Traitement de la dystonie de l`enfant – Treatment of

MISE AU POINT
Traitement de la dystonie
de l’enfant
Treatment of childhood dystonia
E. Roze*, L.L. Mariani*, A. Roubertie**
F
* Service de neurologie, Fédération
des maladies du système nerveux,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
** Département de ­neurologie
­pédia­trique, hôpital Gui-de-Chauliac,
Montpellier.
ondamentalement, la phénoménologie et le
traitement de la dystonie sont très similaires
chez l’enfant et chez l’adulte. Cependant, la
stratégie thérapeutique utilisée chez l’enfant diffère
de celle mise en œuvre chez l’adulte en raison de
certaines particularités liées à l’âge : les dystonies
secondaires chez l’enfant sont surreprésentées
par rapport aux dystonies primaires ; la dystonie
mobile est la forme clinique habituelle chez l’enfant,
tandis que les postures dystoniques fixées sont
plus fréquentes chez l’adulte ; les mouvements
anormaux mixtes sont très fréquents chez l’enfant,
comme, par exemple, l’association dystonie et
spasticité ; il est très important de prendre en
compte, chez l’enfant, l’évolution dynamique liée
à la croissance et au développement psychomoteur
ainsi que sa contribution à l’expression et à l’évolution de la dystonie : par exemple, l’évolution de la
dystonie peut être modifiée au fil de la maturation
du système nerveux central (SNC) et du fait de la
plasticité remarquable du cerveau chez l’enfant ; la
tolérance et la réponse au traitement pharmacologique sont parfois différentes chez les enfants ;
la stratégie thérapeutique doit être discutée à la
fois avec l’enfant et avec ses parents ; les choix de
traitements doivent intégrer le projet scolaire et
éducatif.
De nombreux travaux de recherche clinique et
expérimentale ont permis de mieux comprendre
la physiopathologie de la dystonie et ont suggéré
de nouvelles pistes thérapeutiques. À la lumière
de ce progrès dans les connaissances, il existe
des recommandations détaillées concernant le
traitement de la dystonie de l’adulte. Cependant,
le traitement de la dystonie de l’enfant est encore
mal codifié. Les options thérapeutiques utilisables et
leurs modalités d’utilisation restent, en particulier,
320 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 10 - novembre 2010 largement à préciser. À la lumière d’une revue des
travaux existants sur le sujet et de notre expérience
clinique, nous proposons ici une approche thérapeutique de la dystonie de l’enfant.
Traitements pharmacologiques
Lévodopa
Un traitement d’épreuve par lévodopa doit être
systématiquement proposé chez l’enfant dystonique, quelle que soit l’étiologie présumée. Ce
traitement peut être prolongé 3 mois afin de juger
de son efficacité éventuelle. La dystonie dopasensible représente moins de 5 % des dystonies
de l’enfant et peut être liée à diverses anomalies
génétiques : des mutations ou des délétions dans les
gènes GTPCH 1 (GTP cyclohydrolase 1), TH (tyrosine
hydroxylase) ou SR (sépiaptérine réductase) [1]. Le
spectre clinique des dystonies dopa-sensibles est
extrêmement large. La maladie peut se présenter
sous la forme d’une dystonie, mais également sous
la forme d’un syndrome akinéto-rigide ou d’un
syndrome clinique mimant une infirmité motrice
cérébrale. Toutes ces présentations cliniques justifient un traitement d’épreuve par lévodopa (2, 3).
Le dosage des mono-amines et des ptérines dans le
liquide céphalo-rachidien (LCR) [prélevé avant tout
traitement ou après l’arrêt de celui-ci] apporte des
arguments en faveur du diagnostic, qui peut être
confirmé par l’analyse génétique (1, 4).
La plupart des patients ayant une dystonie
dopa-sensible sont porteurs d’une mutation ou
d’une délétion dans le gène GTPCH 1. Le tableau
clinique typique est celui d’une dystonie débutant
dans l’enfance au niveau d’un membre, avec des
Points forts
»» Les options thérapeutiques utilisées chez l’enfant sont globalement les mêmes que chez l’adulte.
»» L’enfant n’est pas un adulte miniature, ce qui implique de prendre en compte, dans la réflexion
­thérapeutique, sa plasticité cérébrale, sa croissance, sa vie familiale et son projet scolaire et éducatif.
