Les mutations de l - Roche Professionnels de santé

Centre Jean Perrin
Centre de Lutte contre le Cancer d'Auvergne
Clermont-Ferrand - France -
Classification des cancers du
poumon
Et biomarqueurs cibles …
Frédérique Penault-Llorca
Classification anatomo-pathologique des CPNPC
OMS 2004
IASLC/ATS/ERS 2011 (adénocarcinomes)
• Nouveaux concepts
• Recommandations pour les petits prélèvements
Classification OMS 2015

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

A. Nicholson, 2014
Adenocarcinoma
Squamous cell carcinoma
Neuroendocrine tumors
Large cell carcinoma
Adenosquamous carcinoma
Sarcomatoid carcinoma
Other carcinomas (LEL, NUT)
Salivary gland-type tumors
Papillomas
Adenomas
Mesenchymal tumors
Lymphoproliferative disorders
Tumors of ectopic origin
Metastases to the lung
Plan
• Anomalies moléculaires Problématique
• des petites biopsies Classification
• histopathologique sur pièces
opératoires
• Check points immunitaires
Diagnostic sur biopsie (IASLC/ATS/ERS 2011)
Morphologie
Adénocarcinome
Carcinome
épidermoïde
Adénocarcinome,
citer le(s) type(s) architecturaux
Carcinome épidermoïde
CPC
Neuroendocrine
CNPC, possible CNEGC
« grandes cellules »
Mucines+
TTF1+/napsineA+
CNPC, en faveur d’un
adénocarcinome
Mucinesp63+/p40+
CNPC, en faveur d’un
carcinome épidermoïde
MucinesIHC-
CNPC (SAI)
TTF1+/napsineA+
p63+
CNPC
Carcinome adénosquameux ?
Adénocarcinome p63+?
Tests moléculaires pour qui ?
• Tout patient présentant un CBPNPC métastatique ou
localement avancé, non malphigien (AMM) ou
programme de recherche (biomarqueurs émergents,
programme ACSé, essais cliniques éventuels)
• Sont aujourd’hui exclus du typage moléculaire: les CBP
malpighiens, CBP à petites cellules, les CBPNPC non
malpighiens de stade I, II ou III et selon l’avis du
clinicien, certains patients potentiellement éligibles en
fonction de la gravité de leur l’état général.
Oncogènes “drivers” dans les
adénocarcinomes pulmonaires
TCGA, Nature 2014
Mutations de KRAS
• 35% environ, souvent liées
au tabagisme
•
•
•
•
•
•
•
ADC mucineux
ADC d’architecture solide
“Haut grade”
Infiltrat lymphocytaire ?
Carcinomes adénosquameux
Carcinomes à grandes cellules
Pas de carcinome épidermoïde
• TTF1• Pas de détection en IHC
Rekhtman, Mod Pathol 2013
Mutations d’EGFR
• ADC d’architecture lépidique et
papillaire, micropapillaire
– Autres formes également possibles
• Carcinomes adénosquameux
• Carcinomes épidermoïdes purs ?
– Problèmatique sur biopsie
• Possibles CNEGC
• TTF1+ 95-100%
• Détection mutations en IHC
– Délétion E746_A750 : clone 6B6
– L858R : clone 43B2
IHC EGFR
del E746_A750 clone 6B6
EGFR et adénocarcinomes pulmonaires
Une vraie thérapie ciblée !
Traitement de la « driving mutation »
EGFR sauvage
EGFR muté
Les mutations de l’EGFR : une mutation clé
Une mutation à l’origine de changements conformationnels et
fonctionnels du récepteur (1)
Altération
de la régulation on/off
du récepteur en faveur
d’une activation (1,2)
Extracellulaire
Transmembranaire
Intracellulaire Modifications
du domaine
tyrosine kinase (2)
ATP
Moins grande affinité
de l’ATP pour le domaine tyrosine
kinase (1,3,4)
Plus grande affinité pour les inhibiteurs de
tyrosine kinase compétiteurs de l‘ATP (1,3)
1.
2.
3.
4.
Gazdar AF. Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 2009;28 Suppl 1:S24-31.
Kumar A, Petri ET, Halmos B, et al. Structure and clinical relevance of the epidermal growth factor receptor in human cancer. J Clin Oncol 2008;26:1742-51.
