Mini-revue Cancer colorectal métastatique : stratégie thérapeutique

Mini-revue
Cancer colorectal
métastatique :
stratégie thérapeutique
David Malka, Valérie Boige, Michel Ducreux
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Unité de Gastro-entérologie, Département de Médecine, Institut Gustave Roussy,
39 rue Camille Desmoulins, 94800 Villejuif
<[email protected]>
La dernière décennie a débuté avec l’avènement, aux côtés du
5-fluoro-uracile, de deux anticancéreux cytotoxiques plus actifs
dans le cancer colorectal métastatique (irinotécan et oxaliplatine).
Elle s’est achevée avec celui de deux agents ciblant pour l’un
l’angiogenèse (bevacizumab) et pour l’autre le récepteur du facteur
de croissance épidermique (cetuximab). L’accès à ces cinq anticancéreux permet actuellement aux patients atteints de cancer colorectal métastatique de dépasser deux ans de survie médiane globale,
et le cas échéant de rendre accessibles à une exérèse chirurgicale
des métastases initialement non résécables, seul espoir de survie à
long terme et de guérison. La complexité croissante de la stratégie
thérapeutique de ces patients justifie une approche multidisciplinaire, guidée par des règles de bonne prescription.
Mots clés : cancer colorectal métastatique, angiogenèse, récepteur du facteur de
croissance épidermique, oxaliplatine, irinotécan, cetuximab, bevacizumab
E
nviron la moitié des patients atteints de cancer colorectal (CCR)
présenteront des métastases, soit d’emblée (métastases synchrones, environ un quart des patients), soit après (notamment durant
les trois premières années) la résection initiale de la tumeur primitive
(métastases métachrones, environ un quart des patients). La dernière
décennie a été l’occasion de bouleversements considérables dans l’arsenal et la stratégie thérapeutiques du CCR métastatique, avec l’avènement
d’agents anticancéreux cytotoxiques plus actifs (oxaliplatine, irinotécan)
d’une part, d’agents ciblant l’angiogenèse tumorale (bevacizumab) ou le
récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) d’autre part, et les
progrès de la prise en charge médico-chirurgicale des métastases enfin.
doi: 10.1684/hpg.2007.0062
Arsenal thérapeutique
Avant 2004 : l’ère
de la chimiothérapie conventionnelle « moderne »
L’avènement il y a environ dix ans de « bithérapies » modernes a constitué
un progrès décisif dans la prise en charge des patients atteints de CCR
métastatique, pour lesquels le 5-fluoro-uracile (5FU), quelles qu’en soient
les modalités d’administration, résumait quasiment l’arsenal thérapeutique depuis environ 40 ans. De fait, la stratégie thérapeutique en cas de
Hépato-Gastro, vol. 14, numéro spécial, mars 2007
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Survie globale médiane (mois)
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Patients ayant reçu les 3 cytotoxiques (%)
Figure 1. Corrélation entre la survie globale et l’accès aux anticancéreux cytotoxiques conventionnels.Une analyse rétrospective de onze
essais randomisés de phase III (5 768 patients atteints de cancer colorectal métastatique) a montré une corrélation linéaire entre le pourcentage
de patients ayant eu accès aux trois anticancéreux cytotoxiques actifs (5-fluoro-uracile, oxaliplatine, irinotécan) et la survie globale (survie
globale = 13,2 + 0,1[% patients ayant eu les trois]). D’après [6].
CCR métastatique (non résécable) à l’orée du troisième
millénaire pouvait être schématisée comme suit :
– en première ligne, bithérapie associant un schéma
LV5FU2 (au moins aussi efficace et mieux toléré que les
schémas en bolus type Mayo Clinic [1]) à l’oxaliplatine
à 85 (schéma FOLFOX 4 [2]) ou 100 mg/m2 (schéma
FOLFOX 6 [3]) ou à l’irinotécan (180 mg/m2) (schémas IRIFU2 ou FOLFIRI [3-5]) ;
– recours en cas de progression tumorale ou de
toxicité limitante à la bithérapie alterne en deuxième
ligne (FOLFOX si FOLFIRI en première ligne, et inversement [3]). Les taux de réponse objective (RO) en
première ligne (autour de 50 %), la survie sans progression (SSP) (environ 8 mois) et la survie globale
(SG) (environ 16 mois), équivalents entre les deux
bithérapies, conduisaient à choisir de commencer par
l’une plutôt que l’autre essentiellement en fonction du
profil de toxicité (toxicité digestive et risque d’alopécie
supérieurs avec l’irinotécan ; neuropathie périphérique cumulative spécifique de l’oxaliplatine) et des
contre-indications éventuelles (par exemple, ictère pour
l’irinotécan) ;
– la place des fluoropyrimidines (5FU ou ses dérivés
oraux : uracile/tégafur (UFT) plus acide folinique (AF),
capécitabine) en monothérapie, mal définie, paraissait
relativement marginale : sujets âgés et/ou avec comorbidités importantes, maladie métastatique peu menaçante (notamment absence d’envahissement hépatique
important) et non rapidement évolutive à court terme.
Fait important, la SG des patients est corrélée de façon
linéaire à la disponibilité et à l’administration des trois
agents anticancéreux cytotoxiques actifs dans le CCR
métastatique (5FU, oxaliplatine, irinotécan) (figure 1)
14
[6]. Ainsi, l’administration successive de FOLFOX 6
puis de FOLFIRI (ou l’inverse) a permis pour la première
fois d’obtenir une SG supérieure à 20 mois au cours du
CCR métastatique [3] (figure 2).
Toutefois, si les progrès étaient réels comparés à ceux
obtenus avec le 5FU (taux de RO < 20 %, SG d’environ 12 mois), la situation en 2004 était encore péjorative pour la majorité des patients atteints de CCR
métastatique. Ainsi, le taux de RO restait inférieur à
15 % en deuxième ligne, notamment en cas de progression tumorale, plutôt que de toxicité limitante, avec
la bithérapie de première ligne ; le taux de résécabilité
secondaire des métastases initialement non résécables
restait généralement inférieur à 15 % ; et la survie à
long terme anecdotique avec la chimiothérapie seule.
Soins palliatifs
4–6 mois
5FU/acide folinique
11–14,7 mois
IFL ou FOLFIRI
15–17,4 mois
5FU/AF + bevacizumab
18,3 mois
FOLFOX 4 ou CapeOx
16,2–20 mois
IFL + bevacizumab
20,3 mois
FOLFOX 6 → FOLFIRI
20,6 mois
FOLFIRI → FOLFOX 6
21,5 mois
IFL + bevacizumab →
oxaliplatine
25,1 mois
0
6
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Survie (mois)
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Figure 2. Cancer colorectal métastatique : progrès en survie globale.
Hépato-Gastro, vol. 14, numéro spécial, mars 2007
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La plupart des patients atteints de CCR métastatique
non résécable épuisaient ainsi en un peu plus d’un an
en moyenne les trois anticancéreux les plus actifs au
cours de deux lignes successives. Ils se trouvaient de
fait démunis de toute ressource thérapeutique validée à
l’heure de la troisième ligne, laissant la place à des
schémas de prescription empirique fréquente, mais
pourtant de niveau de preuve très faible, voire même
clairement montrés inefficaces. Par exemple, la capécitabine en deuxième ligne après 5FU bolus a été
grevée dans un essai de phase II d’un taux de RO nul et
d’une SSP très courte (2 mois), la SG acceptable
(13 mois) n’étant due qu’à un « rattrapage » par irinotécan en troisième ligne [7]. Les associations
capécitabine-mitomycine C en troisième ou quatrième
ligne ont donné dans trois essais de phase II totalisant
66 patients des taux de RO de 10-15 %, des SSP de
3,7-5,4 mois et des SG de 7,7-9,3 mois [8-10].
2004 : l’avènement des agents ciblés
• Cetuximab
L’adjonction de cetuximab, un anticorps monoclonal
chimérique dirigé contre l’EGFR, à une chimiothérapie
à base d’irinotécan chez 218 patients atteints de CCR
métastatique surexprimant l’EGFR en immunohistochimie (IHC) et antérieurement démontrés réfractaires à
l’irinotécan (et pour 63 % d’entre eux également à
l’oxaliplatine), a été démontrée, dans l’essai international multicentrique de phase II randomisé BOND, supérieure au cetuximab seul (n = 111) en termes de taux
de RO – critère de jugement principal –, de contrôle
tumoral (55,5 % versus 32,4 %, p < 0,001) et de SSP.
