Cinétique du PSA après prostatectomie totale

Cinétique du PSA après prostatectomie totale
PSA kinetics after total prostatectomy
J.-M. Riedinger
1
*
N. Eche
2
*
Y. Fulla
3
*
F. Thuillier
4
*
1
Département de biologie
et de pathologie des tumeurs,
Centre Georges François Leclerc, Dijon
<[email protected]>
2
Département de biologie
et de pathologie,
Laboratoire d’analyses de biologie
médicale,
Institut Claudius Regaud, Toulouse
3
Laboratoire de médecine nucléaire,
Hôpital Cochin, Paris
4
Laboratoire de biochimie,
Centre hospitalier, Meaux
* Groupe Marqueurs Tumoraux du
Collège National de Biochimie des
Hôpitaux (CNBH).
Article reçu le 17 novembre 2008,
accepté le 22 novembre 2008
Résumé. L’antigène spécifique de prostate (PSA) est aujourd’hui le meilleur
marqueur du cancer de la prostate bien qu’il soit peu spécifique de cette
pathologie. L’interprétation dynamique de ce marqueur a une valeur pronos-
tique reconnue et est utilisée en pratique clinique. Après prostatectomie totale
et en l’absence de tissu sécrétant résiduel, le PSA est indétectable à partir du
premier mois après l’intervention au seuil de 0,1 μg/L. Le type de décrois-
sance mono- ou biphasique du marqueur dépend de la chronologie des prélè-
vements. En présence de cancer résiduel, soit le PSA ne s’abaisse pas jusqu’à
un taux indétectable, soit il s’élève après une période d’indétectabilité. La réci-
dive est définie par une valeur de PSA supérieure à 0,2 μg/L et confirmée sur
deux dosages successifs. Le délai de survenue de la récidive et le temps de
doublement du PSA après chirurgie ont, avec le stade pathologique et le
degré de différenciation tumorale appréciée par le score de Gleason, une
valeur prédictive sur la nature du site, locale ou métastatique de la récidive.
L’interprétation dynamique de ce marqueur devrait toujours prévaloir sur celle
de dépassement d’un seuil.
Mots clés : cancer de la prostate localisé, prostatectomie totale, cinétiques de
PSA, demi-vie, nadir, temps de doublement
Abstract. The prostate specific antigen (PSA) is the best marker of the pros-
tate cancer today although not very specific of this pathology. The dynamic
interpretation of this marker always has to prevail over that of overtaking a
threshold. With the lack of residual cancer, PSA becomes undetectable by the
first month after total prostatectomy: less than 0,1 μg/L. The type of diminu-
tion mono- or biphasic of the marker depends on the chronology of the takings.
Faced with residual cancer, PSA either does not become undetectable or
increases after an initial undetectable period. A recurrence is defined by a
value of PSA higher than 0,2 μg/L and confirmed on two successive assays.
The time of appearance of the recurrence and the PSA doubling time after total
prostatectomy have, with the initial clinical stage and the Gleason score, a
diagnostic value on the nature of the site of recurrence, local or metastatic.
Key words: localized prostate cancer, total prostatectomy, PSA kinetics, half-
life, nadir, doubling time
Avec 40 309 nouveaux cas estimés en 2000, le cancer de
la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme et
il représente 25 % de l’ensemble des nouveaux cas de
cancer masculin. Les taux d’incidence et de mortalité
standardisés sont respectivement de 75 et de
16 pour 100 000 [1]. Avec environ 10 000 décès chaque
année, soit 10 % de l’ensemble des décès par cancers, le
cancer de la prostate se situe au deuxième rang des causes
de décès par cancer chez l’homme.
Grâce à l’utilisation du PSA comme test de dépistage, on
observe une augmentation de l’incidence des stades pré-
revue générale abc
Ann Biol Clin 2009 ; 67 (1) : 39-46
doi: 10.1684/abc.2009.0298 Tirés à part : J.-M. Riedinger
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coces de la maladie pour lesquels un traitement à visée
curative est possible. Ces cancers qui ne franchissent pas
la capsule prostatique peuvent être palpables (stades T2a à
T2c) ou non palpables (stades T1) et être découverts sur
des biopsies effectuées devant une augmentation de PSA
(T1c) ou fortuitement sur le produit d’une résection
endoscopique de la prostate [2].