»» Un traitement d’épreuve par la lévodopa doit être proposé chez tout enfant dystonique.
»» Le trihexyphénidyle est le seul traitement ayant une efficacité démontrée dans la dystonie non dopasensible de l’enfant.
fluctuations nycthémérales (5). Ces patients ont une
réponse spectaculaire et rapide au traitement par
lévodopa, qui est maintenu tout au long de l’existence (2, 3). Le traitement doit être commencé à
faibles doses : 1 mg/kg/j de lévodopa associée à un
inhibiteur de la décarboxylase périphérique de la
lévodopa, dose augmentée chaque semaine, avec
une dose cible à atteindre en 6 semaines qui se situe
habituellement entre 3 et 5 mg/kg/j en 2 ou 3 prises.
Ce dosage est en général peu modifié par la suite.
Les effets indésirables digestifs sont fréquents ; ils
n’entraînent pas, en général, l’arrêt du traitement,
s’estompent avec le temps et peuvent être limités
par une augmentation très progressive des doses.
Chez l’enfant, les troubles du sommeil induits par la
prise de lévodopa sont assez fréquents, tandis que
l’hypotension orthostatique et les troubles psychiatriques, plus fréquemment rencontrés chez l’adulte,
sont très rares.
Chez les patients ayant une dystonie dopa-sensible
en rapport avec une autre anomalie génétique, les
schémas thérapeutiques sont beaucoup moins bien
codifiés et les doses à utiliser sont très variables
d’un patient à l’autre, avec des réponses au
traitement qui sont également très variables. Dans
ce contexte étiologique, les patients développent
beaucoup plus facilement des effets indésirables, en
particulier des dyskinésies induites, une agitation
ou une irritabilité importante, y compris pour de
faibles doses. Cela est probablement en rapport
avec une sensibilité extrême des récepteurs
dopaminergiques secondaire à une carence dopaminergique chronique sévère. Par conséquent, dans
ce contexte, le traitement doit être instauré avec
de très grandes précautions à une dose initiale de
0,2 mg/kg/j en 2 à 5 prises, puis augmenté très
progressivement en fonction de la tolérance et de
l’efficacité. La dose cible se situe entre 2 et 10 mg/
kg/j et doit être atteinte en 6 à 12 mois (6). Le
traitement par lévodopa doit souvent être associé
à une supplémentation en 5-hydroxytryptophane
(précurseur de la sérotonine), à une dose qui
varie entre 1 et 20 mg/­kg/j en 1 à 4 prises (7, 8).
Le 5-hydroxytryptophane doit être donné en
même temps que la lévodopa, associé à un
inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique
qui empêchera également la décarboxylation du
précurseur de la sérotonine, limitant ainsi le risque
d’effets indésirables systémiques liés à la prise de
5-hydroxytryptophane. L’efficacité de ces traitements est principalement évaluée sur la réponse
et la tolérance clinique, mais aussi parfois sur des
dosages répétés de neurotransmetteurs dans le LCR.
Des traitements d’appoint par tétrahydrobioptérine,
agoniste dopaminergique, inhibiteur de la COMT
(catéchol-O-méthyl-transférase) ou acide folinique
sont parfois utilisés chez certains patients (7, 9).
La lévodopa peut également être utilisée pour
traiter des syndromes dystoniques secondaires à
la maladie de Parkinson juvénile ou à un déficit
en amino-acide aromatique décarboxylase. Dans
ces maladies, un traitement associé ou alternatif
par agoniste dopaminergique peut également
être intéressant (10). Enfin, la lévodopa peut aussi
permettre une amélioration discrète à modérée des
symptômes dystoniques chez les patients atteints
de dystonie primaire ou secondaire sans déficit en
neurotransmetteurs (2, 11). Concernant les aspects
pratiques de l’usage de la lévodopa chez l’enfant, les
préparations pharmacologiques utilisées chez les
patients adultes atteints de la maladie de Parkinson
sont facilement utilisables chez les grands enfants ou
les adolescents. En revanche, chez les jeunes enfants,
on peut soit administrer de plus faibles doses en
diluant les comprimés dispersibles (avec le risque
d’administrer une dose imprécise), soit utiliser des
comprimés faiblement dosés fabriqués sur mesure et
associant la dose requise de lévodopa et les inhibiteurs de la décarboxylase périphérique (par exemple,
bensérazide 1 à 2 mg/kg/j) [4].