Le bénéfice n’était pas significatif en SG, probablement
en partie du fait de l’autorisation d’administration
secondaire (crossover) de l’association irinotécancetuximab en cas de progression chez 56 patients du
groupe cetuximab seul [11] (tableau 1). Ces résultats
corroborent des résultats in vitro, démontrant la synergie d’action de l’irinotécan et du cetuximab et la
capacité du cetuximab à « resensibiliser » à l’irinotécan des cellules cancéreuses coliques humaines résistantes à cet agent cytotoxique [12]. En outre, il n’y
avait pas de modification du profil de tolérance de
l’irinotécan par le cetuximab. Cet essai pivot a conduit
à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du
cetuximab en association à l’irinotécan en traitement
du CCR métastatique réfractaire à l’irinotécan et surexprimant l’EGFR en IHC. Cependant, l’intensité de la
surexpression d’EGFR en IHC n’est pas corrélée à la
réponse tumorale au cetuximab. Par ailleurs, des données rétrospectives encore ténues suggèrent la possibilité d’obtention de RO même en cas de CCR EGFR
négatif (4 RO sur 16 patients évalués, soit 25 % [IC :
4-46 %]) [13]. Par ailleurs, contrairement à d’autres
cancers solides humains, notamment le cancer bronchique non à petites cellules, les mutations activatrices
d’EGFR sont très rares au cours du CCR [14] et n’ont
pas été corrélées à la réponse au cetuximab (ou à
d’autres anti-EGFR) [15]. Ainsi, le seul biomarqueur
prédictif validé de la réponse (ou de la non-réponse)
tumorale au cetuximab reste la survenue (et l’intensité)
d’un rash cutané acnéiforme, effet secondaire limitant
le plus fréquent, affectant environ 80 % des patients
[11]. Toutefois, la survenue d’un tel rash ne permet pas
de prédire à coup sûr la réponse tumorale au cetuximab chez un patient donné. Dans l’essai randomisé
EVEREST, les patients n’ayant toujours pas développé
de rash spécifique > grade 122 jours après avoir
débuté un traitement par cetuximab à dose classique
(400 mg/m2 en dose de charge puis 250 mg/m2/
semaine) et irinotécan étaient randomisés dans deux
groupes : soit poursuite du traitement standard
(n = 45), soit augmentation posologique du cetuximab
de 50 mg/m2 toutes les deux semaines (n = 44),
jusqu’à obtention d’un rash > grade 2, d’une RO tumorale ou d’atteinte de la dose plafond planifiée
(500 mg/m2/semaine) [16]. Les patients ayant développé un rash > grade 1 dès les trois premières semaines de traitement à dose classique le continuaient à
cette même dose (groupe non randomisé, n = 77). Les
résultats préliminaires suggèrent l’absence de majoration importante de la toxicité de l’escalade de dose du
cetuximab (plus de la moitié des patients ayant atteint
la dose plafond), et l’amélioration du taux de RO
(30 % versus 13 % ; 22 % dans le groupe non randomisé) [16]. Par ailleurs, des résultats récents suggèrent
que l’amplification tumorale du gène EGFR (détectée
par hybridation fluorescente in situ chez 8 parmi
9 patients répondeurs, contre seulement 1 des
21 non-répondeurs, p < 0,0001) [15] et le statut tumoral de l’oncogène K-ras (effecteur d’aval d’EGFR)
(mutations tumorales présentes chez aucun parmi
11 répondeurs, contre 13 des 19 non-répondeurs,
p = 0,0003) [17] sont prédictifs de la réponse tumorale au cetuximab (ou au panitumumab, anticorps
monoclonal anti-EGFR complètement humain, actuellement testé en première ligne ou au-delà au cours du
CCR métastatique [18, 19]). La valeur pronostique
potentielle du statut tumoral K-ras (du moins en analyse
rétrospective) semble se confirmer sur des effectifs de
patients plus importants (Pierre-Laurent Puig, Pierre
Michel, communications personnelles), soulignant
l’intérêt d’une évaluation prospective large de ce biomarqueur.
Outre le rash cutané, fréquent, prolongé (même s’il
s’estompe volontiers au fil du traitement, spontanément
ou sous l’effet de traitements dermatologiques topiques
et/ou oraux), et parfois invalidant, notamment par son
caractère « affichant », difficile à vivre socialement, le
Hépato-Gastro, vol. 14, numéro spécial, mars 2007
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Mini-revue
Tableau 1. CCR métastatique : résultats des principaux essais randomisés récents.
Essai [référence]
Phase
(N)
Schémas
N
RO
(%)
p
SSP
(mois)
P
(RR)
SG
(mois)
P
(RR)
402
411
44,8
34,8
0,004
10,6
6,2
< 0,001
(0,54)
20,3
15,6
< 0,001
(0,66)
34,3
52,1
45,8
-
8,3
9,9
10,3
-
20,7
26,0
27,0
-
1re ligne
AVF2107g [28]
III
(813)
IFL-BEV
IFL-placebo
TREE-2 [31]
IIR
(213)
5FUb-OXA-BEV
FOLFOX-BEV
CAPOX-BEV
70
71
72
III
(1 400)
FOLFOX 4-BEV
FOLFOX 4placebo
XELOX-BEV
XELOX-placebo
350
351
47
50
0,90
9,4
8,6
0,19
(0,89)
ND
ND
-
349
350
46
48
0,88
9,3
7,4
0,0026
(0,77)
ND
ND
-
< 0,0001
9,8
6,9
0,0006
(0,63)
22,6
16,7
0,032
(0,70)
> 0,05
8,7
0,47
21,2
0,49
9,0
(1,06)
19,3
(0,93)
6,5
> 0,05
16,9
0,17
6,2
(1,01)
17,6
(1,11)
7,2
4,8
2,7
< 0,0001
(0,64)
< 0,0001*
12,9
10,8
10,2
0,0018
(0,76)
0,95*
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NO 16966 [32, 33]
Falcone et al. [72]
III
(244)
FOLFOXIRI
LV5FU2-CPT11
122
122
60
34
OPTIMOX 1 [81]
III
(620)
FOLFOX
7/LV5FU2
FOLFOX 4
309
59,2
311
58,5
Labianca et al. [83]
III
(331)
FOLFIRI
intermittent
FOLFIRI continu
168
29
163
35
FOLFOX 4-BEV
FOLFOX 4
BEV
289
290
243
21,8
9,2
3,0
< 0,0001
CPT11-CET
CET
218
111
22,9
10,8
0,007
4,1
1,5
< 0,001
(0,54)
-
7,9
5,6
-
ND
2e ligne
E3200 [34]
III
(822)
-
e
2 ligne ou au-delà
BOND [11]
BOND 2 [57]
IIR
(329)
IIR
(81)
CPT11-CET-BEV
CET-BEV
41
40
37
20
8,6
6,9
ND
ND
0,48
(0,91)
-
* Comparaison des bras FOLFOX 4 et BEV seul ; ** à 12 semaines (34 % à 24 semaines). AF : acide folinique ; b : bolus. BEV : bevacizumab ; CET : cetuximab ;
5FU : 5-fluoro-uracile ; CPT11 : irinotécan ; N : effectif ; ND : non disponible ; OXA : oxaliplatine ; RO : taux de réponses objectives ; RR : ratio de risque ; SSP :
survie sans progression ; SG : survie globale ; IIR : phase II randomisée.
cetuximab peut aussi être responsable de réactions
allergiques/d’hypersensibilité. Par ailleurs, même si
des résultats récents suggèrent l’équivalence pharmacologique de l’administration bimensuelle (et sans dose
de charge) d’une dose double [20], le cetuximab doit
encore actuellement être administré de façon hebdomadaire, ce qui est vécu comme une contrainte par les
patients. Enfin, le cetuximab ne peut actuellement être
administré qu’en deuxième ou troisième ligne métastatique, dans l’attente des résultats des essais de phase III
en cours. L’essai EXPLORE évaluant la combinaison
FOLFOX 4-cetuximab après échec de l’irinotécan, a été
arrêté après 102 inclusions sur 1 100 prévues, du fait
des changements de pratique induits par l’arrivée du
bevacizumab et de l’oxaliplatine aux États-Unis. L’essai
EPIC évalue le cetuximab en association d’emblée à
une chimiothérapie de deuxième ligne à base d’irinotécan après échec du FOLFOX (environ 1 300 patients,
16
recrutement terminé). Dans l’essai CRYSTAL (1 221
patients, recrutement terminé), l’association FOLFIRIcetuximab en première ligne semble bien tolérée (résultats préliminaires sur les 401 premiers patients) [21] et
un communiqué de presse officiel très récent fait état
d’une augmentation significative de la SSP (objectif
principal) dans le bras combiné par rapport au bras
FOLFIRI seul. L’essai de phase III CALGB 80203 devait
inclure 2 200 patients en première ligne soit par FOLFOX, soit par FOLFIRI, associé ou non au cetuximab
(double randomisation). Cet essai a été interrompu
après 238 inclusions. Les taux de RO avec le FOLFIRI,
le FOLFOX, seuls ou associés au cetuximab ont été de
34 %, 32 %, 42 % et 55 % respectivement (équivalence des schémas FOLFOX et FOLFIRI ; bénéfice significatif de l’addition de cetuximab, p = 0,014) [22]. La
tendance à de meilleurs taux de RO en association
avec l’oxaliplatine était aussi notée dans les résultats
Hépato-Gastro, vol. 14, numéro spécial, mars 2007
préliminaires d’un essai de phase II randomisé allemand évaluant l’addition de cetuximab à la capécitabine associée soit à l’oxaliplatine, soit à l’irinotécan
(taux de RO : 68 % versus 41 %) [23] ; les taux de RO
rapportés en phase II variaient entre 57 % et 72 %
[24-27].