Le pronostic de ces lésions dépend de la différenciation
tumorale appréciée par le score de Gleason [3], du stade
pathologique avec l’extension extracapsulaire ou gan-
glionnaire et l’envahissement des vésicules séminales
[4], du statut des marges chirurgicales [5] ou encore de
la vélocité du PSA avant traitement [6, 7]. Différents
nomogrammes permettent d’évaluer avant traitement le
risque d’extension tumorale extra-prostatique ou gan-
glionnaire [8-11] ou le risque de rechute biologique 5 et
10 ans après chirurgie [12].
Les modalités thérapeutiques à visée curative sont essen-
tiellement chirurgicale (prostatectomie totale) et physiques
(radiothérapie externe et curiethérapie). Les applications
au cancer des nouvelles techniques telles que la cryochi-
rurgie et la thermothérapie font encore partie du domaine
de l’évaluation clinique. Le choix d’une thérapeutique est
guidé par les données carcinologiques fonctionnelles, les
données générales du patient et les effets collatéraux des
traitements.
La prostatectomie totale est le traitement qui offre les
meilleures chances de guérison à long terme dans les can-
cers de prostate localisés. Cette chirurgie repose sur l’exé-
rèse de la prostate et des vésicules séminales, associée
parfois à un curage ganglionnaire qui participe à l’évalua-
tion pronostique pour une indication éventuelle d’un trai-
tement adjuvant en cas de métastases occultes.
Après prostatectomie totale l’analyse de la cinétique
d’évolution du PSA est très utile pour identifier les
patients justiciables d’un traitement complémentaire de
rattrapage. Elle permet de distinguer précocement une
récidive locale d’une progression métastatique, afin d’ai-
der le clinicien dans le choix de la thérapeutique complé-
mentaire la plus adaptée au patient. Le but de cet article
est donc de décrire les principaux types de profils d’évo-
lutifs de PSA observés après prostatectomie à la lumière
des données cliniques et thérapeutiques actuelles.
Modalités de dosage et de rendu du PSA
Au cours d’un suivi individuel les concentrations du mar-
queur doivent être mesurées par la même technique, si
possible dans le même laboratoire pour s’affranchir de la
variabilité intertechnique [13, 14]. Certains auteurs vont
même jusqu’à préconiser de doser le PSA à partir
d’échantillons prélevés au même moment de la journée
pour réduire la variabilité liée au cycle circadien [15].
Dès 2002, l’Association Française d’Urologie préconisait
le rappel des valeurs antérieures de PSA sur les comptes
rendus dans le souci d’optimiser l’interprétation du PSA
et déconseillait le dosage systématique des antériorités
conservées [13]. Bien entendu, tout changement de tech-
nique de dosage doit s’accompagner d’une reprise en
dosage des échantillons antérieurs avec la nouvelle
méthode [16]. Un résultat ne doit pas être rendu au pres-
cripteur sans interprétation et un tracé en coordonnées
semi-logarithmiques comportant les résultats antérieurs
est indispensable chaque fois qu’il y a une évolution bio-
logique [17].
La production de PSA androgénodépendante rend délicat
le suivi biologique des patients bénéficiant d’une hormo-
nothérapie adjuvante. Idéalement la concentration sérique
de testostérone doit être stable et ne pas varier de plus de
10 % [14]. En effet, une hormonothérapie de trois mois
avant prostatectomie retarde l’élévation du PSA d’environ
un an sans modifier la durée de la survie sans récidive du
patient [18].
L’interprétation du PSA doit tenir compte également des
traitements non spécifiques des pathologies prostatiques
qui ont une incidence potentielle sur la concentration
sérique du PSA. Par exemple, les inhibiteurs de la 5α-
réductase, utilisés dans l’hypertrophie bénigne, diminuent
de moitié la concentration sérique du marqueur. Ces traite-
ments ne doivent pas varier pendant la période de calcul
du temps de doublement du PSA [14].