Mots-clés
Dystonie
Thérapeutique
Mouvements
anormaux
Stimulation cérébrale
profonde
Lévodopa
Highlights
»» Basically, the therapeutic
options are the same in children or adults with dystonia.
»» Children are not miniature
adults. This implies that brain
plasticity, growth, familial life,
and educational project have to
be taken into account for the
therapeutic strategy.
»» A levodopa trial should
be done in any children with
dystonia.
»» Trihexyphenidyl is the only
drug with demonstrated efficacy on non dopa-responsive
childhood dystonia.
Keywords
Dystonia
Therapeutics
Movement disorders
Deep brain stimulation
Levodopa
Autres traitements dopaminergiques
Il n’existe pas d’étude contrôlée validant l’utilisation
des agonistes dopaminergiques, des inhibiteurs de
la COMT ou des inhibiteurs de la MAO (monoamine
oxydase) chez les enfants. Cependant, l’utilisation
de ces traitements a déjà été rapportée (12). En
particulier, la sélégiline a été proposée à une dose
de 0,5 à 1,1 mg/kg/j chez les patients atteints d’un
déficit en amino-acide aromatique décarboxylase
ou en TH en traitement d’appoint associé à la
lévodopa (7, 10). La bromocriptine a été proposée
La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 10 - novembre 2010 | 321
MISE AU POINT
Traitement de la dystonie de l’enfant
chez des enfants atteints de différentes anomalies
sur les voies de synthèse de la dopamine à la dose
de 0,1 à 0,5 mg/kg/j et chez les patients atteints de
la maladie de Parkinson juvénile (habituellement de
forme dystonique). Compte tenu du risque potentiel
de fibrose pleuropulmonaire rétropéritonéale et
de valvulopathie, qui est maintenant bien connu
chez les patients recevant un traitement chronique
par agoniste dopaminergique ergoté tel que la
bromocriptine (13), il paraît raisonnable d’utiliser
préférentiellement les agonistes dopaminergiques
non ergotés comme, par exemple, le ropinirole
ou le pramipexole, même si les informations
concernant leurs utilisations chez l’enfant sont
quasi ­inexistantes.
Anticholinergiques
L’efficacité des anticholinergiques tels que le
trihexyphénidyle (ou benzhexol) est démontrée
et semble peu dépendante de l’étiologie sousjacente (12, 14). Environ la moitié des enfants dystoniques répond à ce traitement (14, 15). L’efficacité
est corrélée positivement au jeune âge et à un délai
court d’instauration du traitement par rapport à
l’apparition de la dystonie. Chez les enfants atteints
de mouvements anormaux mixtes associant
dystonie, athétose et spasticité, les anticholinergiques paraissent plus efficaces sur l’atteinte
de la parole et des membres supérieurs que sur
l’atteinte des membres inférieurs (15). D’une façon
générale, les anticholinergiques sont mieux tolérés
chez l’enfant que chez l’adulte, notamment à des
doses élevées. Néanmoins, une somnolence induite
ou des troubles du comportement peuvent être
occasionnellement observés et entraîner l’arrêt
du traitement. Les effets indésirables muscariniques tels que la bouche sèche, la vision trouble,
l’hypersensibilité à la lumière, la constipation et les
difficultés urinaires sont fréquents mais peuvent
être traités parallèlement. On observe rarement,
en particulier dans les dystonies secondaires,
certains mouvements hyperkinétiques pouvant
être aggravés par les anticholinergiques (15). La
dose initiale à utiliser est de 0,03 à 0,06 mg/kg/j de
trihexyphénidyle, à augmenter progressivement par
palier de 0,03 à 0,05 mg/kg/j en fonction de l’efficacité et de la tolérance. La dose cible varie de 0,05
à 0,7 mg/­kg/j, mais il faut parfois quelques années
avant de pouvoir l’atteindre (15, 16). On ne peut
conclure à l’inefficacité de ce traitement qu’après
un essai pendant 3 mois, une fois la dose cible
322 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 10 - novembre 2010 atteinte (16). Les informations concernant l’utilisation des autres traitements anticholinergiques
(en dehors du trihexyphénidyle) ne permettent
pas d’établir des recommandations d’usage chez
l’enfant.