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• Bevacizumab
L’adjonction de bevacizumab, anticorps monoclonal
humanisé dirigé contre le facteur de croissance
endothéliale vasculaire (VEGF), médiateur-clé de
l’angiogenèse tumorale, à une chimiothérapie à base
de 5FU bolus, AF et irinotécan hebdomadaire (schéma
IFL) en première ligne de traitement chez 813 patients
atteints de CCR métastatique en bon état général
(OMS 0-1 : 99 %), a été démontrée, dans l’essai
international multicentrique de phase III contre placebo
AVF2107g, supérieure à la chimiothérapie seule en
termes de taux de RO, de SSP et de SG – critère de
jugement principal –, conduisant à son AMM [28]
(tableau 1). Les patients du bras IFL plus bevacizumab
ayant pu recevoir une chimiothérapie avec oxaliplatine
en deuxième ligne avaient une SG de 25,1 mois,
contre 19,6 mois pour ceux n’ayant pu la recevoir
(p = 0,0011 ; dans le groupe IFL plus placebo,
22,2 mois et 15,8 mois respectivement, p < 0,0001),
témoignant de la corrélation entre la SG et l’accès aux
anticancéreux actifs. La toxicité de la chimiothérapie
n’était pas majorée par le bevacizumab et la mortalité
précoce (dans les 60 jours) plutôt inférieure (3 % versus 4,9 %). L’effet secondaire spécifique le plus fréquent était l’hypertension artérielle (22,4 % ; grade 3 :
11 %), habituellement aisément contrôlable par un
traitement antihypertenseur standard. La protéinurie
n’était pas plus fréquente, et aucun syndrome néphrotique n’était observé. Les thrombo-embolies artérielles
(mais non veineuses) tendaient à être plus fréquentes
(3,3 % versus 1,0 %), de même que les hémorragies
de tout grade (essentiellement des épistaxis modérées)
ou de grade 3-4 (3,1 % versus 2,5 %). Ces données
n’étaient pas ajustées en fonction de la durée moyenne
de traitement (40,4 semaines dans le bras combiné,
contre 27,6 semaines dans le bras IFL). Six perforations digestives (1,5 %) étaient observées, toutes dans
le bras avec bevacizumab [28].
Le bénéfice majeur en SSP et en SG, proportionnellement supérieur à ce que pourrait laisser escompter le
bénéfice en RO [28], reflète peut-être un effet plus
« cytostatique » que « cytotoxique » tumoral. Ce bénéfice a été montré rétrospectivement quelle que soit la
classe de risque de Köhne et al., classification pronostique originellement validée pour les patients atteints
de CCR métastatique traités par 5FU [29]. En outre, un
bénéfice similaire du bevacizumab en association à la
chimiothérapie par IFL, que les patients soient répon-
deurs ou non répondeurs, a été montré dans une
analyse rétrospective récente des résultats de l’essai
AVF2107g [30].
L’association de bevacizumab à une bithérapie par
5FU (ou capécitabine) plus oxaliplatine a été évaluée
en première ligne dans l’essai de phase II randomisé
américain TREE-2, amendant l’essai TREE-1, évaluant
les mêmes schémas de chimiothérapie sans bevacizumab [31] (tableau 1). Le bras 5FU bolus-oxaliplatine
semblait inférieur aux bras FOLFOX et capécitabineoxaliplatine (CAPOX), avec ou sans bevacizumab. Si
la comparaison directe est méthodologiquement
impossible, l’addition de bevacizumab semblait conférer un meilleur taux de RO (CAPOX : 46 % versus
27 % ; FOLFOX : 52 % versus 41 %) et allonger la SSP
(CAPOX : 10,3 versus 5,9 mois ; FOLFOX : 9,9 versus
8,7 mois) et la SG (24,4 versus 18,2 mois dans les
trois bras combinés). Chez les patients des bras
CAPOX et FOLFOX associés au bevacizumab, la SG
atteignait pour la première fois 27,0 et 26,0 mois
respectivement (contre 17,2 et 19,2 mois sans bevacizumab, respectivement). La toxicité semblait similaire à
celle escomptée avec une trithérapie fluoropyrimidineoxaliplatine-bevacizumab [31]. L’essai XELOX-1, qui
comparait deux bithérapies associant l’oxaliplatine
soit à la capécitabine (XELOX), soit au 5FU et à l’AF
(FOLFOX 4) en première ligne de traitement du CCR
métastatique chez 634 patients, a été amendé, après
l’AMM du bevacizumab, pour devenir l’étude
NO16966. Cet essai contrôlé randomisé international
de phase III a randomisé 1 400 patients supplémentaires à recevoir une bithérapie par XELOX ou FOLFOX 4,
combinée soit au bevacizumab, soit à un placebo
(plan factoriel 2 x 2) [32, 33] (tableau 1). Les résultats
préliminaires montrent une non-infériorité (premier
objectif principal) du schéma XELOX par rapport au
schéma FOLFOX 4 tant sur l’étude initiale XELOX-1 que
sur les deux groupes traités par bevacizumab dans
l’étude NO16966 ou que dans la population totale
des deux études (n = 2 034) : taux de réponse (comité
de lecture indépendant) de 37 % versus 39 %, SSP de
8,0 versus 8,5 mois (ratio de risque (HR) : 1,04 ;
intervalle de confiance [IC] à 97,5 % : 0,93-1,16)
dans cette dernière, et survie globale (SG) équivalente,
d’environ 18 mois, dans l’étude XELOX-1 (HR : 0,89 ;
IC97,5 : 0,72-1,11). Concernant la toxicité grade 3-4,
il y a plus de neutropénie dans le bras FOLFOX 4, mais
plus de thrombopénie, de diarrhée et de syndrome
main-pied dans le bras XELOX. Globalement cependant, la même proportion de patients a dû arrêter le
traitement pour toxicité (24,8 % versus 26,0 %). Cet
essai montre également pour la première fois un bénéfice significatif de l’addition de bevacizumab à une
association de fluoropyrimidine (intraveineuse ou
orale) et d’oxaliplatine sur la SSP : 9,4 versus 8,0 mois
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pour le placebo (RR : 0,83 ; IC97,5 : 0,72-0,95 ;
p = 0,0023). Ce paramètre étant le critère de jugement principal de cet essai, il est donc positif. Cependant, l’analyse par sous-groupe montrait que ce bénéfice de SSP n’atteignait pas la signification statistique
dans le bras FOLFOX 4 : 9,4 versus 8,6 mois (RR :
0,89 ; IC97,5 : 0,73-1,08 ; p = 0,1871), au
contraire du schéma XELOX (HR : 0,77 ; IC97,5 :
0,63-0,94 ; p = 0,0026). Cela dit, l’analyse de la SSP
« sous traitement », critère de jugement secondaire
planifié dans le protocole, et qui diffère de la SSP
« classique » en ce qu’elle censure les progressions (ou
décès) survenant plus d’un mois après l’arrêt du traitement à l’étude, était elle significativement supérieure
avec le bevacizumab par rapport au placebo avec les
deux schémas (FOLFOX 4 : RR : 0,65 ; IC97,5 : 0,500,84 ; p = 0,0002 ; XELOX : RR : 0,61 ; IC97,5 :
0,48-0,78 ; p = 0,0001). De même, l’analyse de la
SSP par un comité de lecture des réponses indépendant
était positive avec les deux schémas. Par ailleurs, les
taux de réponses confirmées étaient respectivement
50 % et 48 % avec les schémas FOLFOX4 et XELOX, et
47 % et 46 % respectivement avec l’addition de bevacizumab (p > 0,88). Globalement, le taux de réponse
avec l’association chimiothérapie-bevacizumab était
de 47 %, similaire à celui de la chimiothérapie seule
(49 % ; p = 0,90). Cela dit, obtenir un bénéfice significatif de SSP sans augmenter le taux de réponse
corrobore l’inadéquation des critères RECIST pour
l’évaluation des traitements anti-angiogéniques,
comme déjà noté dans l’essai AVF2107g, dans lequel
le bénéfice en taux de réponse n’était que de 10 %
[28]. La magnitude quelque peu décevante du bénéfice de SSP (1,4 mois), comparé à l’essai AVF2107g
avec le schéma IFL à base d’irinotécan (4,4 mois,
RR = 0,54) [28], suggère que le bevacizumab doit être
maintenu jusqu’à progression, et non arrêté en même
temps que la chimiothérapie lorsque celle-ci est toxique
(notamment neurotoxicité à l’oxaliplatine) : de fait,
cette consigne a été mieux suivie dans l’essai
AVF2107g que dans l’essai NO16966, avec un traitement par bevacizumab plus long d’environ 3 mois
dans le premier [28]. Enfin, on ne peut exclure la
possibilité d’un effet de l’association du bevacizumab
avec l’oxaliplatine différent d’avec l’irinotécan, même
si aucun rationnel biologique ne vient étayer cette
hypothèse, d’ailleurs contredite par les résultats d’association en deuxième ligne [34].