Les concentrations de PSA doivent être rendues avec un
maximum de deux chiffres significatifs derrière la virgule
[14].
Modalités d’analyse des courbes
d’évolution du PSA
Au cours d’un cancer de la prostate, la cinétique d’éléva-
tion du PSA est monoexponentielle à temps de double-
ment constant [19-21]. Le tracé de la courbe d’évolution
des concentrations sériques de PSA en coordonnées semi-
logarithmiques (concentrations en échelle logarithmique
décimale, temps en échelle linéaire), permet de linéariser
le tracé de la courbe et de calculer différents critères d’ef-
ficacité thérapeutique (demi-vie, nadir) et de rechute
(temps de doublement).
Calcul de la demi-vie apparente du PSA
La prostatectomie totale entraîne la disparition de toutes
les cellules sécrétant le PSA, que ces cellules soient saines
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ou tumorales. La mort cellulaire est dite “immédiate”et,
dans les jours qui suivent l’acte chirurgical, la cinétique
sérique d’élimination du PSA est de type mono-
exponentiel décroissant. Son équation est de la forme
PSA (t) = PSA
0
.e
-kt
. Le paramètre caractéristique associé
à la courbe de décroissance est le temps de demi-vie ou
« demi-vie » qui est le temps nécessaire pour que la
concentration sérique du marqueur diminue de moitié. La
demi-vie du PSA est calculée selon la formule :
T1/2 = -0,693/k. Dans cette formule, k représente la
pente de décroissance du marqueur calculée sur au
moins trois points alignés (r ≥0,95) [16].
Détermination du nadir
Le nadir est la concentration minimale de PSA sous trai-
tement. Le délai d’obtention du nadir dépend de la
concentration initiale du PSA et de la vitesse de décrois-
sance du marqueur indicatrice de la qualité du geste chi-
rurgical.
Calcul du temps de doublement du PSA
Une croissance exponentielle de PSA est indicatrice d’une
reprise évolutive. La transformation logarithmique (loga-
rithme népérien ou en base 10) des concentrations de PSA
permet de linéariser le graphe dont l’équation est la sui-
vante : Ln[PSA(t)] = k.t + Ln[PSA(0)]. Le temps de dou-
blement du PSA peut être calculé à partir du taux de crois-
sance du PSA selon la formule Td = Ln(2)/k.
Dans la littérature il existe une grande diversité de métho-
des de calcul du temps de doublement du PSA. Selon les
auteurs la pente d’élévation du PSA est calculée à partir
de deux [20, 22-24], trois [20, 25-28], quatre [29], voire
toutes les concentrations de PSA mesurées [20, 30, 31].
Même si les résultats de ces méthodes sont globalement
comparables [23], il est admis que le calcul de temps de
doublement est d’autant plus précis que le nombre de
points expérimentaux définissant le modèle de croissance
du PSA est important [16, 32, 33].
Le temps de doublement du PSA est un indicateur
d’agressivité tumorale. Avant traitement à visée curative,
un temps de doublement court est associé à des tumeurs
indifférenciées caractérisées par un score de Gleason
élevé, un PSA augmenté et/ou un stade pathologique
avancé [34]. À l’inverse, un temps de doublement long
est en faveur d’une maladie localisée.
Dans le cadre de la pathologie cancéreuse où le temps de
doublement du PSA est souvent long, il est souhaitable de
disposer d’au moins 3 concentrations de PSA mesurées à
au moins 3 à 4 semaines d’intervalle pour identifier la
croissance exponentielle du marqueur et calculer son
temps de doublement [14, 20].
Le temps de doublement du PSA doit être exprimé en
mois, sauf dans les stades très évolutifs de la maladie et
les cas de prostatite où la semaine, voire le jour, peut
s’avérer être une unité plus adaptée à la vitesse de crois-
sance du marqueur [14].