Carey KD, Garton AJ, Romero MS, et al. Kinetic analysis of epidermal growth factor receptor somatic mutant proteins shows inc reased sensitivity to the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, erlotinib. Cancer Res 2006;66:8163 71. Sharma SV, Bell DW, Settleman J, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007;7:169 -81
EGFR et adénocarcinomes pulmonaires
Une prévalence de 9,5% de mutations dans la population
Domaine Tyrosine Kinase
caucasienne (1,2)
Exons 18-24
Gene EGFR
Exon 18
G719C
G719S
G719A
5%
Exon 19
Del E746-A750
Del E746_S752>V
Del E746_T751>A
Del E746_T751
Del L747_A750>P
Del L747_E749
Del L747_P753>Q
Del L747_P753>S
Del L747_S752
Del L747_T751>P
Del L747_T751
Del S752_I759
& additional deletions
Exon 20
T790M
D770_N771 (ins NPG)
D770_N771 (ins SVQ)
D770_N771 (insG)
S768I
Exon 21
L858R
L861Q
~45%
~5%
D’après Sharma SV, et al. (1)
~45%
Chromosome 7 (7p12)
1. Sharma SV, Bell DW, Settleman J, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007;7:169 -81
2. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 20 09;361:958-67
Les mutations peuvent être classées
en fonction de leur fréquence (1)
 Les mutations fréquentes (1)
• Près de 90% des mutations sont situées sur les exons 19 et 21
- Délétions de l’exon 19
- Mutations faux-sens de l’exon 21
• La mutation la plus fréquente (40% des mutants) est la délétion ∆E746-A750
sur l’exon 19
- Les délétions identifiées au sein de l’exon 19 sont des altérations génétiques dites en phase sans
modification du cadre de lecture du gène
- Elles se résument à la perte de 3 de 8 acides aminées entre les positions 745 et 760
• L’autre mutation la plus fréquente (40% des mutants) est la substitution d’un acide aminé
leucine en arginine en position 858 (p.L858R) au niveau de l’exon 21
 Les mutations rares (1)
• Cinq mutations sont trouvées avec une fréquence comprise entre 3 et 0.5%
- p.790M, p.L861Q, p.T790M, G719A, G719C
• Les insertions de l’exon 20 correspondent au gain de 1 à 5 acides aminés entre les
positions 768 et 777
 Les altérations très rares (1)
• Près de 200 altérations sont distribuées sur les 4 exons et se partagent les 10% de
mutations restantes
1. COSMIC Database. Données actualisées disponibles sur le site : www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/
Forbes S, Clements J, Dawson E, et al. COSMIC 2005. Br J Cancer 2006;94:318-22.
Les mutations peuvent être aussi classées en fonction
de leur nature sensibilisante / résistante au géfitinib
 Les mutations les plus fréquentes
• En altérant l’affinité du récepteur pour l’ATP, elles favorisent l’action du géfitinib compétiteur de l’ATP
au niveau du récepteur et sont donc très clairement sensibilisantes (1,2)
- L858R, et ∆19 puis L861Q, G719A, G719C,
 Les insertions de l’exon 20
• Un modèle in vitro a montré une sensibilité moindre par comparaison aux mutations classiques et le
taux de réponse est estimé à 25% chez les patients porteur de cette altération (3-5)
 La mutation T790M
• Elle est associée dans plus 50% des cas à une mutation classique et cette mutation confère une
résistance secondaire au traitement (1,6)
Mutation
L858R
DEL 19 (toutes)
p.L861Q
p.G719A
p.G719C
INS 20 (toutes)
p.T790M
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Fréquence
Environ 40%
Environ 40%
Environ 1%
Environ 1%
Environ 0,7%
Environ 2,5%
Environ 2,4%
Impact clinique connu
Sensibilité
Sensibilité
Sensibilité
Sensibilité
Sensibilité
Sensibilité / résistance ?
Resistance
Sharma SV, Bell DW, Settleman J, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007;7:169-81
Gazdar AF. Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 2009;28 Suppl 1:S24-31.
Greulich H, Chen TH, Feng W, et al. Oncogenic transformation by inhibitor-sensitive and -resistant EGFR mutants. PLoS Med 2005;2:e313.
Sasaki H, Endo K, Takada M, et al. EGFR exon 20 insertion mutation in Japanese lung cancer. Lung Cancer 2007;58:324-28.