L’association de bevacizumab au 5FU seul, chez des
patients jugés non candidats à l’irinotécan
(âge > 65 ans, état général OMS 1 ou 2, albuminémie
< 35 g/L, antécédent de radiothérapie abdominopelvienne, etc.) a été démontrée supérieure, dans une
analyse groupée de trois essais de première ligne
totalisant 490 patients atteints de CCR métastatique, à
18
la chimiothérapie seule en taux de RO (34,1 % versus
24,5 %, p = 0,019), SSP (8,8 versus 5,6 mois, risque
relatif (RR) : 0,63, p < 0,0001) et SG (17,9 versus
14,6 mois, RR : 0,74, p = 0,008). À noter toutefois
que plus du tiers des patients inclus dans ces essais ont
finalement reçu une chimiothérapie à base d’irinotécan
(ou d’oxaliplatine) en deuxième ligne [35].
Les résultats préliminaires de l’essai randomisé américain de phase III E3200 de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) évaluant l’intérêt du bevacizumab (à dose double, soit 10 mg/kg tous les 14 jours)
en association à une chimiothérapie de deuxième ligne
par FOLFOX4 après échec d’une première ligne à base
de 5FU et d’irinotécan montrent un bénéfice significatif
en taux de RO, SSP et SG (critère de jugement principal). Un troisième groupe de patients traités par bevacizumab seul a été arrêté prématurément en raison
d’une efficacité inférieure à celle dans les deux autres
groupes en analyse intermédiaire [34] (tableau 1).
En revanche, les résultats très récemment publiés d’un
essai multicentrique de phase II évaluant le bevacizumab (5 mg/kg) associé à une chimiothérapie par 5FU
et AF en troisième ligne chez 350 patients en échec de
l’irinotécan et de l’oxaliplatine sont décevants (taux de
RO confirmées : 1 % [intervalle de confiance à 95 % :
0-5,5 %] ; SSP : 3,5 mois ; SG : 9,0 mois [36]),
comme au cours d’autres cancers métastatiques avancés (cancer du sein, etc.). Ceci, comme la progression
tumorale inéluctable chez les patients traités en première ou deuxième ligne, prouve l’existence d’échappements tumoraux au bevacizumab, alors qu’on espérait que les cellules endothéliales des néovaisseaux
tumoraux, non génétiquement instables comme le sont
les cellules tumorales, soient théoriquement incapables
de développer une résistance secondaire. Les mécanismes de cette résistance pourraient faire intervenir à la
fois des acteurs cellulaires, notamment les péricytes
qui, en recouvrant les néovaisseaux tumoraux à mesure
de leur maturation, les rendraient insensibles aux antiVEGF [37] – ce mécanisme, médié notamment par le
facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF),
ouvre des perspectives thérapeutiques avec le développement actuel d’anti-PDGF –, mais aussi des effecteurs
moléculaires, notamment d’autres facteurs proangiogéniques (facteur de croissance des fibroblastes
[FGF], etc.) insensibles aux anti-VEGF, prenant « le
relais » du VEGF dans les cancers avancés [38].
Les réactions immédiates d’allergie/hypersensibilité
avec le bevacizumab sont de fréquence comparable à
celle du cetuximab (0,3 %), et inférieure à celle observée avec les taxanes et les sels de platine (0,7-0,8 %)
dans une étude rétrospective récente [39]. Elles ne
paraissent pas plus fréquentes lorsque le bevacizumab
est administré en 30 minutes d’emblée, comparé aux
recommandations officielles (90 minutes à la première
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injection, 60 minutes à la deuxième, 30 minutes à la
troisième injection et suivantes, si bonne tolérance),
dans une série de 892 patients, ce qui pourrait simplifier le traitement pour les patients et les hôpitaux de jour
(et en diminuer le coût) ; les auteurs ont même d’ores et
déjà adopté le débit de 0,5 mg/kg/mn, soit 10 minutes pour la posologie de 5 mg/kg [40]. Ces réactions
mises à part, l’effet anti-angiogénique du bevacizumab
paraît pouvoir rendre compte de la quasi-totalité de ses
effets indésirables : hypertension artérielle, protéinurie, troubles de la cicatrisation des plaies, hémorragies
(tumorales ou non), perforations digestives (tumorales
ou non) et thromboses artérielles. Deux larges cohortes
prospectives internationales de patients traités en première ligne par chimiothérapie et bevacizumab pour
un CCR métastatique, l’une nord-américaine (cohorte
BriTE, 1968 patients), l’autre majoritairement européenne (cohorte FIRST BEAT, 1 915 patients), ont montré un profil de toxicité comparable à celui rapporté
dans les essais thérapeutiques antérieurs : effets indésirables imputables au bevacizumab chez environ
10 % des patients ; hypertension artérielle comme effet
indésirable le plus fréquent (environ 25 % des
patients), mais généralement aisément contrôlée par
un traitement antihypertenseur standard et rarement
sévère (grade 3 : environ 10 %) ; taux des autres
complications sévères (hémorragies grade 3-4 : 1,9 %
et 3,6 % ; perforations digestives : 1,7 % et 1,5 % ;
thrombo-embolies artérielles : 2,1 % et 0,6 %) de
l’ordre de 1-3 % ; majoration du risque de perforation
ou d’hémorragie digestive fatale en cas de tumeur
primitive non réséquée (2,2 % versus 0,3 % ; autres
facteurs de risque identifiés : carcinose péritonéale,
antécédent de radiothérapie abdomino-pelvienne)
[41-43]. Compte tenu du risque de trouble de la
cicatrisation, le bevacizumab ne doit pas être initié
dans les 28 jours suivant une chirurgie majeure – tout
du moins en l’absence de données, ces patients ayant
été exclus des essais. Moyennant cet intervalle, la
morbidité opératoire ne semblait pas majorée dans
une étude rétrospective de 1 132 patients traités par
chimiothérapie seule (n = 516) ou plus bevacizumab
(n = 616) : 3/230 patients opérés (1,3 %) versus
1/194 patients opérés (0,5 %). En revanche, en cas
de chirurgie urgente en cours de traitement par bevacizumab, une augmentation de la morbidité opératoire
était constatée : 10/75 patients opérés (13,3 %) versus 1/29 patients opérés (3,4 %) [44]. La chirurgie
élective (« à froid ») peut être effectuée a priori sans
surmorbidité, y compris les hépatectomies, si un délai
de 5-8 semaines (soit environ deux demi-vies, la demivie du bevacizumab étant de 17 à 21 jours) est respecté après la dernière administration [45, 46]. En
outre, le bevacizumab semble pouvoir être débuté sans
risque 7 jours après chirurgie mineure, voire même
plus précocement. Ainsi, les données de cohorte sur
807 accès veineux posés dont 286 (35 %) moins de
7 jours avant initiation du bevacizumab ne signalent
pas de surmorbidité (hémorragie, thrombose, trouble
de cicatrisation) lorsque le bevacizumab est débuté
moins de 7 jours, voire 48 heures seulement après la
pose d’un site d’accès veineux [47]. Fait important,
aucun nouvel effet indésirable n’a été détecté dans ces
deux larges cohortes [41, 43]. Toutefois, deux observations récentes ont incriminé le bevacizumab dans la
survenue d’un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, caractérisé par des manifestations
neurologiques diverses (cécité, crises tonicocloniques,
coma) et des zones hyperintenses cérébrales en imagerie par résonance magnétique, anomalies fort heureusement régressives après l’arrêt du traitement [48,
49]. Un communiqué de presse officiel récent fait état
de cas supplémentaires de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, mais aussi
de nécrose de la cloison nasale, incitant à tout le moins
les prescripteurs à une vigilance sans faille.