Profil du PSA post-thérapeutique
Nous envisagerons successivement les caractéristiques de
la décroissance post-chirurgicale du PSA et du nadir
obtenu.
Décroissance du PSA après prostatectomie totale
Après prostatectomie totale l’évolution du PSA débute par
une augmentation immédiate et transitoire du marqueur
liée à la procédure d’ablation de la glande [35-37]. Cette
augmentation de la concentration sérique de PSA obser-
vée après manipulation prostatique est essentiellement due
à une libération de PSA libre dont la concentration immé-
diate postopératoire est environ 10 fois plus élevée que la
valeur initiale [35, 36, 38, 39]. Ce PSA libre provient
d’une réserve tissulaire localisée principalement au niveau
des cellules épithéliales prostatiques [36].
Après cette augmentation transitoire du PSA, la décrois-
sance biphasique du marqueur débute par une diminution
rapide de celui-ci dans les heures qui suivent la prostatec-
tomie. Cette brève composante reflète essentiellement la
clairance du PSA libre mis en circulation par l’acte chi-
rurgical.
Seule la seconde phase de décroissance du PSA, plus
lente et plus tardive, est indicatrice de la réduction tumo-
rale et donc de la qualité du geste chirurgical [35]. La
demi-vie du PSA reflète alors principalement celle du
PSA lié. Une étude sur la cinétique du PSA immuno-
marqué suggère que le PSA lié à α1-antichymotrypsine,
forme moléculaire prédominante, serait de l’ordre de 2 à
3 jours [40].
La clairance « apparente » du PSA après prostatectomie
est donc très influencée par la chronologie des prélève-
ments ; elle est décrite comme étant bi ou mono exponen-
tielle selon que les prélèvements débutent dans les minu-
tes [41-45] ou dans les jours qui suivent la chirurgie [36,
46, 47] (tableau 1).
Seule la fraction lente de la décroissance du PSA est éva-
luée en pratique clinique avec un seuil de demi-vie favo-
rable estimé entre 2 et 3 jours [41, 46]. Toute intervention
laissant en place du tissu tumoral résiduel local ou méta-
statique s’accompagne d’un allongement significatif de la
demi-vie [46, 48-51].
PSA apre
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Concentration minimale après prostatectomie totale
Après prostatectomie totale, quand il n’y a pas de cancer
résiduel, la valeur du PSA s’abaisse jusqu’à être indétec-
table à 3 mois (figure 1) [23, 52]. Avec un dosage de sen-
sibilité analytique de 0,03 μg/L, de limite de détection
biologique 0,07 μg/L, Stamey a fixé à 0,1 μg/L la limite
de détection du cancer résiduel [53]. La progression ou la
récidive du cancer est définie par une élévation du PSA
supérieure à 0,1 μg/L sur 2 ou 3 dosages successifs.
Actuellement, il n’y a pas de consensus sur la valeur seuil
indicatrice d’un échec biologique. En 1994 Prestigiacomo
proposait d’utiliser un seuil plus bas compris selon les
techniques de dosage du PSA entre 0,05 et 0,07 μg/L
[54]. L’EAU et l’Association Française d’Urologie recom-
mandent une limite à 0,2 μg/L [55, 56]. Aux Etats-Unis, le
Prostate Specific Antigen Working Group propose une
limite à 0,4 μg/L [57].
Dans ce contexte, analyser la cinétique de croissance du
marqueur pour vérifier la stabilité des concentrations séri-
ques au cours du temps et éliminer une récidive biolo-
gique est d’un intérêt majeur. Par ailleurs, il apparaît de
plus en plus nécessaire d’évaluer par courbes ROC (recei-
ver operating characteristic) la valeur prédictive sur la
récidive de l’analyse cinétique du PSA par rapport à la
comparaison à une valeur seuil.
Surveillance d’un patient traité
Calendrier des dosages
Après prostatectomie totale, un dosage de PSA total
sérique est recommandé dans les trois mois. Le dosage
du PSA est ensuite semestriel pendant les trois premières
années puis annuel si le taux de PSA reste à une valeur
indétectable.