Baclofène
Cet agoniste des récepteurs GABA-B, largement
utilisé en traitement de la spasticité et de la
dystonie, peut permettre d’améliorer la marche
chez environ un tiers des enfants souffrant d’une
dystonie primaire (17), mais son utilisation est
délicate dans les dystonies secondaires compte
tenu du risque d’aggravation de l’hypotonie axiale
qui est fréquemment associée dans ce contexte. La
tolérance de ce médicament est habituellement
bonne, mais il peut induire une somnolence,
des troubles digestifs et, rarement, des crises
comitiales. Le traitement doit être instauré à la
dose de 0,3 mg/kg/j en 2 ou 3 prises et augmenté
de façon hebdomadaire jusqu’à une dose cible
comprise entre 0,5 et 1,5 mg/kg/j. L’efficacité du
baclofène en administration intrathécale peut
potentiellement apporter une amélioration chez
les enfants atteints d’une dystonie secondaire, en
particulier lorsque cette dernière est associée à
une spasticité (18). La principale limite de cette
approche est le risque élevé de complications (un
tiers des patients) [19], qui sont principalement
liées à la voie d’administration : infection, lésion
cutanée au point d’insertion de la pompe, rupture,
migration de matériel, fuite de LCR.
Neuroleptiques
La tétrabénazine est une molécule classée dans la
catégorie des neuroleptiques mais qui a un profil
pharmacologique original (déplétion dopaminergique présynaptique, blocage des récepteurs
dopaminergiques post-synaptiques, inhibition du
transport des mono-amines). Depuis une trentaine
d’années, elle est largement utilisée pour le
traitement des mouvements hyperkinétiques de
l’adulte, en particulier dans les dyskinésies tardives
post-neuroleptiques et les mouvements choréiques
de la maladie de Huntington, bien que le niveau
de preuve de son efficacité soit faible (2, 3, 12).
Dans notre expérience, la tétrabénazine est
une option thérapeutique intéressante qui peut
permettre d’améliorer soit une dystonie isolée,
MISE AU POINT
Traitement de la dystonie de l’enfant
soit des mouvements anormaux mixtes incluant
une dystonie. Il est important de noter que la tétrabénazine semble plus efficace lorsque la dystonie se
présente sous la forme d’une dystonie mobile que
lorsqu’elle se présente sous la forme de postures
fixées. Elle doit être utilisée avec précaution chez
les patients ayant des postures dystoniques fixées
ou une akinésie associée. Les principaux effets
indésirables potentiels sont l’asthénie, la sédation,
la dépression et les troubles du sommeil. Un
syndrome parkinsonien induit peut également être
observé, mais beaucoup moins fréquemment chez
l’enfant que chez l’adulte (20). Ces différents effets
indésirables sont en général contrôlés par l’adaptation de la dose et du rythme d’augmentation.
Il existe enfin un risque théorique de syndrome
malin des neuroleptiques avec ce médicament,
mais cela n’a jamais été rapporté chez l’enfant.
Même si aucune étude n’a permis de déterminer
clairement les doses adéquates chez l’enfant, les
doses utilisées varient entre 1 et 20 mg/­kg/j, avec
une dose moyenne autour de 4 mg/­kg/j (20). Il est
recommandé de démarrer à une dose de 0,5 mg/
kg/j et de l’augmenter chaque semaine par palier de
0,5 mg/kg/j, l’amplitude et la vitesse de l’augmentation étant à ajuster en fonction de l’efficacité et
de la tolérance sans dépasser 200 mg/j. L’utilisation
de neuroleptiques tels que le tiapride, l’halopéridol ou la rispéridone pour traiter la dystonie
est controversée (2, 3, 12) et n’a pas été évaluée
spécifiquement chez les enfants. D’une façon
générale, nous ne recommandons pas l’utilisation
de cette classe thérapeutique dans ce contexte.
Cependant, de façon exceptionnelle, l’utilisation
des neuroleptiques (autres que la tétrabénazine)
peut être envisagée en traitement des états de mal
­dystonique (21).