W u JY, Wu SG, Yang CH, et al. Lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 20 mutations is associated with poor gefitinib treatment response. Clin Cancer Res 2008;14:4877-82.
Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005;352:786-92.
Chez qui rechercher ces mutations ?
 Chez tous les patients ?
AMM : CBPNPC forme localement avancée ou
métastatique, mutation activatrice (sensibilité et
résistance) d’EGFR
 Subvention depuis 2011 de l’INCa : Carcinomes non
à petites cellules non épidermoïdes
 Quand ?
Dès le diagnostic, à la demande du pathologiste +++
Résultats transmis au pathologiste et au pneumologue
Mécanismes de résistance
aux ttt anti-EGFR
Différents mécanismes de résistance chez les patients porteurs de mutations de l’EGFR
D’après La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII – n° 7 - juillet 2013
Mutations BRAF
• Rares, fumeurs, 4%
• Mutations V600E dans l’exon 15
50%, TTF1+ (autres mutations
dans les exons 15 et 11 TTF1-).
• Peuvent être associées à des
mutations de KRAS et d’EGFR.
Les essais cliniques ciblés sont
à ce jour décevants
• ADC d’aspects variés
Kinno, Ann Oncol 2014
– Cellules claires ?
• IHC BRAF V600E (clone VE1)
IHC BRAF V600E +
Oncogène ALK
• ALK : anaplastic lymphoma
kinase
–
–
–
–
–
–
Oncogène situé sur bras court du
chromosome 2
Code pour un récepteur membranaire à
fonction tyrosine kinase dont la fonction n’est
pas connue appartenant à la superfamille des
récepteurs à l’Insuline (insulin receptor
superfamily)
Pas de ligand connu à ce jour (pleiotrophin et
midkine ?)
Implication possible dans le développement
du SNC
Restriction chez l’adulte à certaines cellules
neuronales
Activation de voies canoniques de
transduction du signal :
• Voie RAS-MAPK: prolifération cellulaire
• Voies JAK/STAT et PI3KCA-AKT: survie
et migration cellulaire
Oncogène ALK
•
Implication de ALK en cancérogénèse
décrite en 1994 au niveau de lymphome :
−
−
•
•
•
lymphomes anaplasiques
lymphomes B diffus à grandes cellules
Translocation t(2;5)(p23;q35) :
production d’une protéine de fusion
chimérique associant une partie de la
protéine nucleoplasmin (NPM) au
domaine tyrosine kinase de la protéine
ALK
Autres translocations décrites dans les
lymphomes : TPM3-ALK et TFG-ALK
Rôle de ALK dans d’autres cancers :
tumeurs myofibroblastiques
inflammatoires (1999) et neuroblastomes
Différents mécanismes oncogénique d’ALK
d’après Mossé YP et al. Clin Cancer Res 2009;15(18)
Remaniement ALK : aspect histologique
• Aspect cribriforme avec
mucosécrétion, aspect solide avec
cellules en bague à chatons
évocateurs (environ 50%)
• ADC de diverses architectures
• Carcinomes adénosquameux
• Carcinomes peu différenciés plus
rarement
• TTF1+ 72-100%
• Co-expression p63
Nishino, Mod Pathol 2012
Remaniement ALK : diagnostic
•
IHC :
– Clone 5A4 ou D5F3
– Scoring ?
– Intérêt : screening ou
complémentaire de la FISH
– Etapes préanalytiques ++
•
FISH
– Sondes approuvées FDA
– Cut-off : 15%
– Etapes préanalytiques ++
IHC ALK +
•
•
IHC ou/et FISH ?
Etude des discordances
–
–
FISH+ IHCFISH- IHC+ : réponse au crizotinib ?
FISH ALK +
Caractéristiques des ALKOMES bronchopulmonaires
• Cancer du poumon ALK-positifs : environ 4% de tous les patients
atteints d’un CBPNPC (3,7% Barlesi)
• Patients souvent jeunes
• Absence d’intoxication tabagique : au Massachusetts General
Hospital, près de 15% des cancers du poumon chez des patients
non-fumeurs sont ALK positif. Parmi les patients ayant des 1
antécédents tabagisme, seulement 2% sont ALK positifde
• Généralement mutuellement exclusif des altération mutations
d’EGFR, de BRAF, de KRAS et de ROS1 avant tout ttt ciblé
1 Shaw
AT & Engelman JA. J Clin Oncol. 2013;31(8):1105-11
ALK in lung cancer: past, present, and future
ROS1
•
ROS1 code pour un récepteur
membranaire (c-ROS)
•
Absence d'un ligand connu pour
ROS
•
Activation de la voie STAT3 ?