Critère de progression
La large diffusion des techniques hypersensibles de
dosage du PSA associée à celle des logiciels de rendus
en cinétique des résultats de dosage des marqueurs tumo-
raux devrait conduire à revoir les seuils de récidive biolo-
gique après prostatectomie. En effet, que le seuil de réci-
dive du cancer de la prostate après prostatectomie soit fixé
à 0,1 μg/L ou 0,2 μg/L [23, 57, 58], même à des valeurs si
faibles, son niveau a des conséquences sur le risque de
progression biologique et/ou l’efficacité d’un traitement
de rattrapage. Selon l’étude de Freedland, pour un seuil
fixé entre 0,11 et 0,2 μg/L, les risques de progression à
1 an et à 3 ans sont de 64 % et 93 %, alors que pour un
seuil fixé entre 0,21 et 0,3 μg/L, les risques sont de 86 %
et 100 % [57]. De plus, compte tenu des variabilités inter-
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Temps
Concentration de PSA (µg/L)
Nadir indétectable
Prostatectomie totale
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LDA
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Figure 1. Profil évolutif du PSA évocateur d’une chirurgie
complète. Cinétique de PSA observée chez un patient de
64 ans traité par prostatectomie totale pour un adénocarcinome
de la prostate classé initialement pT2 pN0 M0. La tumeur de
score VI de Gleason (3+3) est sans extension extracapsulaire et
la concentration pré-opératoire de PSA est à 8,9 μg/L. Après chi-
rurgie le PSA s’effondre et devient indétectable en un mois.
LDA = limite de détection analytique, LDCR = limite de détection
de cancer résiduel.
Tableau 1. Principales études ayant analysé la cinétique de décroissance du PSA après prostatectomie totale.
Re
´fe ´rences N H et J des pre ´le `vements Type de de ´croissance Pic T1/2-1 T1/2-2
[41] 14 H1-12 et J1-7 Biphasique 12,6 heures 2,2 jours
[43] 11 H0,2-16 et J1-10 Biphasique 87 minutes 2,7 jours
[42] 11 H1-6 et J1-10 Biphasique 6,3 heures 3,6 jours
[46] 21 J2 -10 Monophasique 3,2 jours
[48] 52 J2-21 Monophasique 1,6 jour
[36] 27 J1-J12 Monophasique X 3,5 2,4 jours
[44] 77 J0-10 Biphasique 1,9 jour 3,4 jours
[35] 9 H3-12 et J1-7 Biphasique X 2,2 1,2 heure 3,0 jours
[45] 10 H1-8 et J1-3 Biphasique + 2 μg/L 0,8 heure 1,4 jour
H et J des prélèvements = Heures et jours des prélèvements ; Pic : amplitude de l’augmentation du PSA juste après l’ablation de la glande ;
T1/2-1 = demi-vie de la première composante des décroissances biphasiques du PSA ; T1/2-2 = demi-vie de la seconde composante des décroissances
biphasiques du PSA ou demi-vie de la décroissance monophasique du PSA ; N = effectif
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techniques dans le dosage du PSA, il est peu probable que
l’adoption d’un seuil de récidive universel corresponde à
des chances de réussite thérapeutique identiques pour tous
les patients.
C’est pourquoi, la définition de la récidive biologique
devrait faire appel à la mise en évidence d’une croissance
exponentielle des concentrations sériques du marqueur et
au calcul du temps de doublement.
Définition de la récidive biologique
Un PSA qui ne s’abaisse pas jusqu’à devenir indétectable
après prostatectomie totale signe la persistance de tissu
prostatique (figures 2, 4 et 5). Celui-ci peut être sain
(figure 2) en cas d’exérèse incomplète, ou tumoral en
cas de marges positives à l’examen anatomopathologique
(figures 4 et 5) ou de métastases infracliniques asympto-
matiques au moment du diagnostic (figure 5).
