urs de RAS j usqu’ic idév eloppéssont
en fa i tdesinhib i te urs de l aRAS f arnésyltran sfér a se(enzyme
intervenantdansle pr ocessus d’ancrage de RAS àlamem-
brane cellulair e) (R-115777 ouZarnestra®,le SCH-66336 ou
Serasar®,le L-778,123 etle BMS-214662). Ilssonten cours
d’évaluation maisaucunàcejour n’amontrédesrésultats
asse zsignificat ifspour ob t enirune AMM d an sle tra i t ementdes
can c ers.Par mi lesinhib it eurs de BRAF,le so r a fenib( Ne x av ar® )