Le bevacizumab partage avec le cetuximab l’absence
de biomarqueur validé prédictif de son efficacité antitumorale. Les pistes actuelles incluent notamment l’établissement d’un « profil d’expression » angiogénique
(par tissue array ou DNA array) à l’initiation du traitement ou lors de l’échappement à celui-ci ; la mesure
répétée de biomarqueurs dynamiques, tels le taux de
cellules endothéliales circulantes ou de leurs progéniteurs, viables (censées diminuer sous traitement) ou non
viables (censées augmenter sous traitement), par cytométrie de flux, RT-PCR, etc., ou de protéines de l’angiogenèse (récepteurs du VEGF circulants, etc.) ; et l’évaluation par tomodensitométrie, imagerie par
résonance magnétique dynamique ou écho-Doppler
avec produit de contraste de la « RO vasculaire »,
reflet peut-être plus fidèle que la RO tumorale de l’effet
anti-angiogénique du bevacizumab [50, 51].
Le cetuximab et le bevacizumab partagent également
un prix considérable. Ainsi, si la SG des patients
atteints de CCR métastatique a été doublée par rapport
à celle obtenue avec le 5FU, le coût du traitement de
ces patients a été multiplié par 40 à 100 [52, 53]. Par
ailleurs, le cetuximab et le bevacizumab sont tous deux
des anticorps monoclonaux (« mab » : monoclonal
antibody), les petites molécules orales inhibitrices de
récepteurs à tyrosine kinase (« inib ») (imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, sorafenib, etc.) n’ayant pas à
ce jour été démontrées efficaces dans le traitement du
CCR. Ceci vaut tant pour les anti-EGFR que pour
certains anti-VEGFR oraux, tel le PTZ-ZK (valatinib), qui
n’a pas démontré de bénéfice en taux de RO et SG
dans le traitement du CCR métastatique en association
à une chimiothérapie par FOLFOX 4 tant en première
ligne (essai CONFIRM-1, 1 168 patients) [54] qu’en
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deuxième ligne après échec de l’irinotécan (essai
CONFIRM-2, 855 patients) [55], hormis peut-être dans
le sous-groupe de patients avec LDH élevées [54, 55].
Ceci est peut-être à rapprocher de la rareté des mutations activatrices d’EGFR au cours du CCR pour les
inhibiteurs d’EGFR, ou de mécanismes d’action spécifiques des anticorps (cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC), cytotoxicité complément-médiée, activation de cellules présentatrices d’antigène). À noter
qu’une étude de phase II évaluant la combinaison
FOLFOX 4-bevacizumab-erlotinib (anti-EGFR oral) en
première ligne de traitement du CCR métastatique a été
prématurément arrêtée du fait d’une toxicité limitante
notamment digestive (diarrhée grade 3), avec 4 décès
toxiques sur 30 patients évaluables, soulignant l’effet
parfois imprévisible des combinaisons de ces nouveaux agents thérapeutiques [56]. La combinaison
cetuximab-bevacizumab (à 5 mg/kg toutes les deux
semaines) a été évaluée dans l’essai de phase II
randomisé multicentrique BOND 2, seule (bras CB) ou
associée à une chimiothérapie à base d’irinotécan
(bras CBI), chez 81 patients en échec d’irinotécan (et
pour 88 % d’entre eux également de l’oxaliplatine :
nombre médian de lignes de traitement : 3, extrêmes :
1-7) [57] (tableau 1). La surexpression tumorale
d’EGFR en IHC n’était pas requise. Le taux de RO de
20 % et le temps jusqu’à progression de 5,6 mois dans
le bras CB se comparaient favorablement aux « contrôles historiques » traités par cetuximab (taux de RO :
9-12 %, temps jusqu’à progression : 1,5 mois) [11,
58, 59] ou bevacizumab seul [36]. Dans le bras CBI,
un taux de RO de 37 % et un temps jusqu’à progression de 7,9 mois, chiffres encourageants dans une
population aussi lourdement prétraitée, étaient observés, se comparant là encore favorablement à la bithérapie cetuximab-irinotécan (taux de RO : 17-23 %,
temps jusqu’à progression : 4 mois) [11, 60]. Toutefois, ces résultats stimulants sont difficiles à positionner
à l’heure actuelle, alors que la plupart des patients
auront a priori reçu du bevacizumab puis du cetuximab au cours des deux ou trois premières lignes de
traitement (cf. infra).
Stratégie thérapeutique actuelle
Métastases résécables
Malgré les progrès de la chimiothérapie et l’avènement
récent d’agents ciblés, la résection chirurgicale des
métastases, réalisable chez environ 10 à 20 % des
patients, est la seule capable d’offrir une possibilité de
guérison. Elle reste aussi le traitement assurant le plus
régulièrement une survie à long terme en cas de CCR
métastatique (taux atteignant ou dépassant 40 % à
5 ans dans les séries récentes), rare avec la chimiothé-
20
rapie seule [61-63]. Elle doit être systématiquement
envisagée et discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire oncologique (RCPO), incluant un chirurgien et un radiologue expérimentés en pathologie
hépatique (et le cas échéant pulmonaire). La chirurgie
des métastases ne doit être discutée que chez un
patient opérable (âge physiologique et comorbidités
compatibles avec une anesthésie et la résection chirurgicale) et si toutes les localisations tumorales (métastases, mais aussi tumeur primitive en cas de métastases
synchrones) sont techniquement résécables en totalité
[62, 63].
• Métastases hépatiques
La chirurgie des métastases hépatiques ne se conçoit
que si elle permet en un voire deux temps la résection
complète (R0) avec une marge de sécurité de foie sain
d’au moins 5 mm de toutes les métastases individualisées sur le bilan morphologique préopératoire complété par l’exploration manuelle et l’échographie peropératoires [62, 63]. La résection est ainsi impossible en
cas d’atteinte pédiculaire portale bilatérale, ou unilatérale associée à une atteinte veineuse sus-hépatique
controlatérale, ou d’atteinte des 3 veines sushépatiques. En cas de forte suspicion de nonrésécabilité (ou de carcinose péritonéale), la laparoscopie (idéalement avec écho-laparoscopie) peut être
utile. On définit ainsi deux classes de résécabilité
[64] :
– résécabilité de classe I : évidente par une hépatectomie classique (≤ 4 segments, parenchyme hépatique
sain résiduel avec sa propre vascularisation et son
drainage biliaire > 40 %) ;
– résécabilité de classe II : possible par une hépatectomie complexe ou très large (> 4 segments) requérant
une procédure difficile et/ou risquée (hépatectomie
droite élargie, hépatectomie centrale sous exclusion
vasculaire, reconstruction vasculaire). Ces hépatectomies s’adressent donc à des patients présentant un ou
plusieurs des facteurs de mauvais pronostic postopératoires validés, tels le nombre (> 3) et la taille maximale
(> 5 cm) des métastases hépatiques, leur caractère
bilobaire, l’existence d’un envahissement ganglionnaire pédiculaire hépatique ou cœliaque (qui fait
déconseiller l’hépatectomie en cas de résécabilité de
classe II) ou un taux sérique d’antigène carcinoembryonnaire élevé [61-64]. Ces hépatectomies doivent être effectuées dans des centres experts, et ont
grandement bénéficié des avancées en chirurgie hépatique :
• en cas d’hépatectomie droite avec volume du foie
gauche restant < 40 % (et notamment < 25 %) ou
d’hépatopathie sous-jacente, y compris induite ou
majorée par une chimiothérapie préopératoire
(notamment Sinusoidal Obstruction Syndrome (SOS)
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[65] ou Chemotherapy Associated SteatoHepatitis
(CASH) [66] avec l’oxaliplatine), une clairance au
vert d’indocyanine, une volumétrie hépatique et une
embolisation (ou une ligature chirurgicale) portale
droite doivent être envisagées, en moyenne 4 à
6 semaines avant l’hépatectomie droite [61-63].
Compte tenu du risque de croissance tumorale dans
le foie non embolisé, il est conseillé une chirurgie en
deux temps [67] ou un traitement par radiofréquence des lésions du futur foie restant [68] ;
• au besoin, la résection hépatique peut être complétée d’une destruction par radio-fréquence peropératoire ou percutanée pour des lésions < 3 cm et à
plus de 1 cm des voies biliaires [69], en notant
toutefois que des techniques de refroidissement peropératoire des voies biliaires jouxtant des métastases
traitées par radiofréquence ont été décrites [70].
En cas de métastases hépatiques synchrones, la résection hépatique est réalisée 2 à 3 mois après l’exérèse
de la tumeur primitive, période au cours de laquelle
peut être discutée une chimiothérapie préopératoire.
