Phase II randomisée de chimiothérapie - Chirurgie

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PRODIGE 22 - ECKINOXE
(Experimental Colon KI-RAS wild type or mutated patients Neoadjuvant OXaliplatin
treatment with or without Erbitux)
Etude de phase II randomisée de chimiothérapie néoadjuvante par FOLFOX-4 avec
ou sans Cetuximab vs. Chirurgie d’emblée dans le cancer colique localement avancé
Randomized Phase II trial of neoadjuvant FOLFOX 4 vs. FOLFOX 4 with
Cetuximab vs. immediate surgery in locally advanced colon cancer
Investigateur coordonnateur :
Pr. Mehdi KAROUI, MD-PhD
Service de Chirurgie Digestive et Hépatobiliaire
AP-HP, CHU Pitié salpêtrière, Université Pierre et Marie Curie, Paris VI
42-83 Bd de l’Hôpital, 75013 Paris
Tel : [phone]
Fax : [phone]
Email : [email protected]php.fr
Investigateur co-coordonateur :
Pr. Julien TAIEB, MD-PhD
Service d'Hépatogastroentérologie et d’Oncologie Digestive
AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou
20, Rue Leblanc, 75015 PARIS, France
Tél: [phone]
Email : [email protected]
Promoteur : Assistance Publique, Hôpitaux de Paris
Essai Inter-groupe : FFCD – UNICANCER – FRENCH - GRECCAR
Eudract : 2011-001519-29 – N° promoteur : P100131
Trial Registration: NCT01675999 (ClinicalTrials.gov)

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PRODIGE 22 - ECKINOXE (Experimental Colon KI-RAS wild type or mutated patients Neoadjuvant
OXaliplatin treatment with or without Erbitux)
Etude randomisée de phase II de chimiothérapie néoadjuvante par FOLFOX-4 avec ou sans
Cetuximab vs. Chirurgie d’emblée dans le cancer colique localement avancé
PRODIGE 22 - ECKINOXE (Experimental Colon KI-ras wild type or mutated patients Neoadjuvant
OXaliplatin treatment with or without Erbitux)
Randomized Phase II trial of neoadjuvant FOLFOX 4 vs. FOLFOX 4 with Cetuximab vs. immediate
surgery in locally advanced colon cancer
Nom de l’investigateur coordonnateur : KAROUI Mehdi
Fonction et spécialité : Praticien Hospitalo-Universitaire, Chirurgie Digestive
Service ou département : Chirurgie Digestive et Hépatobiliaire
Etablissement hospitalier : AP-HP, CHU Pitié salpêtrière, Université Pierre et Marie Curie, Paris VI
Adresse : Bd de l’hôpital, 75013 Paris
Téléphone : 01 42 17 56 51
Adresse électronique : [e-mail]
Investigateur co-coordonateur : TAIEB Julien (FFCD)
Fonction et spécialité : Pr. des Universités - Praticien Hospitalier, Oncologie
Service ou département : AP-HP, Service d'Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie Digestive
Etablissement hospitalier : Hôpital Européen Georges Pompidou
Adresse : 20, Rue Leblanc, 75015 PARIS, France
Téléphone : 01 56 09 35 51
Adresse électronique : [e-mail]
Nom du méthodologiste : Karine le Malicot
FFCD
Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne D'Arc - BP 87900, 21079 Dijon Cedex
Tel: [phone]
Fax: [phone]
Adresse électronique : [e-mail]
Etablissement de santé promoteur : Assistance Publique Hôpitaux de Paris
Chef de Projet APHP : Isabelle Brindel, DRCD isabel[email protected]
Chef de Projet FFCD : Marie Moreau, FFCD [e-mail]