•
Chez la souris, l'expression de
ROS1se trouve dans les reins,
l'intestin grêle, les poumons, le
cœur et les organes reproducteurs
mâles et est fortement restreinte
aux cellules épithéliales
Acquaviva J, Wong R, Charest A. The multifaceted roles of the receptor tyrosine kinase ROS in development and cancer. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:3752.
ROS1 est un oncogène
• ROS1 est activé par des
réarrangements génétiques
entrainant des protéines de
fusion :
– entre la membrane-associated
protein solute carrier SLC34A2
– et la protéine transmembranaire
de type II, CD74
– associé au domaine
juxtamembranaire et intracellulaire
de ROS
• Dans le poumon, SLC34A2 est
localisé au niveau du pôle
apical des cellules épithéliales
alvéolaire de type II
Acquaviva J, Wong R, Charest A. The multifaceted roles of the receptor
tyrosine kinase ROS in development and cancer. Biochim Biophys Acta.
2009;1795:37-52.
7 partenaires de ROS1 décrits à
ce jour
•
Dans le cancer du poumon, 7 gènes
partenaires de fusion de ROS1 ont été
décrits
:
– CD74,
– solute carrier family 34 member 2
(SLC34A2)
– ezrin (EZR)
–
leucine-rich repeats and
3)
immunoglobulin-like
domains
3
(LRI
–
– syndecan 4 (SDC4)
– tropomyosin 3 (TPM3)
fused in glioblastoma (FIG)
•
La protéine de fusion est détectable
en IHC +++
Chin LP, Soo RA, Soong R, Ou SH. Targeting ROS1 with anaplastic
lymphoma kinase inhibitors: a promising therapeutic strategy for a newly
defined molecular subset of non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol.
2012;7(11):1625-30.
Fréquence de la translocation de ROS1 dans
les CBPNPC
Environ 2.5% des adenocarcinomes (rares)
Femmes, non fumeur
Chin LP, Soo RA, Soong R, Ou SH. Targeting ROS1 with anaplastic
lymphoma kinase inhibitors: a promising therapeutic strategy
for a newly defined molecular subset of non-small-cell lung
cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(11):1625-30.
Akihiko Yoshida et al. ROS1-Rearranged Lung Cancer: A Clinicopathologic and Molecular Study
of 15 Surgical Cases. Am J Surg Pathol 2013;37:554–562
Remaniement ROS1
• Aspect histologique proche des
adénocarcinomes ALK+
• IHC ROS1
– Clone D4D6 (Celle Signaling Technologies)
Yoshida Am J Surg Pathol 2013, Mod Pathol 2014
ROS1 dans les CBPNPC
•
Les ADK ROS1+ représentent un sousensemble de CBPNPC avec des
caractéristiques cliniques distinctes mais qui
sont similaires à celles observées chez les
patients ALK-réarrangé :
Âge jeune
Non fumeur
Histologie ADK peu différencié
(haut grade)
Prevalence de ROS1 fusion
atteint 7.4% des
adenocarcinomes “triple
négatifs” (Caucasian patients)1
Lénaïg Mescam-Mancini et al. On the relevance of a testing algorithm
for the detection of ROS1-rearranged pulmonary adenocarcinomas
Lung Cancer (Available online 1 December 2013)
1
Kristin Bergethon et al. ROS1 Rearrangements
Define a Unique Molecular Class of Lung
Cancers. Clin Oncol 2012;30:863-870
Remaniement RET (rearranged during transfection))
• Détectables par FISH, cinq
partenaires de fusion ont été
identifiés : KIF5B, CCDC6, NCOA,
TRIM, CUX1 et KIAA1468.
• Histologie proche des
adénocarcinomes ALK+ ou non
spécifique selon les études, TTF1+
• L’IHC n’est pas validée à ce jour
comme méthode de screening.