Autres traitements
Les traitements pharmacologiques proposés dans
ce paragraphe sont parfois utilisés en traitement
de la dystonie de l’enfant, mais il n’existe aucune
démonstration de leur efficacité. Les benzodiazépines, couramment utilisées en traitement de la
dystonie de l’enfant (2, 12), potentialisent l’inhibition
gabaergique en augmentant l’affinité de ce neurotransmetteur pour le récepteur GABA-A. Le diazépam
(0,1 mg/kg/j) et le clonazépam (0,01 mg/­kg/j) sont
les plus utilisés. Enfin, le midazolam peut être utile
dans le traitement des orages dystoniques à la dose
de 30 à 100 µg/­kg/h (21).
324 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 10 - novembre 2010 Dans les dystonies douloureuses ou lors de la phase
d’exacerbation de la dystonie, les traitements antalgiques peuvent être efficaces à la fois sur la douleur
et sur la dystonie (2). En particulier, la codéine à la
dose de 3 à 4 mg/kg/j en 4 à 6 prises, le sulfate de
morphine ou le chlorhydrate de morphine à la dose
de 1 mg/kg/j peuvent être proposés (22). Dans le
même contexte, l’amitriptyline instaurée à une dose
de 0,1 mg/kg/j et augmentée jusqu’à 0,5 mg/kg/j est
particulièrement intéressante en utilisation intra­
veineuse en hospitalisation pour la prise en charge
en aigu des orages dystoniques ou des exacerbations
subaiguës de la dystonie.
Certains anticonvulsivants sont efficaces dans les
formes de dystonie paroxystique kinésigénique
(carbamazépine, valproate, vigabatrine) et sont
en général peu efficaces sur les autres types de
dystonies paroxystiques ou sur les états dystoniques
permanents (3, 12).
Les médicaments myorelaxants peuvent être
utilisés en traitement d’appoint de la dystonie
chez les patients spastiques ou ayant une dystonie
douloureuse. Le dantrolène peut être utilisé dans
le même contexte, à la dose initiale de 1 mg/kg/j,
augmentée progressivement jusqu’à 12 mg/kg/j en
4 prises, mais son usage est restreint par son hépatotoxicité potentielle.
Stimulation cérébrale profonde
La stimulation cérébrale profonde est utilisée pour
le traitement des dystonies généralisées sévères
et pharmaco-résistantes de l’enfant depuis une
quinzaine d’années en France. Son mécanisme
d’action demeure incertain, mais il semble que
la stimulation à haute fréquence habituellement
réalisée dans les 2 pallidums internes module
l’activité neuronale au sein du réseau fonctionnel
entre les ganglions de la base, le thalamus et le
cortex. Comme chez l’adulte, la partie antéroventrale du pallidum est la cible de choix chez les
patients dystoniques. Les procédures chirurgicales
peuvent varier selon les équipes. En résumé, après
localisation de la cible par une IRM stéréotaxique,
les électrodes sont mises en place (chez un patient
sous anesthésie générale ou chez un patient éveillé)
et secondairement connectées à un générateur
thoracique ou abdominal sous-cutané. Le dispositif
n’est ensuite utilisé que quelques jours plus tard,
et les paramètres de stimulation, qui là encore
varient selon les équipes, sont optimisés dans
les jours et les semaines qui suivent la procédure
MISE AU POINT
chirurgicale. Le meilleur effet est en général
obtenu seulement après 3 à 6 mois de stimulation. L’efficacité de ce traitement est généralement bonne, avec une amélioration des scores
dystoniques de 50 à 80 % (23, 24) et un bénéfice
fonctionnel tout à fait significatif. Cependant, les
résultats peuvent être assez variables d’un patient
à l’autre, sans qu’il soit possible de prédire précisément quel sera le bénéfice pour un patient
donné. Il semble que les résultats soient meilleurs
chez les patients ayant une dystonie généralisée
primaire de type DYT 1, chez les patients ayant
une forme mobile de dystonie et chez les patients
opérés assez précocement, notamment avant la
survenue des déformations squelettiques secondaires à la dystonie (25). Il a pu être démontré
chez l’adulte dystonique que l’effet bénéfique de
la stimulation cérébrale profonde bipallidale se
maintenait au cours du temps, au moins pendant
plusieurs années, sans affecter négativement les
performances cognitives ou l’humeur (26). Enfin,
il est important de noter que le risque chirurgical
de cette procédure est faible, de l’ordre de 1 à 5 %.