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RESUME
Titre du projet: ECKINOXE (Experimental Colon KI-RAS wild type or mutated patients
Neoadjuvant OXaliplatin treatment with or without Erbitux)
Etude randomisée de phase II de chimiothérapie néoadjuvante par FOLFOX-4 avec ou sans
Cetuximab vs. Chirurgie d’emblée dans le cancer colique résécable localement avancé non
métastatique
Dans les cancers coliques localement avancés (stade II à haut risque, stade III) opérés à visée
curative, une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX-4 est le traitement standard. Malgré ce
traitement curatif, 20 à 40% des patients développent une récidive locorégionale ou métastatique.
Le délai d’administration de la chimiothérapie, l’immunosuppression et la stimulation de facteurs
de croissance par la chirurgie peuvent expliquer ce risque de récidive.
Plusieurs essais de phase III ont démontré l’intérêt d’un traitement périopératoire (néo- et
adjuvant) dans de nombreux cancers digestifs (œsophage, estomac, rectum ou métastases
hépatiques d’origine colorectale). Pour ces cancers, il a été démontré une corrélation entre la
réponse histologique au traitement néoadjuvant et le pronostic. Dans le cancer colique, les
progrès du scanner dans l’évaluation du stade initial de la maladie et les modifications
histologiques observées au niveau de la tumeur colique après chimiothérapie systémique justifient
l’intérêt de l’évaluation d’une stratégie thérapeutique périopératoire. Chez les patients porteurs
d’un cancer colique localement avancé, la mise en route d’une chimiothérapie néoadjuvante
pourrait en effet améliorer le pronostic après résection curative en éradiquant les micrométastases
circulantes et améliorer la radicalité et la qualité de la chirurgie carcinologique en entraînant un
« dowstaging » local.
En 1ère ligne métastatique en situation palliative, ou administré en périopératoire chez des
patients porteurs de métastases hépatiques résécables d’origine colorectale, le FOLFOX-4 seul ou
l’association FOLFOX-4 – Cetuximab ont démontré leur efficacité (taux de réponse, SSP) et leur
bonne tolérance. Le Cetuximab en association au FOLFOX semble par ailleurs être capable
d’augmenter significativement le taux de réponse et les SSP en comparaison au FOLFOX seul
chez les patients RAS sauvage (non mutés).
ECKINOXE est une étude de phase II randomisée multicentrique dont le but est d’évaluer
l’efficacité (taux de réponse) et la tolérance de ces deux schémas de chimiothérapie (FOLFOX-4
seul et FOLFOX-4 + Cetuximab) en néoadjuvant chez des patients porteurs d’un cancer colique
localement avancé. Le bras contrôle étant constitué de patients traités par FOLFOX-4 post-
opératoire. Cette étude permettra de tester l’intérêt d’un traitement néo-adjuvant et de sélectionner
le meilleur schéma thérapeutique pour tenter d'améliorer la survie sans maladie à long terme chez
ces patients.
Les patients porteurs d’un cancer colique (>15 cm de la marge anale) jugé T3 à haut risque, T4 et
/ou N2 sur un scanner abdomino-pelvien injecté, seront randomisés entre colectomie première
versus 4 cycles de chimiothérapie néoadjuvante par FOLFOX-4 (pour les patients RAS mutés)
avec ou sans Cetuximab (pour les patients RAS sauvage). Les patients inclus dans le bras
chimiothérapie néoadjuvante recevront tous une chimiothérapie postopératoire pour 4 mois (8
cycles) afin de compléter leur traitement. Le critère de jugement principal de l’étude est la réponse
histologique au niveau de la tumeur primitive, définie par le TRG (« Tumor Regression Grade)
simplifié de Ryan en 3 grades qui tient compte de l’existence de cellules tumorales viables et de
la fibrose. L’évaluation de la réponse histopathologique sera centralisée et réalisée
indépendamment et en aveugle (sans connaître le bras de traitement) par 2 des 3 pathologistes
investigateurs principaux. Les critères de jugements secondaires de l’étude sont : la tolérance du
traitement (toxicité, taux de complications liées à la tumeur en place sous chimiothérapie,