La résection hépatique peut toutefois être effectuée
dans le même temps que l’exérèse de la tumeur primitive en cas de métastases connues en préopératoire,
résécables simplement (classe I) et associées à une
tumeur primitive non compliquée.
Dans l’attente des résultats définitifs d’essais randomisés en cours comme l’essai intergroupe de l’EORTC
40983 [71], il n’existe pas actuellement de démonstration de l’intérêt d’une chimiothérapie « d’induction »
en cas de métastases d’emblée résécables, notamment
par une hépatectomie de classe I. Toutefois, dans les
cas complexes (résécabilité de classe II et/ou facteurs
pronostiques péjoratifs), une chimiothérapie préopératoire est souvent effectuée, avec réévaluation chirurgicale en RCPO [61-63]. Par extension, on peut inclure
dans ce groupe de patients ceux dont les métastases ne
sont pas résécables d’emblée, même par une hépatectomie de classe II, mais qui pourraient le devenir en cas
de RO à une chimiothérapie première.
La durée usuelle de cette chimiothérapie est souvent
arbitrairement fixée à 2 à 3 mois ; on prendra garde à
ne pas objectiver trop tardivement l’éventuelle réponse
tumorale, car la disparition d’une ou de plusieurs
métastases controlatérales à l’hépatectomie gênera
considérablement leur résection ou leur destruction par
radiofréquence, exposant à un risque de reprise évolutive post-hépatectomie au(x) même(s) site(s). Le bon
« timing » de cette réévaluation est parfois difficile à
fixer, notamment en cas de métastases de tailles très
différentes.
Le choix du schéma de chimiothérapie préopératoire
doit faire privilégier les associations donnant le
meilleur taux de RO. Une bithérapie type FOLFOX ou
FOLFIRI est donc recommandée. L’intensification théra-
peutique (FOLFIRI avec irinotécan à hautes doses,
FOLFOX 7, trithérapie type FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI) fait actuellement l’objet d’essais tels l’essai
METHEP ou a d’ores et déjà montré des résultats
prometteurs. Ainsi récemment, un essai italien multicentrique de phase III a montré qu’une trithérapie de
première ligne par 5FU (plus AF), oxaliplatine et irinotécan (schéma FOLFOXIRI) était supérieure à une bithérapie 5FU (plus AF)-irinotécan en termes de taux de RO
(confirmées par un comité indépendant) – objectif
principal –, SSP et SG, sans surmortalité précoce et
avec une toxicité acceptable (recours au G-CSF : 6 %
des patients dans le bras FOLFOXIRI). Le taux de RO
remarquable s’accompagnait d’un taux de résécabilité
secondaire des métastases tout aussi prometteur (15 %
versus 6 %, p = 0,033 ; métastases hépatiques exclusives : 36 % versus 12 %, p = 0,017) [72] (tableau 1).
La chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH), via
un cathéter posé par voie chirurgicale lors de la résection de la tumeur primitive (métastases synchrones) ou
par voie percutanée radiologique interventionnelle
(métastases métachrones), est logique en cas de métastases hépatiques exclusives : elle accroît la délivrance
de la chimiothérapie aux métastases (majoritairement
vascularisées par l’artère hépatique, contrairement au
parenchyme hépatique non tumoral, majoritairement
vascularisé par le tronc porte), diminue l’effet de premier passage hépatique, et diminue l’exposition et
donc la toxicité systémique [73]. Ce dernier avantage
est aussi une limite de la CIAH, attestée par le taux de
progression métastatique extra-hépatique, souvent
doublé par rapport au taux de progression métastatique intra-hépatique. Toutefois, l’association d’une
CIAH par oxaliplatine, plus actif que les fluoropyrimidines initialement utilisées (5FU, FUDR ou floxuridine)
[73], à une chimiothérapie systémique selon un
schéma LV5FU2, pourrait permettre de pallier ce
« talon d’Achille » et a montré des résultats prometteurs
dans un essai de phase II multicentrique français chez
28 patients avec un taux de RO de 64 %, une SSP de
27 mois, une SG de 27 mois et un taux de résection
secondaire de 18 % [74]. La trithérapie « mixte »
(CIAH par oxaliplatine plus FOLFIRI intraveineux) pourrait constituer une piste logique, tout comme l’adjonction à la chimiothérapie systémique associée à la CIAH
d’un agent ciblé tel le cetuximab ou le bevacizumab.
L’association d’une bi-, voire d’une trithérapie cytotoxique (systémique seule ou comportant une CIAH) à un
agent ciblé anti-angiogénique est logique, même si
l’effet « cytostatique » présumé de ces agents ciblés
peut faire craindre un gain de RO plus faible
qu’espéré. Actuellement, aucun essai prospectif adressant spécifiquement cette question n’est disponible.
L’association à un agent anti-EGFR a été testée dans un
essai de phase II évaluant la combinaison FOLFOX 4-
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cetuximab, avec des résultats impressionnants en taux
de RO et de résécabilité secondaire [27]. Il existe des
incertitudes sur l’innocuité de ces agents ciblés avant
hépatectomie et notamment sur leur interférence potentielle avec la régénération hépatique posthépatectomie d’une part (au cours de laquelle de
nombreux facteurs de croissance, voies de signalisation et processus angiogéniques prennent place) et –
spécifiquement avec les anti-angiogéniques – avec la
cicatrisation pariétale et vasculaire postopératoire
d’autre part. Récemment, il a été montré que la réalisation d’une hépatectomie même majeure pour métastases hépatiques de CCR n’était pas grevée d’une
morbidité ou mortalité augmentée après traitement
préopératoire comportant du bevacizumab, pour peu
qu’un délai de 5 à 8 semaines fût respecté après la
dernière injection de celui-ci [45, 46].
La progression tumorale au cours de la chimiothérapie
« d’induction », outre qu’elle accroît généralement la
difficulté de la résection hépatique, constitue un facteur
pronostique péjoratif indépendant fort, avec dans une
série rétrospective de 131 patients une survie à 5 ans
après résection hépatique de métastases multiples (≥ 4)
de 8 %, contre 37 % et 30 % respectivement en cas de
RO ou de stabilité tumorale à la chimiothérapie préopératoire (p < 0,0001) [75]. Une RO tumorale à la
chimiothérapie préopératoire, outre qu’elle constitue
donc un facteur de bon pronostic et une aide potentielle à la chirurgie hépatique, permet d’asseoir l’indication, et d’orienter le type de la chimiothérapie
« adjuvante » postopératoire, qui devra par ailleurs
tenir compte d’une éventuelle toxicité cumulative (neuropathie induite par l’oxaliplatine) et des suites postopératoires [61-63].
En l’absence d’une telle chimiothérapie « d’induction »
préopératoire, il existe un accord professionnel pour
recommander une chimiothérapie postopératoire par
LV5FU2 ou FOLFOX 4 pendant 6 mois [63]. La CIAH
postopératoire par oxaliplatine (associée à une chimiothérapie intraveineuse par LV5FU2) doit être réservée
aux centres expérimentés [63, 76]. Il est possible
qu’une telle CIAH « adjuvante » soit associée à un taux
de récidive métastatique hépatique moindre, notamment en cas de métastases ayant (apparemment) « disparu » sous chimiothérapie « d’induction » au bilan
d’imagerie exhaustif préopératoire et non retrouvées
lors de l’exploration manuelle, visuelle et échographique peropératoire (« missing » ou « vanishing metastases ») (D. Elias, communication personnelle).
• Métastases extra-hépatiques
Les indications en cas de métastases pulmonaires sont
les mêmes que pour les métastases hépatiques : chirurgie seulement si exérèse complète possible (métastasectomie de type wedge ou lobectomie après thoraco-
22
tomie ou sternotomie). Lorsque les métastases
pulmonaires (résécables) sont associées à des métastases hépatiques (également résécables), il est conseillé
de débuter par la résection hépatique, puis d’effectuer
la résection pulmonaire 2 à 3 mois plus tard [63].
En cas de carcinose péritonéale isolée (ou de métastases ovariennes) chez un malade en bon état général,
de moins de 65 ans et sans comorbidité majeure, et
dans les centres expérimentés, une chimiothérapie
intrapéritonéale (CIP) ± hyperthermie (CHIP) est indiquée après exérèse chirurgicale (nécessité de retirer
toutes les lésions et de ne pas laisser de résidus
> 1-2 mm de diamètre) [77, 78].
Une résection à visée curative peut être occasionnellement envisagée en cas de métastase isolée ganglionnaire, surrénalienne ou cérébrale. Dans ce dernier cas,
une radiothérapie postopératoire est recommandée
[63].