Les effets indésirables éventuels liés à la stimulation elle-même, principalement la dysarthrie
induite, sont en général contrôlés par l’adaptation
des paramètres de stimulation. La stimulation
cérébrale profonde bipallidale peut également
être proposée en traitement des dystonies secondaires, avec une efficacité là encore très variable,
mais moins importante (de l’ordre de 20 à 30 %
d’amélioration) que chez les enfants atteints d’une
dystonie primaire. Enfin, la stimulation cérébrale
profonde “en urgence” est une option thérapeutique à considérer dans l’état de mal dystonique
menaçant et pharmaco-résistant.
Toxine botulique
L’utilisation de la toxine botulique est largement
validée, avec une bonne efficacité dans différentes
formes de dystonies focales ou segmentaires de
l’adulte (2, 3, 12). Il faut renouveler les injections tous
les 3 à 5 mois. La toxine botulique présente un faible
risque d’effets indésirables chez les adultes dystoniques si elle est utilisée dans le respect des doses
préconisées en fonction du site d’injection (2). Chez
l’enfant, la toxine botulique est largement utilisée
pour traiter la spasticité (27), mais il n’existe que très
peu de données permettant de recommander son
utilisation chez l’enfant dystonique (28). Cependant,
dans notre expérience, la toxine botulique peut être
utile pour traiter les dystonies focales de l’enfant, ou
encore, avec une efficacité qui est habituellement
moindre, en traitement d’une posture dystonique
chez un enfant ayant une dystonie généralisée.
Ces injections doivent être réalisées à l’hôpital en
utilisant une sédation brève par protoxyde d’azote.
Conclusion
Chez l’enfant, le traitement de la dystonie doit être
précédé d’une enquête étiologique minutieuse,
compte tenu de la surreprésentation des dystonies
secondaires dans cette population. Le cas échéant,
le traitement étiologique spécifique doit être mis
en œuvre dès que possible. Il faut ensuite procéder
à une évaluation rigoureuse des symptômes et
réaliser une évaluation filmée afin de pouvoir
suivre l’efficacité du traitement. Il est également
important d’identifier les comorbidités éventuelles
et les traitements associés, qui sont à prendre en
compte dans le choix de la stratégie thérapeutique.
Enfin, la prise en charge pharmacologique doit s’inscrire dans un projet thérapeutique global incluant
la mise en place d’une rééducation fonctionnelle
dans le cadre d’une collaboration entre les acteurs
médicaux, paramédicaux et l’équipe pédagogique
ayant un contact quotidien avec l’enfant. Un
traitement d’épreuve par la lévodopa doit ensuite
être proposé devant tout syndrome dystonique de
l’enfant. En cas de non-efficacité de la lévodopa,
nous recommandons un essai avec le trihexyphénidyle. Les autres traitements pharmacologiques
à essayer, en monothérapie ou en association,
dépendront ensuite du contexte général (âge,
topographie de la dystonie, évolutivité, retentissement fonctionnel, signes neurologiques
associés, comorbidités). Quelles que soient les
options choisies, il est très important d’introduire
les nouveaux traitements de façon très progressive
et de les arrêter très progressivement. Toute modification de traitement devra être encadrée par des
consultations rapprochées. Le traitement chirurgical par stimulation cérébrale profonde bipallidale
est principalement indiqué chez les enfants atteints
de dystonie généralisée primaire sévère avec, dans
ce groupe de patients, un très bon rapport bénéfice/
risque. ■
Remerciements. Nous remercions Constance Flamand
et Véronique Picard pour leur aide à la préparation de
l’article.