• Des résultats prometteurs du
ciblage des anomalies activatrices
de RET avec le vandetanib ont été
publiés
Lee, Mod Pathol 2014
PETITS PRÉLÈVEMENTS
Biopsies
Deux constats
• 70 % des diagnostics sont portés sur des
prélèvements de petite taille car patients
atteints d’un CBNPC diagnostiqués à un stade
avancé
• L’association des biopsies et de la cytologie
améliore la sensibilité du diagnostic à 95 %
"
'
Le nombre moyen de biopsies réalisé =>
chance d’avoir au moins une biopsie positive
Table 2 Estimated und observed frequrncies of obtaining
as least one positive biopsy specimen in relation 10 the
number of specimens taken
No u/ specimens
Esr,m{llrd pm/xJbility Observed frtqurnq
,1f 111 lras: one postuv« al Ieas: t>ne
ponuvc
speclmen 1
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1
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2
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J
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~
4
5
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7
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YY.
5
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8
6~·
2
61!·
0
H·4
IIJ·J
\/(1•0
1000
100-0
Gellert Thorax 1982; 37
of
Deux situations de prélèvements par le
radiologue
• Prélèvement d’une tumeur périphérique
Au moins
(ponction trans-thoracique ou PTT)
2 fragments
Si possible 18 G
PTT aiguille calibre 18G
PTT aiguille 20G
Remarque : les lésions périphériques pariétales avec accolement pleural sans
risque de pneumothorax peuvent bénéficier d’un plus gros calibre d’aiguilles et
de prélèvements plus nombreux
Deux situations de prélèvements par le
radiologue
• Prélèvement d’un site métastatique (foie,
ganglions,…)
– sous contrôle scannographique ou échographique
(EBUS)
– en favorisant le site le plus accessible en évitant
l’os si possible
– Mêmes recommandations que pour les tumeurs
périphériques
Recommandations
• Pratiquer au minimum 4 biopsies en zone
tumorale lors de la fibroscopie
• Pratiquer 2 à 3 biopsies lors de la ponction
sous scanner
• La réalisation de prélèvements congelés
lorsqu’elle est possible constitue une
ressource diagnostique complémentaire
• Réfléchir à un protocole de coupe qui
permette de réaliser des techniques
complémentaires, morphologiques ou
moléculaires sans avoir à recouper le bloc
(souvent source d’épuisement du matériel
tissulaire)
Ruban pour les biopsies
Ou réalisation de niveaux
Et réaliser le test ALK en « reflex » test, d’emblée
Réaliser un diagnostic fiable en
économisant au maximum du tissu
Panel d’anticorps proposés pour la classification histologique
des carcinomes primitifs pulmonaires
 TTF1 ou napsine pour adénocarcinome
 P40 (ou p63) ou CK5/6 pour carcinome épidermoïde
=> Intérêt de double marquage pour économiser du matériel en associant
des marqueurs nucléaires et cytoplasmiques et/ou membranaires
TTF1
CK5-6
Micro-biopsie de carcinome pulmonaire
Tissu non
tumoral
Diagnostic morphologique
Inflammation
Immunohistochimie
p63/p40, TTF1, Napsine A, ALK, ROS1
FISH
ALK, ROS1, RET
Nécrose
Biologie moléculaire
EGFR, KRAS, BRAF, HER2, PI3KCA
1 mm
Nouvelles cibles
Biopsie
 Obtenir le maximum d’informations à partir de petits prélèvements
CBP avancé
Biopsie ou cytologie
Typage
(morphologie
et IHC)
CB à petites cellules
(10-15%)
Typage
(morphologie
et IHC)
CBNPC (80-85%)
Autre (5-10%)
Typage (morphologie et IHC)
25%
10%
•
CBNPC, en faveur d’un
adénocarcinome
• CNBPC, NOS (IHC ambiguë)
Adénocarcinome (50%)
Bleu alcian, TTF1, Napsin
4-6 lames blanches
Extraction ADN / cellularité
IHC ALK
EGFR+/-KRAS*
FISH ALK si IHC + ou si
tableau clinique évocateur
Traitement
Cible
présente
(EGFR, ALK)
Sauvage,
absence de
cible
•
Carcinome malphighien
• CBNPC en faveur d’un
malphighien
Prélèvement
inadéquate (peu
cellulaire, altéré) :
reprélever ?