Finalement, le nombre total de métastases réséquées a
peut-être un impact pronostique indépendant plus
important que leur siège (hépatique exclusif, ou mixte
hépatique et extra-hépatique), ainsi que suggéré par
l’analyse multivariée rétrospective d’une cohorte prospective de 308 hépatectomies pour métastases de
CCR, dont 84 (27 %) associées à la résection de
métastases extra-hépatiques (p = 0,002). La présence
de métastases extra-hépatiques résécables ne devrait
donc plus être considérée comme une contre-indication
à une hépatectomie [79].
• Métastases récidivantes
En cas de récidive de métastases, il faut discuter à
nouveau en RCPO l’opérabilité et la résécabilité. Les
résections itératives permettent d’obtenir des résultats
proches de ceux des premières résections ; une nouvelle hépatectomie est ainsi justifiée sur les mêmes
critères que la première résection [62-64].
Métastases non résécables
• Principes généraux
La chimiothérapie palliative a pour but de maintenir la
qualité de vie et d’allonger la durée de survie. Elle doit
être instituée avant l’apparition éventuelle de symptômes, chez un patient chez qui la preuve anatomopathologique formelle du CCR a été obtenue sur la tumeur
primitive ou une métastase, alité moins de 50 % de la
période diurne (état général OMS 0, 1 ou 2), sans
défaillance viscérale grave et informé des modalités,
bénéfices escomptés, contraintes et effets secondaires
potentiels du traitement ainsi que sur ses alternatives
[63]. Une évaluation gériatrique préalable est recommandée pour les patients âgés (> 75 ans), notamment
en cas de comorbidité et/ou d’altération de l’autonomie associée [63].
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L’efficacité de la chimiothérapie doit être évaluée tous
les 2 à 3 mois de traitement :
– en cas de RO tumorale rendant les métastases
résécables, la résection doit être discutée en RCPO ;
– en cas de RO tumorale mais de métastases restant
non résécables, ou de stabilité tumorale :
• la chimiothérapie est poursuivie, jusqu’à progression tumorale ou toxicité limitante ;
• alternativement, notamment lorsque la probabilité d’obtention d’une (meilleure) RO tumorale ou
d’une résécabilité secondaire paraît faible ou en cas
de toxicité limitante de la chimiothérapie, une pause
thérapeutique peut être discutée avec le patient, avec
réévaluation régulière (par exemple tous les deux
mois) et réintroduction d’une chimiothérapie en cas
de reprise évolutive. Ce concept de pause a été
validé par un essai de phase III britannique montrant
une SG équivalente que la chimiothérapie soit poursuivie ou interrompue (11,3 versus 10,8 mois) [80].
Dans l’essai de phase III du GERCOR OPTIMOX 1 en
première ligne, une « pause aménagée » par LV5FU2
après FOLFOX 7 (six cures), avec reprise du FOLFOX 7
à progression (stratégie « stop and go ») était équivalente au FOLFOX 4 en continu en termes de taux de
RO, de SSP et de SG, avec une neurotoxicité plutôt
moindre malgré une dose d’oxaliplatine supérieure
[81] (tableau 1). Plus récemment, l’essai de phase II
randomisé OPTIMOX 2 montre qu’une pause thérapeutique vraie (sans LV5FU2) est équivalente à la stratégie
OPTIMOX 1 en termes de taux de RO (61 % dans les
deux bras) et surtout de « temps de contrôle tumoral »
(11,7 versus 12,9 mois, p = 0,41), allouant aux
patients un temps moyen sans chimiothérapie de
4,6 mois [82]. Dans un essai de phase III multicentrique italien, l’administration en continu jusqu’à progression d’une chimiothérapie de première ligne par FOLFIRI n’était pas supérieure à la même chimiothérapie
administrée de façon intermittente (4 cures (2 mois),
puis pause de 2 mois, etc.) en termes de taux de RO,
de SSP ou de SG [83] (tableau 1).
– en cas de progression tumorale ou de toxicité
limitante, la chimiothérapie est arrêtée ou substituée
pour une nouvelle ligne de chimiothérapie, en fonction
du souhait du patient et de son état général : traitement
symptomatique sans chimiothérapie en cas d’état
général dégradé (statut de performance OMS > 2) ou
d’ictère ou d’occlusion non accessible à une dérivation
chirurgicale ou à une prothèse endoscopique [63].
• Choix de la chimiothérapie
Le schéma de chimiothérapie est choisi en fonction :
– du projet thérapeutique : il faut privilégier, chez un
patient opérable (âge physiologique, état général,
comorbidités), un schéma donnant un taux de RO élevé
en cas de métastases potentiellement résécables [6,
61-63, 84, 85]. Plusieurs schémas validés par des
essais de phase III répondent à ce critère : association
5FU/AF plus irinotécan ou oxaliplatine, plus ou moins
bevacizumab. Les schémas donnant les meilleurs taux
de RO étant aussi ceux associés aux survies les plus
longues, ils doivent également être privilégiés chez les
patients à l’état général conservé [6, 63, 85]. Il a par
exemple été montré que l’administration d’une bithérapie en première ligne plutôt que d’une monothérapie
par 5FU était associée à un bénéfice significatif en
termes de SG d’environ 3,5 mois, (p = 0,01) [85].
Néanmoins, l’essai randomisé britannique MRC08
FOCUS a montré l’équivalence en termes de SG d’une
monothérapie initiale (14,8-15,2 mois) comparée à
une bithérapie d’emblée (15,2-16,3 mois) [86]. Les
résultats de l’essai multicentrique de phase III FFCD
2000-05, qui pose la même question, ne sont pas
encore disponibles. Finalement, l’absence de majoration de la toxicité de la chimiothérapie par les agents
ciblés rend quelque peu obsolète les résultats de ces
essais stratégiques, qui évaluaient exclusivement des
agents cytotoxiques conventionnels ;
– des caractéristiques de la maladie métastatique : il
faut privilégier un schéma donnant un taux de RO élevé
en cas de maladie rapidement progressive ou d’envahissement hépatique important. L’irinotécan est pour
certains privilégiés d’emblée dans cette dernière situation, car une progression tumorale responsable d’un
ictère sous une autre chimiothérapie empêcherait l’utilisation de celui-ci en deuxième ligne ;
– des comorbidités et souhaits éventuels du patient
vis-à-vis des effets secondaires potentiels des anticancéreux envisagés [63]. Chez les patients âgés (>
75 ans), l’intérêt d’un schéma à base de 5FU seul (type
LV5FU2 simplifié) par rapport à une bithérapie (type
FOLFIRI) en première ligne est en cours d’évaluation
(essai FFCD 2001-2002).
Une série de 544 patients avec métastases hépatiques
non réséquées a montré que l’association d’une élévation des phosphatases alcalines et d’un état général
altéré (OMS 1 ou supérieur) était associée à une survie
à 1 an et 2 ans de 13 % et 1 % respectivement, contre
47 % et 23 % dans le cas contraire (38 % et 12 %
dans les cas intermédiaires) [87]. La classification de
Köhne et al. permet de distinguer trois classes pronostiques différentes en cas de chimiothérapie palliative
par 5FU [88]. Elle a été plus récemment validée rétrospectivement chez les patients traités par 5FU, irinotécan et bevacizumab dans l’essai AVF2107g [29].
Toutefois, en dehors d’essais cliniques où elles peuvent
être employées pour la stratification des patients, l’utilisation de ces classifications pronostiques pour orienter la prise en charge thérapeutique n’est pas validée.
D’autres facteurs pronostiques ont été suggérés (élévation des LDH, hypoalbuminémie, etc.).
Hépato-Gastro, vol. 14, numéro spécial, mars 2007
23
Mini-revue
En l’absence de contre-indications, le traitement de
choix en première ligne de traitement du CCR métastatique non résécable consiste actuellement en France
en une association FOLFIRI-bevacizumab (tableau 2)
[63]. Les schémas XELOX ou FOLFOX, plus bevacizumab, sont (ou seront prochainement) des options recevables (cependant, hors AMM à ce jour), notamment
en cas de contre-indication à l’irinotécan [32, 33]. Une
monothérapie par fluoropyrimidine est à réserver à des
cas particuliers : patient âgé, comorbidité, envahissement hépatique non menaçant, évolutivité lente. Elle est
déconseillée en cas de métastases hépatiques potentiellement résécables chez un patient opérable.
En deuxième puis troisième ligne métastatique après
FOLFIRI-bevacizumab, peuvent être administrées successivement une chimiothérapie par FOLFOX et une
association irinotécan-cetuximab (si IHC tumorale
EGFR positive selon l’AMM), sans qu’un ordre préfé-
Tableau 2. CCR métastatique : schémas thérapeutiques en première ligne (d’après [63]).