Références
bibliographiques ▸▸▸
La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 10 - novembre 2010 | 325
MISE AU POINT
Traitement de la dystonie de l’enfant
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TEGELINE® : Composition : Immunoglobuline humaine normale 50 mg/ml, saccharose, chlorure de sodium (IgA ≤ 17 mg/g de protéines, traces de pepsine animale). Poudre et solvant (eau ppi) pour solution pour perfusion. Indications :
• Traitement de substitution : - déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou atteinte fonctionnelle de l’immunité humorale, - infections bactériennes récidivantes chez l’enfant infecté par le VIH, - déficits immunitaires
secondaires de l’immunité humorale, en particulier la leucémie lymphoïde chronique ou le myélome, avec hypogammaglobulinémie et associés à des infections à répétition, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec
hypogammaglobulinémie associée à une infection. • Traitement immunomodulateur : - purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chez l’adulte et l’enfant en cas de risque hémorragique important ou avant un acte médical ou chirurgical
pour corriger le taux de plaquettes, - rétinochoroïdite de Birdshot, - syndrome de Guillain et Barré de l’adulte, - neuropathie motrice multifocale (NMM). - polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC). • Maladie
de Kawasaki. Posologie* : La posologie et l’intervalle entre les administrations dépendent du traitement (substitution ou immunomodulation) et de la demi-vie de l’immunoglobuline humaine normale par voie intraveineuse (IgIV) in vivo
chez les patients atteints de déficit immunitaire. A titre indicatif : • Déficit immunitaire primitif (DIP) : Assurer un taux d’IgG résiduel d’au moins 6 g/l. La persistance des infections peut amener à respecter un seuil d’IgG résiduel
de 8 voire 10 g/l. Dose de charge : 0,4 à 0,8 g/kg puis perfusion de 0,2 g/kg toutes les 3 semaines (doses d’IgIV nécessaires : 0,3 g/kg/mois, extrêmes de 0,2 à 0,8 g/kg/mois). Fréquence de perfusion de 15 jours à 1 mois. Perfusions
plus fréquentes si survenue d’infections. Doser les concentrations sériques d’IgG avant chaque perfusion pour contrôler l’activité du traitement et éventuellement ajuster la dose ou l’intervalle d’administration. • Déficit immunitaire secondaire
(DIS) : 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines. Le traitement de substitution dans les DIP et DIS peut être effectué à domicile chez les patients préalablement traités par TEGELINE pendant au moins 6 mois en milieu hospitalier sans
apparition d’effet indésirable. L’administration doit être initiée et surveillée par une infirmière ou une personne ayant satisfait à une formation spécifique par l’équipe hospitalière en charge du patient. • PTI : 0,8 à 1 g/kg/j à J 1, éventuellement
répété à J 3, ou 0,4 g/kg/j pendant 2 à 5 jours. Peut être renouvelé en cas de réapparition d’une thrombopénie sévère. • Rétinochoroïdite de Birdshot : Posologie initiale de 1,6 g/kg sur 2 à 4 jours toutes les 4 semaines pendant 6 mois.
En entretien : 1,2 g/kg sur 2 à 4 jours, toutes les 4 à 10 semaines. • Syndrome de Guillain et Barré de l’adulte : 0,4 g/kg/j pendant 5 jours. • Neuropathie motrice multifocale (NMM) : Traitement d’attaque : 2 g/kg sur 2 à 5 jours
toutes les 4 semaines pendant 6 mois. En entretien : 2 g/kg sur 2 à 5 jours, intervalle et durée de traitement à adapter au délai individuel de réapparition des symptômes. En l’absence d’effet thérapeutique : arrêt du traitement après
3 mois ou avant 6 mois. • Polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) : 2 g/kg sur 5 jours toutes les 4 semaines pendant 4 mois maximum en fonction de la réponse au traitement. L’absence d’effet
thérapeutique devra être évaluée à chaque cure et l’arrêt du traitement devra être envisagé après 3 mois de traitement sans effet. • Maladie de Kawasaki : 1,6 à 2,0 g/kg administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours ou 2 g/kg
en dose unique, associées à l’acide acétylsalicylique. Mode et voie d’administration* : Administrer par voie IV stricte, en une seule fois, immédiatement après reconstitution. Adapter le débit en fonction de la tolérance clinique, sans
dépasser 1 ml/kg/h pendant la première demi-heure, puis augmenter progressivement sans dépasser 4 ml/kg/h. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt. Contre-indications : Hypersensibilité aux Ig, en particulier chez
les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA. Hypersensibilité connue à l’un des constituants de la préparation. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi* : Pour le diagnostic
de NMM : expertise clinique préalable dans un centre de référence labellisé. Pour les PIDC : initiation du traitement après avis d’un centre de référence labellisé. Surveiller attentivement le débit des perfusions. S’assurer initialement
de la tolérance par perfusion lente (1 ml/kg/h). Tenir compte de la teneur en saccharose (2 g/g d’IgG) et du taux de sodium (8 mg/10 ml) en cas de régime hyposodé strict, en cas de diabète latent, de diabète ou de régime hypoglucidique.