Biomarqueurs émergents
: +/- KRAS, ROS1, BRAF,
MET, HER2, PD-L1**
Place de la cytologie
Tumeur proximale
• Brossage bronchique (+++) : à réaliser avant la
biopsie bronchique, sur une lésion visible en
endoscopie ou en poussant la brosse dans la
bronche un peu plus distale
• Aspiration bronchique : réalisée pendant la
fibroscopie
Place de la cytologie
• Tumeur périphérique de type pneumonique
ou lymphangitique : Lavage bronchoalvéolaire.
• Ganglions hilaires ou médiastinaux : ponction
cytologique transbronchique conventionnelle
ou transoesophagienne échoguidée (EBUS)
selon la taille et la topographie du ganglion
EBUS : cellules tumorales dans >90%.
Cell block H&E
22Ga
Prélèvements EBUS permettant IHC FISH et
biomol
PIÈCES OPÉRATOIRES
CBP avancé
Pièce opératoire
Typage
(morphologie
et IHC)
CB à petites cellules
(10-15%)
Typage
(morphologie
et IHC)
CBNPC (80-85%)
Autre (5-10%)
Typage (morphologie et IHC)
25%
Adénocarcinome (50%)
CBNPC à grandes cellules
•
Bleu alcian, TTF1, Napsin
4-6 lames blanches
Extraction ADN / cellularité
IHC ALK
EGFR+/-KRAS*
FISH ALK si IHC + ou si
tableau clinique évocateur
Traitement
Cible
présente
(EGFR, ALK)
Sauvage,
absence de
cible
Carcinome malphighien
• CBNPC en faveur d’un
malphighien
Prélèvement
inadéquate (peu
cellulaire, altéré) :
retester sur autre
bloc ?
Biomarqueurs émergents
: +/- KRAS, ROS1, BRAF,
MET, HER2, PD-L1**
Nouvelle classification en 2011
sur pièces opératoires
I.
Lésions pré-invasives


Hyperplasie adénomateuse atypique.
ADK in situ (≤ 3 cm, ex BAC), de type
non mucineux, mucineux ou mixte.
II.
ADK avec invasion minime

Tumeur de ≤3 cm, d’architecture
lépidique prédominante, avec
invasion de ≤5 mm.
De type non mucineux, mucineux ou
mixte.

III. ADK invasifs





Prédominance lépidique (ex BAC
non mucineux, invasion >5mm).
Prédominance acineuse.
Prédominance papillaire.
Prédominance micropapillaire.
Prédominance solide avec
production de mucines.
IV. Variantes des ADK invasifs




ADK mucineux à prédominance
lépidique (ex BAC mucineux).
ADK colloïde.
ADK fœtal (bas et haut grade de
malignité).
ADK entérique.
Classification IASLC/ATS/ERS 2011
Travis, J Clin Oncol 2013
Adenocarcinome mucineux
• Fumeurs, multifocalité
• Histologie : sécrétion du mucus,
intra/extracellulaire
• Adénocarcinome infiltrant
• Mutations KRAS (60-85%), fusion CD74NRG1, remaniement ALK
– presque jamais EGFR
• IHC : TTF1-, CK7 +/-, CK20-/+, CDX2-/+
Nakaoku, Cancer Res 2014
TTF1+ or Ras >> EGF-R mut
High grade
Adenocarcinomes “non mucineux”
AIS
•
Adénocarcinome in situ, non
mucineux
–
•
Adénocarcinome infiltrant avec
invasion minime (< 5 mm) (MIA)
–
•
GGO
Nodule solide
Adénocarcinome infiltrant avec
architecture prédominante :
–
–
–
–
–
MIA
Lépidique
Acineuse
Papillaire
Micropapillaire
Solide
• Type rares : colloïde, foetal,
entérique
Travis, JTO, 2011
Invasion size measurement
A
B
–Invasion size < 5 mm
–Invasion size > 5 mm
Yim J. et al. Mod. Path. 2007
,,
-
. . ...