Schémas
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Monothérapie
Référence :
LV5FU2
Alternatives :
LV5FU2 simplifié, LV5FU2 AF faible dose
Capécitabine, UFT-AF
Adaptation pharmacocinétique du 5FU
Raltitrexed
Bithérapies
Avec irinotécan
Références :
IRIFU2
FOLFIRI
Alternatives :
XELIRI
IRINOX
Avec oxaliplatine
Référence :
FOLFOX 4
Alternatives :
FOLFOX 4 simplifié
FOLFOX 6
XELOX
OPTIMOX 1
OPTIMOX 2
Oxaliplatine IAH + LV5FU2 IV
TOMOX
IRINOX
Avec bevacizumab
Référence :
LV5FU2-bevacizumab
Trithérapies
Référence :
FOLFIRI-bevacizumab
Alternative :
FOLFOX (ou XELOX)-bevacizumab
FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX ?
24
Remarques
À réserver à des cas particuliers (patient âgé, comorbidité,
envahissement hépatique non menaçant, évolutivité lente)
Déconseillé en cas de métastases hépatiques potentiellement
résécables chez un patient opérable
Moins contraignants mais non validés en phase III
Si refus des perfusions ou hospitalisations
Réservé aux centres expérimentés
Si fluoropyrimidines (5FU, capécitabine, UFT) contre-indiquées
Moins contraignant
Moins contraignant mais non validé en phase III
Si fluoropyrimidines (5FU, capécitabine, UFT) contre-indiquées
Idem FOLFOX 4 mais LV5FU2 simplifié
Idem FOLFOX 4 simplifié mais oxaliplatine à 100 mg/m2
Moins contraignant mais pas de comparaison disponible avec le
FOLFOX 4
Moins contraignant et aussi efficace que FOLFOX 4 en phase III
mais résultats définitifs non encore publiés
FOLFOX 7 (idem FOLFOX 4 simplifié mais oxaliplatine à
130 mg/m2 et pas de 5FU bolus) 6 cures puis LV5FU2, reprise
FOLFOX 7 si progression
Idem OPTIMOX 1 mais pause vraie
Si métastases hépatiques exclusives et centre expérimenté
Si fluoropyrimidines (5FU, capécitabine, UFT) contre-indiquées
Si patient jugé non candidat à l’irinotécan (OMS 2,...)
Hépato-Gastro, vol. 14, numéro spécial, mars 2007
Tableau 3. CCR métastatique : schémas thérapeutiques en cas de progression après la première ligne (d’après ([63]).
1re ligne
Schémas en 2e ligne
FOLFOX (ou XELOX) ± bevacizumab
FOLFIRI ± bevacizumab
Bevacizumab si non reçu en 1re ligne
Bevacizumab si non reçu en 1re ligne
Si fluoropyrimidines (5FU, capécitabine, UFT)
contre-indiquées
Si échec de l’irinotécan et IHC EGFR positive
IRIFU2 ou FOLFIRI
FOLFOX
TOMOX
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Irinotécan-cetuximab
rentiel d’administration de ces deux schémas n’ait pour
l’instant été défini (tableau 3) [61]. Le bevacizumab
peut être associé au schéma FOLFOX 4 en deuxième
ligne si cet anti-VEGF n’a pas été administré antérieurement : la poursuite du bevacizumab en cas de progression tumorale après la première ligne de traitement, postulant que la résistance ne concerne que les
cytotoxiques et épargne l’anti-angiogénique, n’est
pour l’instant pas formellement validée, pour l’instant
indémontrable chez un patient donné, et en contradiction avec certaines données récentes démontrant la
possibilité d’un échappement tumoral aux anti-VEGF.
L’utilisation du bevacizumab, seul ou en association à
une chimiothérapie, en troisième ligne ou plus est à
déconseiller.
Aucun traitement n’est validé en quatrième ligne métastatique ou plus (tableau 4) [63]. Chez un patient à
l’état général conservé, on peut proposer : 1) une
association fluropyrimidine-mitomycine C ; la reprise
d’un schéma à base d’oxaliplatine en cas de régression de la neurotoxicité qui avait justifié son arrêt [89] ;
une CIAH en cas de métastases hépatiques exclusives
[73] ; un essai de phase I, en sachant que la situation
privilégiée du CCR métastatique fait que la plupart des
patients auront reçu à ce stade un anti-VEGF (bevacizumab) et un anti-EGFR (cetuximab), entravant la participation à de nombreux essais précoces actuels de
molécules innovantes, ces dernières ciblant pour beaucoup ces deux voies d’oncogenèse. Sinon, une prise en
charge palliative symptomatique pure doit être
instaurée.
Une radiothérapie (ou une radiochimiothérapie) peut
être discutée en cas de métastases cérébrales, de
métastases incomplètement réséquées, de récidive
locale non résécable, ou à titre symptomatique [63].
Remarques
• Métastases synchrones non résécables
En cas de métastases synchrones non résécables, un
effet pronostique péjoratif a été noté dans certaines
études en cas de tumeur primitive non réséquée [87,
90].
Si la tumeur primitive est symptomatique, se discutent :
– en cas de tumeur primitive rectale résécable ou de
tumeur primitive colique : résection chirurgicale. En cas
de tumeur primitive rectale, la résection sera éventuellement précédée par une radiothérapie, soit en étalement classique associée à une chimiothérapie et éventuellement précédée d’une chimiothérapie d’induction,
soit sur un mode hypofractionné (25 grays en 5 fractions) ;
– en cas de tumeur primitive rectale non résécable :
radiothérapie ou radiochimiothérapie exclusive (éventuellement précédée d’une colostomie) ou coagulation
endoscopique (laser ou plasma argon). Pour ces
tumeurs de pronostic défavorable, le traitement a pour
but de maintenir la qualité de vie des patients en évitant
si possible à la fois une évolutivité pelvienne douloureuse et une chirurgie mutilante type amputation
abdomino-pelvienne [63] ;
– une prothèse endoscopique en cas de sténose
symptomatique en aval de l’angle colique gauche et
dont le pôle inférieur est à plus de 6 cm de la marge
anale. En cas d’anémie hémorragique, une résection
est préférée [63].
Si la tumeur primitive est asymptomatique, compte tenu
des données contradictoires de la littérature, la stratégie est à discuter au cas par cas en RCPO avec :
– soit traitement premier de la tumeur primitive :
colectomie en cas de tumeur colique [87, 90], radiochimiothérapie en cas de tumeur rectale, pour certains
Tableau 4. CCR métastatique : schémas thérapeutiques au-delà de la deuxième ligne (d’après ([63]).
Schémas
Irinotécan-cetuximab
Réintroduction de l’oxaliplatine
CIAH (oxaliplatine, mitomycine C)
Mitomycine C plus fluoropyrimidine
Essai de phase I
Remarques
Si IHC EGFR positive, échec antérieur de l’irinotécan et cetuximab non reçu
antérieurement
Si pas de neuropathie séquellaire limitante
Si métastases hépatiques exclusives et centre expérimenté
Plus LV5FU2, capécitabine ou 5FU continu
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Mini-revue
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intensifiée (FOLFOX 4 plutôt que 5FU) afin de tenter
d’être plus actif sur les métastases et éventuellement
précédée d’une chimiothérapie « d’induction » [63] ;
– soit chimiothérapie première, puis après deux mois
discussion en RCPO en fonction de l’efficacité de la
chimiothérapie, de l’état général et du site des métastases [91-94] :
• contrôle local mais progression métastatique :
chimiothérapie de deuxième ligne ou soins palliatifs ;
• contrôle local et régression ou stabilité métastatique : poursuite de la chimiothérapie ou résection si
possible de l’ensemble de la maladie néoplasique
(tumeur primitive et métastases) (précédée d’une
radio-chimiothérapie si tumeur rectale) ;
• progression locale (tumeur symptomatique) : chimiothérapie de deuxième ligne et/ou traitements
locaux symptomatiques (cf. supra).
Dans les centres spécialisés, une alternative en cas de
métastases hépatiques exclusives synchrones d’une
tumeur colique est la mise en place d’un cathéter pour
CIAH au cours de la colectomie.
En cas de métastases hépatiques symptomatiques, il
faut discuter si l’état général le permet une chimiothérapie première (au moins bithérapie).
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Conclusion et perspectives
Actuellement, les objectifs pratiques sont d’identifier et
d’orienter vers des centres experts en cas de résécabilité de classe II les patients atteints de CCR métastatique
résécable ; de rendre résécables le maximum de
patients non d’emblée résécables, grâce à des chimiothérapies donnant un taux de RO maximal ; et sinon de
permettre aux patients clairement jamais résécables
d’accéder, au cours de plusieurs lignes de traitement
successives, si possible aux trois agents cytotoxiques
anticancéreux conventionnels actifs au cours du CCR
métastatique (5FU (ou ses dérivés oraux), oxaliplatine
et irinotécan), auxquels devront être associés à un
moment ou un autre le bevacizumab et le cetuximab.
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