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Université de Montréal
Étude du rôle de la protéine Vpr du VIH-1 dans la modulation de la
réponse immunitaire
par
Jonathan Richard
Département de microbiologie et immunologie
Faculté de médecine
Thèse présentée à la Faculté de Médecine
en vue de l’obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.)
en Virologie et Immunologie
Juin, 2013
© Jonathan Richard, 2013

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Université de Montréal
Faculté des études supérieures et postdoctorales
Cette thèse intitulée:
Étude du rôle de la protéine Vpr du VIH-1 dans la modulation de la
réponse immunitaire
Présentée par : Jonathan Richard
a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes :
Dr Ali Ahmad, Ph.D.
Président-rapporteur
Dr Éric A.Cohen, Ph.D
Directeur de recherche
Dr André Veillette, M.D
Membre du jury
Dr Nicole F.Bernard, Ph.D.
Examinateur externe
Dr Jacques Archambault, Ph.D.
Représentant du doyen

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RÉSUMÉ
L’infection par le VIH-1 est caractérisée par une activation chronique du système
immunitaire et par une réduction graduelle du nombre de lymphocytes T CD4+, qui
contribuent à une détérioration lente du système immunitaire menant à la phase SIDA.
Paradoxalement, ce sont majoritairement des lymphocytes T CD4+ non infectés qui sont
détruits et la cause de ce phénomène reste encore inconnue. Certaines protéines virales, dont la
protéine accessoire Vpr, sont soupçonnées de jouer un rôle dans ce processus. Synthétisée
tardivement, Vpr est incorporée à l’intérieur des virions, en plus d’être relâchée sous forme
soluble dans le milieu extracellulaire. La principale fonction biologique de Vpr est l’induction
d’un arrêt de cycle en phase G2/M, via le recrutement du complexe d’ubiquitine E3 ligase
CUL4A-DDB1VprBP et l’activation de la voie de dommage à l’ADN contrôlée par la kinase
ATR. Une étude démontre que l’activation des voies de dommages à l’ADN conduit à
l’expression de ligands du récepteur activateur NKG2D, exprimés par les cellules NK,
déclenchant leurs fonctions cytolytiques. Chose intéressante, plusieurs études suggèrent que le
VIH-1 régule positivement l’expression des ligands de NKG2D à la surface des lymphocytes
T CD4+ infectés. Cependant, le facteur viral impliqué dans ce processus reste encore indéfini.
Le but de cette thèse était d’évaluer le rôle de Vpr dans la modulation des fonctions
cytolytiques des cellules NK et son implication potentielle dans la destruction des
lymphocytes T CD4+. Nos travaux ont permis de démontrer que l’expression de Vpr, seule ou
dans le contexte de l’infection, est suffisante afin d’augmenter spécifiquement l’expression du
ligand de NKG2D, ULBP2, au niveau de lymphocytes T CD4+ primaires. Conséquemment,
Vpr augmente ainsi la susceptibilité de ces cellules à une lyse par des cellules NK autologues.
Nous démontrons que cette régulation positive d’ULBP2 repose sur la capacité de Vpr de
recruter le complexe d’ubiquitine E3 ligase DDB1-CUL4AVprBP et l’activation de la voie de
dommage à l’ADN ATR. Plus important encore, nous apportons des preuves que Vpr
augmente également l’expression d’ULBP2 au niveau des cellules non infectées lors d’une
infection de lymphocytes T CD4+ par le VIH-1. À cet effet, nous montrons que
l’acheminement de Vpr au niveau de lymphocytes T CD4+ non infectés via des particules
virales défectives est suffisant afin de réguler positivement ULBP2 et d’augmenter leur lyse
par des cellules NK autologues. De plus, nous décrivons pour la première fois que Vpr, sous

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forme soluble, a la capacité d’induire des dommages à l’ADN et de réguler positivement
ULBP2 suite à la transduction de différents types cellulaires, incluant des cellules T.
Globalement, nos résultats démontrent que Vpr est un facteur viral clé impliqué dans la
régulation positive des ligands de NKG2D induite par le VIH-1. Cette régulation positive
d’ULBP2 pourrait alors contribuer à la destruction des lymphocytes T CD4+ infectés et non
infectés via l’activation des fonctions cytolytiques des cellules NK. Une meilleure
compréhension de la contribution de cette activité de Vpr dans la pathogenèse du VIH-1 a le
potentiel de permettre le développement de nouvelles cibles ou stratégies thérapeutiques
contre le VIH-1.
Mots-clés : Virus, VIH-1, protéines accessoires, Vpr, ATR, ULBP2, cellules NK, NKG2D,
destruction des lymphocytes T CD4+.