Garder les patients sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion et les maintenir sous observation pendant au moins 20 min après la fin de la perfusion voire 1 h en cas de première perfusion. Chez les patients présentant
un des facteurs de risque, tels qu’une insuffisance rénale pré-existante, un diabète, une hypovolémie, une obésité, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans, l’administration d’IgIV impose :
- une hydratation correcte avant administration d’IgIV, - de surveiller la diurèse, - de doser la créatininémie, - d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse. Chez ces patients à risque, l’utilisation d’IgIV ne contenant pas de saccharose doit
être envisagée. En cas de réactions de type allergique ou anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion. En cas de choc instaurer un traitement symptomatique. Le risque de transmission d’agents infectieux, y compris ceux dont
la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ce risque est cependant limité par : - l’entretien médical avec les donneurs
et les contrôles et tests effectués sur chaque don, - la recherche du matériel génomique sur les pools de plasma, - les étapes d’élimination et inactivation virales du procédé, dûment validées. L’efficacité reste limitée vis-à-vis de certains
virus non enveloppés particulièrement résistants. Interactions* : Risque d’entraver l’efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués, attendre au minimum 6 semaines (de préférence 3 mois) avant administration. Augmentation
transitoire de la concentration de divers anticorps transférés (test de Coombs positif transitoirement). Grossesse et allaitement : Administrer chez la femme enceinte qu’en cas de nécessité bien établie. Passage dans le lait maternel.
Effets indésirables* : • Plus fréquents chez les malades atteints de déficits immunitaires primitifs. • Occasionnellement réactions de type frissons-hyperthermie parfois accompagnées de céphalées, nausées, vomissements, manifestations
allergiques, élévation ou chute de la pression artérielle, arthralgies, lombalgies et myalgies modérées. • Risque de réaction anaphylactique plus élevé en cas de perfusion IV rapide chez des patients agammaglobulinémiques avec déficit
en IgA ou hypogammaglobulinémiques qui n’ont jamais reçu d’immunoglobuline ou dont le dernier traitement par Ig IV remonte à plus de 8 semaines. Un débit rapide pourrait même être responsable d’accidents thrombotiques artériels
et veineux plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire. • Rares cas d’hypotension et de chocs anaphylactiques même chez des patients n’ayant pas présenté de réactions d’hypersensibilité lors d’injections antérieures. • Rares
cas de poussées hypertensives isolées. • Rares cas de réactions cutanées surtout eczématiformes, régressives, d’anémie hémolytique et(ou) d’hémolyse régressive, d’élévation de la créatinine et(ou) d’insuffisance rénale aiguë et très
rares cas d’augmentation transitoire des transaminases. • Réaction méningée aseptique, particulièrement chez les patients présentant un PTI, réversible en quelques jours après l’arrêt du traitement. • Rares cas de thrombose en majorité
chez les sujets âgés, et chez les patients présentant des risques d’ischémie cérébrale ou cardiaque, une surcharge pondérale ou atteints d’hypovolémie sévère. • Leuco-neutropénie asymptomatique, de survenue précoce et rapidement
réversible, en particulier chez les patients traités par de fortes doses. Surdosage* : Certains effets dose-dépendants pourraient être favorisés : méningite aseptique, insuffisance rénale, hyperviscosité sanguine. Incompatibilités :
Ne mélanger avec aucun autre produit et(ou) médicament. Conservation : 3 ans à température < 25°C, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Produit reconstitué : administration immédiate. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
LFB BIOMEDICAMENTS - 3, Avenue des Tropiques - B.P. 305 - LES ULIS - 91958 Courtabœuf Cedex - FRANCE. AMM n° 559 899-9 (10 g/200 ml) -559 898-2 (5 g/100 ml) - 559 897-6 (2,5 g/50 ml) - 559 895-3 (0,5 g/10 ml).
JUILLET 1996 / JUILLET 2006. Conditions de prescription et de délivrance : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par un médecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé
à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est également autorisée. Agréé Coll.
* Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur le site de l’AFSSAPS http://afssaps.fr/
FEVRIER 2009 - 06G0382/ 8.0