Sous-types histologiques d’adénocarcinomes
Lépidique
EGFR
Papillaire
EGFR
Acineux
EGFR
KRAS
ALK
Solide
KRAS
ALK*
Micropapillaire
EGFR
ALK
Subsolid
nodule
Invasion
Lepidic
TTF1 +
EGF-R mutation
Solitary nodules
Stage IA
Papillary
Micropapillary
High grade
TTF1+
EGF-R mutation
High stage
Poor survival
Carcinome adénosquameux
• Différenciation glandulaire et
malpighienne associées
• Contingent glandulaire TTF1+, contingent
malpighien p63/p40+
• Diagnostic parfois difficile sur biopsie
• Spectre mutationnel proche de
adénocarcinomes peu différenciés
Wang, JTO 2014
Carcinomes à grandes cellules
N=102
Rekhtman, Mod Pathol 2013
Two pathways for the pathogenesis of lung
adenocarcinomas
Peripheral Airway Epithelium
Never Smoker
Egfr Signaling Pathway
Normal
Small Bronchus
Normal
Bronchiole
Normal
Alveoli
AAH
BAC
Invasive
Adenocarcinoma
Smoker
Ras Signaling Pathway
Expression de TTF1 et anomalies moléculaires
Gène
TTF1+ en IHC
Mutation EGFR
95-100%
Remaniement ALK
70-100%
Remaniement ROS1
80-100%
Mutation BRAF
? > 80%
Mutation HER2
? > 80%
Mutation KRAS
10-50%
Associations “typiques”
Non fumeur
ADC papillaire
TTF1+
Mutation EGFR
23/11/2015
Fumeur
ADC mucineux
TTF1Mutation EGFR
Non fumeur
ADC solide avec cellules en
bague à chaton
TTF1+
Remaniement ALK ou ROS1
74
INHIBITEURS DES CHECK POINT
IMMUNITAIRES
I Mellman et al. Nature 480, 480-489 (2011) doi:10.1038/nature10673
PD-L1
• Pub med search (11/20/2015): [PD-L1] AND
[immunohistochemistry]: 320 hits
• Several tumor types have been investigated;
various antibodies have been used
• Staining results differ (some cytoplasmic)
• Tumor staining heterogeneity
PD-L1 expression is a negative
prognostic factor
6):e515.
Zhang Y, et al. Medicine. 2015;94(6):e515.
80
Prognostic value of PD-L1 expression in NSCLC(published data)
Authors
V. Velcheti,
2014
S. Sorensen,
ASCO® 2014
M.Y. Kim,
2015
J.M. Sun,
ASCO® 2014
S. Gettinger,
ASCO® 2015
W. Cooper,
2015 Lung
Cancer
in press
Stages
n
Methods
Antibody
Cut off for PD-L1
positivity
All
340 +
204
IHC
QPC
5H1
(TC + IC)
2+ 3+/36 %
25 %
PD-L1+
prognostic value
Favorable
p = 0,036
p = 0,027 mRNA
Stage IV
204
IHC
22C3
(TC)
Strong / 25 %
Weak / 50 %
No
Squamous
I-III
331
IHC
E1L3N
(TC + IC)
2+ 3+
> 10 %/27 %
No
All
779
IHC
NA
> 1 %/50 %
Non favorable
(ADC)
p = 0,02
TC-IC 3/20 %
TC-IC 2+3/40 %
TC-IC 1+2+3/65 %
No
> 50 % 2+ 3+/7,4 %
Any intensity/32,8 %
Favorable
p < 0,05
All
706
IHC
SP142
(TC + IC)
Stage I-II
678
IHC
22C3
(TC)
WCL
C 2015 – Adaptated from Brambilla E et al., abstr. MS21.02,
Which cut-off?
Less response
1%
5%
More response
10%
50% cell positive
?
Gandhi L, et al. AACR 2014. Abstract CT105.
For Internal Use Only
82
Kaplan-Meier estimates of DFS and OS according to
the proportion score (PS) for 56 Patients
DFS
Clone 22C3
(DAKO)
OS
Keynote 001
Garon et al New
England J Med
2015
• 39.2% of patients
with a PS than
1%
• 37.6% with a PS
of 1 to 49%
• 23.2% with a PS
of at least 50%
83
CONCLUSION
Classification moléculaire : CBP
Shames DS, Wistuba II
J Pathol. 2013 Sep 30. doi: 10.1002/path.4275.
The evolving genomic classification of lung cancer.
Classification des CPNPC
Clinique
Moléculaire




Histologique
Facteurs de l’hôte
Réponse immunitaire
Valeur pronostique et prédictive
Hétérogénéité tumorale
Evolution tout au long de l’histoire de la maladie
Optimisation de l’utilisation des échantillons