L’élévation du PSA après une période d’indétectabilité
signe une récidive biologique : la précocité et la vitesse
de l’élévation du PSA ont une valeur diagnostique quant
au site de récidive, local ou métastatique.
La récidive biologique survient le plus souvent au cours
des deux premières années et son taux diminue régulière-
ment jusqu’à 5 ans. Le taux de récidive biologique après
la cinquième année est très faible [23, 59].
Critères distinguant une récidive locale
d’une progression métastatique
Après prostatectomie totale une élévation précoce (dans
l’année qui suit la chirurgie) et rapide du PSA (temps de
doublement court) plaident en faveur d’une progression
métastatique (figure 5).Àl’opposé, une élévation lente
et retardée à plus d’un an du PSA prédirait plutôt une
récidive locale (figures 3 et 4) [60].
Après traitement à visée curative (prostatectomie totale ou
radiothérapie) les patients dont le temps de doublement du
PSA est inférieur à 3 mois ou compris entre 3 et 6 mois
présentent un risque de progression métastatique ou de
décès respectivement 7,0 et 6,6 fois plus élevé que les
malades dont le temps de doublement du PSA est supé-
rieur à 1 an [61]. Entre ces 2 valeurs, il existe une zone où
le PSA est peu discriminant et d’autres facteurs, cliniques
et anatomopathologiques, peuvent prendre le dessus dans
la décision thérapeutique.
Pour les temps de doublement, la valeur seuil la plus
discriminative semble celle de 10 mois [22, 23]. S’agis-
sant du délai d’élévation du PSA après chirurgie, la valeur
seuil de 1 an semble prédictive de la nature de la récidive
selon une étude concernant 1 623 patients dont 17 % ont
présenté une récidive [23]. La première année 93 % des
progressions étaient métastatiques, en association ou non
à une composante locale, et seulement 1,7 % des récidives
étaient locales. La seconde année la tendance s’inverse
PSA apre
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Temps
LDCR
LDA
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Concentration de PSA (µg/L)
Figure 2. Profil évolutif du PSA évocateur de la persistance
de tissu sain. Cinétique de PSA observée chez un patient de
67 ans 14 mois après prostatectomie totale pour un adénocarci-
nome de la prostate classé initialement pT2 pN0 M0. Le PSA est
détectable mais non évolutif. LDA = limite de détection analy-
tique ; LDCR = limite de détection de cancer résiduel.
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0,01
0,1
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17/08/2003 16/08/2004 16/08/2005 16/08/2006
Temps
Td = 5,5 mois
Nadir indétectable
Td intial = 5,7 mois
LDCR
LDA
Prostatectomie totale
Radiothérapie externe
Concentration de PSA (µg/L)
Figure 3. Profil évolutif du PSA évocateur d’une récidive
locale. Cinétique de PSA observée chez un patient de 73 ans
ayant bénéficié d’une prostatectomie sans évidemment ganglion-
naire pour un adénocarcinome prostatique. Le compte rendu ana-
tomopathologique fait état d’une tumeur de score VII de Gleason
(3 + 4) avec emboles périnerveux, sans effraction capsulaire mais
avec des recoupes positives au niveau de l’apex gauche.
La tumeur est classée T1c N0 (pNX) M0, le PSA initial est à
6,5 μg/L et le temps de doublement du PSA calculé avant chirur-
gie est de 5,7 mois. Le PSA est indétectable 6 mois après l’opé-
ration. Une croissance exponentielle de PSA (r = 1,00), de temps
de doublement de 5,5 mois est observée 1 an après la prostatec-
tomie. Le temps de doublement de la rechute biologique est iden-
tique à celui mesuré avant prostatectomie et la cinétique est
compatible avec la persistance de tissu prostatique résiduel.
Bien que le temps de doublement du PSA soit court, l’hypothèse
d’une évolution locale est privilégiée et une indication de radiothé-
rapie sur la loge prostatique est posée. Le PSA devient indétec-
table après radiothérapie. Td = temps de doublement ;
LDCR = limite de détection de cancer résiduel ; LDA = limite de
détection analytique.
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