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morbidité per et postopératoire); la survie sans récidive à 3 ans ; la qualité de vie (EORTC QLQ-
C30, QLQ-CR29) ; la qualité et la radicalité de l’exérèse chirurgicale ; le staging radiologique initial
et la réponse radiologique (selon les critères RECIST v1.1) ; la corrélation entre réponse
radiologique et histopathologique et la survie globale à 6 et 7 ans.
En tenant compte d’une prévalence de patients porteurs d’un cancer colique sans mutation de
RAS (WT) de 57%, et d’un taux de 5% de patients perdus de vue, l’inclusion de 186 patients est
nécessaire pour cette étude de phase II. La période de recrutement est prévue sur 18 mois (en
incluant les patients mutés et sauvages pour RAS). L’analyse du critère de jugement principal sera
réalisée 20 mois après la dernière inclusion. L’analyse des critères secondaires (SG exclue) sera
faite 3 ans après.
Une étude translationnelle dont le but est d’identifier, par approche protéomique par spectrométrie
de masse (selon la procédure MALDI-TOF-TOF), un profil d’expression protéique associé à la
réponse tumorale histopathologique à la chimiothérapie sera menée.

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SYNOPSIS
Titre ECKINOXE (Experimental Colon KI-RAS wild type or mutated patients
Neoadjuvant OXaliplatin treatment with or without Erbitux)
Etude de phase II randomisée de chimiothérapie néoadjuvante par
FOLFOX-4 avec ou sans Cetuximab vs. Chirurgie d’emblée dans le
cancer colique localement avancé
Rationnel Dans les cancers coliques localement avancés (stade II à haut risque, stade
III) opérés à visée curative, une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX-4 est
devenue le traitement standard [1]. Malgré le traitement curatif, 20 à 40%
des patients développent une récidive locorégionale ou métastatique. Le
délai d’administration de la chimiothérapie, l’immunosuppression et la
stimulation de facteurs de croissance par la chirurgie peuvent expliquer en
partie ce risque de récidive [2]. Plusieurs essais de phase III ont démontré
l’intérêt d’un traitement périopératoire (néo- et adjuvant) dans de nombreux
cancers digestifs (œsophage, estomac, rectum ou métastases hépatiques
d’origine colorectale). Pour ces cancers, il a été démontré une corrélation
entre la réponse histologique au traitement néoadjuvant et le pronostic.
Dans le cancer colique, les progrès du scanner dans l’évaluation du stade
initial de la maladie [3] et la réponse histologique observée au niveau de la
tumeur colique après chimiothérapie systémique [4] justifient l’intérêt de
l’évaluation d’une stratégie thérapeutique périopératoire. Chez les patients
porteurs d’un cancer colique localement avancé, la mise en route d’une
chimiothérapie néoadjuvante pourrait en effet améliorer le pronostic après
résection curative en éradiquant les micrométastases circulantes et
améliorer la radicalité et la qualité de la chirurgie carcinologique en
entraînant un « dowstaging » local.
En 1
ère
ligne métastatique en situation palliative ou administré en
périopératoire chez des patients porteurs de métastases hépatiques
résécables d’origine colorectale, le FOLFOX-4 seul ou en association avec
le Cetuximab, ont démontré leur efficacité (taux de réponse, SSP, SG) et
leur bonne tolérance sans augmentation de la morbi-mortalité per et
postopératoire. Le Cetuximab en association au FOLFOX semble être
capable d’augmenter significativement le taux de réponse et les SSP en
comparaison à une chimiothérapie par FOLFOX seule en cas de tumeur
exempte de mutation KRAS [5].
Avant de conduire un essai de phase III évaluant l’intérêt d’une
stratégie néoadjuvante dans le cancer colique localement avancé, il est
nécessaire :
1) de déterminer si ce traitement néoadjuvant est efficace sur la tumeur
primitive en terme de réponse tumorale
2) d’évaluer la faisabilité et la tolérance d’une telle stratégie
La possibilité de tester deux schémas de chimiothérapie différents
(FOLFOX-4 seul et FOLFOX-4 + Cetuximab) permettrait d’identifier et de
sélectionner le plus prometteur à évaluer en périopératoire au cours d’une
phase III.